Σύνθεση μεμβρανικών λιπιδίων

Transcript

1 Σύνθεση μεμβρανικών λιπιδίων

2 Περίγραμμα Ρόλος του φωσφαταδιτικού στην σύνθεση φωσφολιπιδιων και τριακυλογλυκερολών Συνθεση της χολεστερόλης απο ακετυλο CoA σε τρία στάδια Ελεγχος της συνθεσης Παράγωγα της χοληστερόλης

3 Μεμβράνες σε κύτταρα

4 Σύνθεση μεμβρανικών λιπιδίων Συνθετικοί οδοί διαφέρουν στους οργανισμούς Σφιγγολιπιδία και τριακυλογλυκερολες μόνο σε ευκαρυωτικά κύτταρα PE αντιπροσωπεύει το 75% των PLs σε E.coli Δεν υπάρχουν PC, PI, σφιγγολιπιδια, χοληστερόλη σε E.coli Ορισμένα βακτήρια παράγουν PC

5 Φωσφατιδικο οξύ πρόδρομο μόριo αποθήκευσης λιπιδίων και λιπιδίων μεμβράνης ακυλομεταφοράση της φωσφορικής γλυκερόλης Φωσφατιδικό σχηματίζεται με την προσθήκη δύο λιπαρών οξέων στην 3- φωσφορική γλυκερόλη, μία αντίδραση που λαμβάