O κύριος στόχος των καταβολικών δρόμων είναι η παραγωγή ΑΤΡ

Transcript

1 O κύριος στόχος των καταβολικών δρόμων είναι η παραγωγή ΑΤΡ Το ΑΤΡ είναι απαραίτητο για την - Κυτταρική ANAΠΤΥΞΗ -ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ βλαβών του DNA -OΡΓΑΝΩΣΗ Πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων -Κυτταρική ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

2 Το ΑΤΡ είναι απαραίτητο για την - Κυτταρική ANAΠΤΥΞΗ ΜΙΑ ΩΡΑΙΑ ΠΕΤΑΛΟΥΔΑ... Μεταμόρφωση σε τέσσερις πράξεις

3 To ATP απαιτείται για την επιδιόρθωση του DNA 50,000 βλάβες/μέρα/κύτταρο!!!!!!

4 Το ATP AΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ OΡΓΑΝΩΣΗ Πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων

5 Η τροφή πρωτεΐνες υδατάνθρακες λίπη Αμινοξέα γλυκόζη λιπαρά οξέα Τα μόρια αυτά καταβολίζονται και παράγεται ενέργεια (ATP) και ενδιάμεσα προϊόντα απαραίτητα για τη λειτουργία του κυττάρου. Και τα τρία μεταβολικά μονοπάτια συγκλίνουν στην παραγωγή του ακετυλo-coa

6 Το ακετυλο-coa είναι κομβικό μόριο: συνδέει το μεταβολισμό με τη ρύθμιση της γονιδιακής ρύθμισης πυρήνας κυτταρόπλασμα Mιτοχόνδρια παραγωγή ΑΤΡ Σύνθεση κετονοσωμάτων Κυτταρόπλασμα βιοσύνθεση λιπαρών οξέων βιοσύνθεση χοληστερόλης Πυρήνας Ακετυλίωση ιστονών που έχει σαν συνέπεια Αναδιοργάνωση της δομής της χρωματίνης και Ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης

7 ΤΑΞΕΙΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΑ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΕΣΤΕΡΕΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΤΡΙΑΚΥΛΟΓΛΥΚΕΡΟΛΕΣ ΕΛΕΥΘΕΡΑ ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ

8 Βιολογικός ρόλος των λιπιδίων ΔΟΜΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ ΒΙΟΔΡΑΣΤΙΚΑ ΜΟΡΙΑ ΠΗΓΈΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ

9 Οι δομές των λιπιδίων Ποιές είναι οι διαφορές τους? Πως η δομή τους επηρεάζει τη φυσιολογική τους λειτουργία?

10 1 gr τριακυλογλυκερόλης παράγει 6 φορές περισσότερο ΑΤΡ από αυτό που παράγει 1 gr γλυκογόνου H υδροφοβικότητα είναι σημαντική για τις λειτουργίες των τριακυλογλυκερολών

11 Υπάρχουν τρείς πηγές τριακυλογλυκερολών - Αποθηκευμένες τριακυλογλυκερόλες στον λιπώδη ιστό - Διατροφή. - Βιοσύνθεση τριακυλογλυκερολών στο ήπαρ όταν υπάρχει επάρκεια πηγών ενέργειας

12 Tα λιπίδια της διατροφής 81 g /ημέρα 90% τριακυλογλυκερόλες 10% Χοληστερόλη, εστέρες χοληστερόλης, φωσφολιπίδια, ελεύθερα λιπαρά οξέα (ακόρεστα και κεκορεσμένα)

13 Διαοργανική μεταφορά τριακυλογλυκερο λών κατά την σίτιση

14 Η Πέψη των Διαιτητικών λιπιδίων 81 g /ημέρα 90% τριακυλογλυκερόλες 20% Χοληστερόλη, εστέρες χοληστερόλης, φωσφολιπίδια, ελεύθερα λιπαρά οξέα Τα προϊόντα Έναρξη στο στομάχι Λεπτό έντερο + χολικά άλατα (διαλυτοποίηση λιπιδίων) Λιπάσες (γλωσσικές γαστρικές) Ανθεκτικές στο όξινο ph Διτανθρακικά Παγκρεατική λιπάση Εστεράσες χοληστερόλης Φωσφολιπάση Α2 πάγκρεας Ελεύθερα λιπαρά οξέα μικρής και μεσαίας αλυσίδας (<12 C) 2-μονογλυκερόλη Χοληστερόλη Ελεύθερα λιπαρά οξέα (μικρής και μεγάλης αλυσίδας) + apo Β48 Σύνθεση χυλομικρών γίνεται στον εντερικό βλεννογόνο αίμα Λεμφικό σύστημα ΙΣTOI (μυς, ήπαρ, λιπώδης )

15 Tα λιπίδια της διατροφής πέπτονται με τις παγκρεατικές λιπάσες, απορροφούνται από το εντερικό επιθήλιο και συσκευάζονται σε λιποπρωτεινικά οχήματα (χυλομικρά). Αυτά απελευθερώνονται στο λεμφικό σύστημα και στη συνέχεια στο αίμα. Δεσμεύονται σε μεμβρανοσύνδετες λιπάσες κυρίως στους μυς και στον λιπώδη ιστό και αποικοδομούνται σε ελεύθερα λιπαρά οξέα. Τα λιπαρά οξέα στον λιπώδη ιστό αποθηκεύονται, ενώ στους μυς είναι δυνατόν και να οξειδωθούν.

16 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ (εκφράζεται στον λιπώδη ιστό, καρδιακό και σκελετικό μύ Οι μεμβρανοσύνδετες λιπάσες των αγγείων αποικοδομούν τις τριακυλογλυκερόλες σε ελεύθερα λιπαρά οξέα. Τα λιπαρά οξέα αποθηκεύονται στον λιπώδη ιστό με τη μορφή των τριακυλογλυκερολών. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να οξειδωθούν (πχ στους μυς μετά από έντονη μυική άσκηση).

17 Παραγωγη ενέργειας (σύνθεση ΑΤΡ) απο τις αποθηκευμένες τριακυλογλυκερόλες στο λιπώδη ιστό- ΛΙΠΟΛΥΣΗ

18 Δια-οργανική μεταφορά λιπαρών οξέων και τριακυλογλυκερολ ών σε κατάσταση νηστείας

19 H παραγωγη ενέργειας (σύνθεση ΑΤΡ) απο τις αποθηκευμένες τριακυλογλυκερόλες απαιτεί τα παρακάτω στάδια: Κινητοποίηση λιπιδίων από τον λιπώδη ιστό δηλαδή υδρόλυση των αποθηκευμέων τριακυλογλυκερολών και παραγωγή λιπαρών οξέων. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μεταφέρονται στους ιστούς που χρειάζονται ενέργεια Ενεργοποίηση των λιπαρών οξέων-σχηματισμός Ακυλο- CoA Eίσοδο των Ακυλο-CoA στα μιτοχόνδρια β-οξείδωση και παραγωγή ΑΤΡ

20 Οι τριακυλογλυκερόλες είναι συγκεντρωμένες αποθήκες ενέργειας διότι είναι άνυδρες και ανηγμένες. Υδρολύονται από τις λιπάσες σε γλυκερόλη και λιπαρά οξέα. Η απόδοση από την υδρόλυση των λιπαρών οξεών είναι 9 kcal/g σε αντίθεση με 4 kcal/g για τις πρωτεΐνες και τους υδατάνθρακες. Στα θηλαστικά η θέση συσσώρευσης και σύνθεσης των τριακυλογλυκερολών είναι τα λιπώδη κύτταρα.

21 Κύριες ορμόνες που ενεργοποιούν την υδρόλυση των τριακυλογλυκερολών στον λιπώδη ιστό Αδρεναλίνη Γλουκαγόνη Ασκηση Νηστεία (fasting) Αναστολείς Η Ινσουλίνη!!!!!

22 Ορμονοεξαρτώμενη λιπάση (Hormone Sensitive Lipase) Η ενεργότητα του ενζύμου ρυθμίζεται με φωσφορυλίωση. Τρείς διαφορετικές κινάσες συμμετέχουν στη ρύθμιση αυτή. ΡΚΑ (πρωτεϊνική κινάση Α), ΕRK (extracellular signal regulated kinase) και ΑΜΡΚ.

23 H πρωτεϊνική κινάση Α (ΡΚΑ) Οι ρόλοι της ΡΚΑ Μεταβολισμός γλυκογόνου: H PKA φωσφορυλιώνει δύο ένζυμα τα οποία αποικοδομούν το πολυμερές και αναστέλλουν τη σύνθεσή του. Λιπόλυση: Η ΡΚΑ ενεργοποιεί την ορμονοεξαρτώμενη λιπάση. Μεταγραφή: Στον πυρήνα των κυττάρων η καταλυτική υπομονάδα της ΡΚΑ φωσφορυλιώνει τον μεταγραφικό παράγοντα CREB και επάγεται η μεταγραφή γονιδίων που ρυθμίζουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή διαφοροποίηση.

24 Η ΑΜΡΚ Ποιες είναι οι λειτουργίες της στο μεταβολισμό των λιπαρών οξέων? Πότε ενεργοποιείται?

25 AMP-εξαρτώμενη πρωτεινική κινάση (ΑΜΡΚ): Ο αισθητήρας του ενεργειακού φορτίου των κυττάρων Ολα τα κύτταρα πρέπει να διατηρούν μεγάλο ενεργειακό φορτίο για να επιβιώσουν (ΑΤΡ/ΑDP>1). Oταν καταναλώνεται το ΑΤΡ και μικραίνει ο λόγος ΑΤΡ/ΑDP τότε η σχέση ΑΜΡ/ΑΤΡ αυξάνεται και είναι ένα σινιάλο ότι το ενεργειακό φορτίο πρέπει να ρυθμιστεί ξανά. Τότε ενεργοποιείται η ΑΜΡΚ η οποία «αισθάνεται» τον λόγο ΑΜΡ/ΑΤΡ. Οταν ενεργοποιείται η ΑΜΡΚ «ανoίγουν» καταβολικά μονοπάτια που παράγουν ΑΤΡ και αναστέλονται οι μηχανισμοί σύνθεσης λιπιδίων, υδατανθράκων και πρωτεϊνών.

26 Kάτω από συνθήκες υψηλής ενεργειακής ζήτησης ελαττώνεται το ΑΤΡ και αυξάνεται το ΑΜΡ. Στις συνθήκες αυτές η ΑΜΡΚ ενεργοποιείται, αναστέλλει αναβολικούς δρόμους που καταναλώνουν ενέργεια (ΑΤΡ) και θέτει σε λειτουργία μεταβολικά μονοπάτια που παράγουν ΑΤΡ.

27 AMP-εξαρτώμενη πρωτεινική κινάση (ΑΜΡΚ): Ο αισθητήρας του ενεργειακού φορτίου των κυττάρων Ολα τα κύτταρα πρέπει να διατηρούν μεγάλο ενεργειακό φορτίο για να επιβιώσουν (ΑΤΡ/ΑDP>1). Oταν καταναλώνεται το ΑΤΡ και μικραίνει ο λόγος ΑΤΡ/ΑDP τότε η σχέση ΑΜΡ/ΑΤΡ αυξάνεται και είναι ένα σινιάλο ότι το ενεργειακό φορτίο πρέπει να ρυθμιστεί ξανά. Τότε ενεργοποιείται η ΑΜΡΚ η οποία «αισθάνεται» τη σχέση ΑΜΡ/ΑΤΡ. Συνθήκες που προκαλούν την ενεργοποίηση : υποξία, ανεπάρκεια γλυκόζης, ισχαιμία, μυϊκή άσκηση. Οταν ενεργοποιείται η ΑΜΡΚ «ανoίγουν» καταβολικά μονοπάτια που παράγουν ΑΤΡ και αναστέλονται οι μηχανισμοί σύνθεσης λιπιδίων, υδατανθράκων και πρωτεϊνών. Η ΑΜΡΚ είναι στόχος αντιδιαβητικών φαρμάκων (π.χ. metforin). Τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης στα μεταβολικά σύνδρομα και την παχυσαρκία οφείλονται στην ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ.

28 Όταν ενεργοποιείται η ΑΜΡΚ αναστέλλεται: η σύνθεση λιπαρών οξέων (φωσφορυλιώνει και αναστέλλει την καρβοξυλάση του ακετυλοcoa). η σύνθεση τριακυλογλυκερολών (φωσφορυλιώνει και αναστέλλει την ακετυλοτρανσφεράση της 3-Ρ-γλυκερόλης) η σύνθεση χοληστερόλης (φωσφορυλιώνει και αναστέλλει την ΗΜG- CoA αναγωγάση). η σύνθεση γλυκογόνου (φωσφορυλιώνει και αναστέλλει τη συνθετάση του γλυκογόνου). η πρωτεϊνική σύνθεση (φωσφορυλιώνει και αναστέλλει συστατικά της οδού mtor που ενεργοποιούν τη μετάφραση του mrna)

29 !!!!!!!!! Oρμονική ενεργοποίηση της λιπόλυσης ινσουλίνη Για να αρχίσει η λιπόλυση ΑΠΑΙΤΟΎΝΤΑΙ Χαμηλά επίπεδα υδατανθρά κων ΔΗΛ Χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης

30 Το υπόστρωμα της λιπάσης είναι τα σταγονίδια λιπιδιών

31 Mηχανισμός υδρόλυσης λιπαρών απο τη λιπάση Α. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η HSL δεν είναι συνδεδεμένη με λίπος (lipid droplets), αλλά συγκρατείται από την λιποτρανσίνη στο κυτταρόπλασμα. Η περιλιπίνη καλύπτει την επιφάνεια της σταγόνας του λίπους και εμποδίζει την πρόσβαση της HSL. Β. Μετά την ορμονική ενεργοποίηση, η λιπάση φωσφορυλιώνεται και αγκυροβολεί στο λίπος. Η ΑLBP (lipid-binding protein) συνδέεται με την φωσφορυλιωμένη μορφή της λιπάσης και δεν επιτρέπει την αναστολή της ενεργότητά της απο τα παραγόμενα λιπαρά οξέα.

32 Η αντίδραση της λιπάσης και τα προϊόντα της αντίδρασης

33 saturated fatty acid: unsaturated fatty acid: polyunsaturated fatty acid: CH 3 -(CH 2 ) n -COOH CH 3 -CH=CH-(CH 2 ) n -COOH CH 3 -CH=CH-CH 2 -CH=CH-(CH 2 ) n -COOH CH OOC-R 1 CH 2 OH HOOC-R 1 R 2 -COO----CH CHOH + HOOC-R 2 Λιπόλυση CH OOC-R 3 CH 2 OH HOOC-R 3 Τριακυλογλυκερόλη Γλυκερόλη Λιπαρά Οξέα

34 Οι τριακυλογλυκερόλες είναι συγκεντρωμένες αποθήκες ενέργειας διότι είναι άνυδρες και ανηγμένες. Υδρολύονται από τις λιπάσες σε γλυκερόλη και λιπαρά οξέα. Η απόδοση από την υδρόλυση των λιπαρών οξεών είναι 9 kcal/g σε αντίθεση με 4 kcal/g για τις πρωτεΐνες και τους υδατάνθρακες. Στα θηλαστικά η θέση συσσώρευσης και σύνθεσης των τριακυλογλυκερολών είναι τα λιπώδη κύτταρα.

35 Η τύχη της γλυκερόλης Η γλυκερόλη χρησιμοποιείται στο ήπαρ. Φωσφορυλιώνεται από την κινάση της γλυκερόλης. Σε κατάσταση σίτισης εισέρχεται στη γλυκόλυση. Στη νηστεία χρησιμοποιείται στη γλυκονεογένεση για σύνθεση γλυκόζης. Οι άλλοι ιστοί δεν έχουν την κινάση της γλυκερόλης και συνεπώς δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν τη (liver)

36 Η τύχη των λιπαρών οξέων Μετά την υδρόλυση των τριακυλογλυκερολών στον λιπώδη ιστό, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μετακινούνται μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των λιποκυττάρων και συνδέονται στο πλάσμα με την αλβουμίνη. Μεταφέρονται στους ιστούς, εισέρχονται στα κύτταρα και ενεργοποιούνται σε παράγωγα ακυλο-coa. Τα ακυλο-coa εισέρχονται στα μιτοχόνδρια και οξειδώνονται.

37 Λιπαρά οξέα: Τρεις κύριοι ρόλοι: Στα βιολογικά συστήματα : άτομα άνθρακα. Τα 16 και 18 είναι τα πλέον κοινά και η διαμόρφωση των ακόρεστων είναι cis. Tο μήκος της αλυσίδας και ο βαθμός κορεσμού επηρεάζει την ρευστότητα των λιπαρών και των παραγώγων τους. Δομικά συστατικά των φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων Παράγωγα των λιπαρών οξέων χρησιμεύουν σαν ενδοκυτταρικά μηνύματα Είναι καύσιμα μόρια. Αποθηκεύονται σαν τριακυλογκυκερόλες που είναι μη φορτισμένες εστέρες της γλυκερόλης.

38 H κατανάλωση των λιπαρών οξέων σαν καύσιμα απαιτεί τρία στάδια: Κινητοποίηση λιπιδίων από τον λιπώδη ιστό και μεταφορά στους ιστούς που χρειάζονται ενέργεια Τριακυλογλυκερόλες---- λιπαρά οξέα+ γλυκερόλη (ορμ.εξαρτ. ΛΙΠΑΣΗ) Ενεργοποίηση και μεταφορά στα μιτοχόνδρια RCOOH+HS-CoA+ATP+Η2Ο--- RCO-CoA+AMP+2Ρi+2H+ (Συνθετάση του ακυλοcoa) (Κατανάλωση δύο δεσμών υψηλής ενέργειας) β-οξείδωση C16-ακυλοCoA+7FAD+7NAD+7H2O---- 8ακετυλο-CoA+7FADH2+7NADH+7H+ 106 ATP

39 εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη Παλμιτοϋλοκαρνιτίνη Τρανσλοκάση καρνιτίνης Αναπνευστική αλυσίδα 6 κύκλοι αντιδράσεων μιτοχονδριακή μήτρα Παλμιτοϋλοκαρνιτίνη Παλμιτοϋλο-CoA FAD οξείδωση αφυδρογονάση του FADH ακυλο-coa) 2 Ενυδάτωση H 2 O υδρατάση του ενοϋλο- CoA NAD + οξείδωση αφυδρογονάση του 3- υδροξυακυλο-coa θειόλυση θειολάση CoA NADH 1.5 ATP 2.5 ATP -οξείδωση του παλμιτοϋλο-coa CH 3 -(CH) 12 -C-S-CoA O + Acetyl CoA Κύκλος Κιτρικού Οξέος 2 CO 2

40 Τα λιπαρά οξέα συνδέονται με το συνένζυμο Α (CoA) πριν οξειδωθούν (ενεργοποίηση). και μεταφέρονται στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων. Τα μεγάλoυ μήκους λιπαρά οξέα (C>12C) χρησιμοποιούν την καρνιτίνη για να εισέλθουν στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων

41 KΑΤΑΒΟΛΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Τα λιπαρά οξέα συνδέονται με το συνένζυμο Α (CoA) πριν οξειδωθούν (ενεργοποίηση). και μεταφέρονται στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (μεταφορά). Tα λιπαρά οξέα αποικοδομούνται στο μιτοχόνδριο με την βοήθεια τεσσάρων ενζύμων. Κάθε κύκλος αποικοδόμησης μικραίνει την αλυσίδα κατά δύο άτομα άνθρακα και παράγονται: 1 μόριο ακετυλοcoa 1 μόριο ΝADH (διαχέεται ελεύθερα στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων) 1 μόριο FADH2 (συνδέεται με το ένζυμο ακυλοcoa δευδρογονάση).

42 Acetyl-CoA Acylo-CoA R

43 Οι πηγές της καρνιτίνης Η καρνιτίνη προέρχεται από τη δίαιτα (βρίσκεται στα παράγωγα του κρέατος) συντίθεται από τα αμινοξέα λυσίνη και μεθειονίνη στο ήπαρ και στα νεφρά αλλά όχι στους σκελετικούς μυς και στον καρδιακό μυ. Επομένως οι ιστοί αυτοί εξαρτώνται από την πρόσληψη της καρνιτίνης μέσω της δίαιτας η της βιοσύνθεσής της. Οι σκελετικοί μυς περιέχουν το 97% της συνολικής καρνιτίνης στο σώμα.

44 Αντιδράσεις β-οξείδωσης λιπαρών οξέων Οξείδωση (δευδρογονάση του ακυλοcoa) Ενυδάτωση (υδρατάση του ενουλοcoa) Οξείδωση (δευδρογονάση του 3- υδροξυακυλοcoa) Θειόλυση (θειολάση)

45 Διαταραχές της οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Προκαλούν διαταραχές στην λειτουργία του εγκεφάλου. Νύστα, ζάλη, κώμα είναι συχνά στις μεταβολικές κρίσεις. Τα νευρολογικά συμπτώματα οφείλονται σε υπογλυκεμία, υποκετοναιμία καθώς και στην τοξικότητα των οργανικών οξέων. Η υπογλυκαιμία οφείλεται στην συνεχή ανάγκη για γλυκόζη από τον εγκέφαλο και τα άλλα όργανα. Θεραπευτική αγωγή Αποφυγή των καταστάσεων που απαιτούν χρήση των λιπαρών οξέων. Πολλοί ασθενείς οφελούνται από συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν καρνιτίνη

46 Ανεπάρκεια παλμιτουλ-τρανσφεράσης της καρνιτίνης καρνιτίνης δευδρογονάσης των ακυλο-cοα λιπαρών οξέων (μεσαίου και μεγάλου μεγέθους λιπαρών οξέων)

47 Η Ανεπάρκεια της δευδρογονάσης ακυλο-cοα μεσαίου μεγέθους λιπαρών οξέων (ΜCDA) σχετίζεται με Το σύνδρομο του αιφνίδιου παιδικού θανάτου Ποια είναι τα συμπτώματα της ανεπάρκειας του ενζύμου αυτού?

48 Tα λίπη καίγονται με την φλόγα των υδατανθράκων.

49 Tα λίπη καίγονται με την φλόγα των υδατανθράκων. Τι συμβαίνει σε περιπώσεις ασιτίας, σακχαρώδους διαβήτη; Σακχαρώδης διαβήτης: Ελλειψη ινσουλίνης το ήπαρ δεν απορροφά γλυκόζη (άρα δεν μπορεί να προμηθεύσει οξαλοξικό) η λιπόλυση λειτουργεί συνεχώς διότι λείπει η ινσουλίνη η οποία την αναστέλλει ΑΡΑ: υπάρχουν πολλές ακετυλομάδες, ενώ ο κύκλος του κιτρικού δεν λειτουργεί για να οξειδωθούν.

50 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ Αύξηση των κετονοσωμάτων έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση του ph του αίματος Στους διαβητικούς ασθενείες συμβαίνουν τα παρακάτω λόγω ολικής η μερικής ανεπάρκειας της ινσουλίνης Κινητοποίηση λιπαρών οξέων απο τον λιπώδη ιστό Αυξημένη προσφορά λιπαρών οξών στο ήπαρ Αυξημένη πρόσληψη λιπαρών οξών απο το ήπαρ Συνεχής παραγωγή κετονοσωμάτων απο το ήπαρ

51 O κύκλος του κιτρικού οξέος εξαρτάται από την ύπαρξη καταλυτικών ποσοτήτων οξαλοξικού

52 Το οξαλοξικό παράγεται απο το πυροσταφυλικό στη γλυκόλυση Το οξαλοξικό καταναλώνεται για σύνθεση γλυκόζης στη γλυκονεογέννεση Τι συμβαίνει στον κύκλο του κιτρικού οξέος όταν το οξαλοξικό οδεύει συνεχώς για τη σύνθεση γλυκόζης? glucose

53 O εγκέφαλος καταναλώνει το 20% του συνολικού οξυγόνου που παρέχεται στον οργανισμό Η γλυκόζη είναι η κύρια πηγή ενέργειας Υπό συγκεκριμένες καταστάσεις (νηστεία, ανάπτυξη) ο εγκέφαλος χρησιμοποιεί εναλλακτικές πηγές ενέργειας, τα κετονοσώματα. Τα ένζυμα που αποικοδομούν τα κετονοσώματα βρίσκονται σε μεγάλη συγκέντρωση στον εγκέφαλο, ώστε ο ιστός αυτός να είναι πάντα σε ετοιμότητα να αντιμετωπίσει τις ενεργειακές του ανάγκες

54 0.2 mmol/lt (φυσιολογικά) 12 mmol/lt (κετοναιμία)

55 Σχηματισμός των κετονοσωμάτων κετοθειολάση 2 ακετυλοcoa ακετοακετυλο-coa +ακετυλοcoa συνθάση ΗΜG-CoA 3-υδροξυ-3-μεθυλο-γλουταρυλοCoA (HMG-CoA) ακετυλοcoa λυάση ΗΜG-CoA CO2 αυθόρμητη αντίδραση αφυδρογονάση β- ακετοξικό υδροξυβουτυρικού ΝΑDH+H + NAD + ακετόνη 3-υδροξυβουτυρικό Τα ένζυμα της σύνθεσης των κετονοσωμάτων εντοπίζονται στα μιτοχόνδρια του ήπατος.

56 Χρήση του ακετοξικού σαν καύσιμο στα μιτοχόνδρια μη ηπατικών ιστών μεταφοράση ακετοξικό Ηλεκτρυλο-CoA ηλεκτρικό ακετοακετυλοcoa β-κετοθειολάση CoA 2 ακετυλοcoa Τα ένζυμα της σύνθεσης των κετονοσωμάτων εντοπίζονται στα μιτοχόνδρια του ήπατος Η μεταφοράση εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια πολλών ιστών αλλά ΟΧΙ στο ΗΠΑΡ. Ετσι εξασφαλίζεται η παραγωγή κετονοσωμάτων στο ήπαρ αλλά η χρήση τους σε άλλους ιστούς (κυρίως στον εγκέφαλο).

57 Τα ζώα δεν μπορούν να πραγματοποιήσουν καθαρή σύνθεση (de novo) γλυκόζης από λιπαρά οξέα. Γιατί; Στο τελικό βήμα της θειόλυσης τα λιπαρά οξέα με περιττό αριθμό ατόμων άνθρακα αποδίδουν προπιονυλο-coa. Ποιά είναι η τύχη του; Μετατρέπεται σε ηλεκτρυλο-coa σε μιά αντίδραση που απαιτεί βιταμίνη B12

58 Το ακετυλο-coa είναι κομβικό μόριο του μεταβολισμού: συνδέει το μεταβολισμό με τη ρύθμιση της γονιδιακής ρύθμισης

59 Ποιος είναι ο ρόλος του ακετυλo- CoA στον πυρήνα των κυττάρων? Η ακετυλίωση πυρηνικών ιστονών και άλλων μεταγραφικών παραγόντων αποτελεί έναν από τους βασικούς μηχανισμούς ρύθμισης γονιδιακής έκφρασης

60 video /animations/fatty_acid_metabolism/f atty_acid_metabolism.htm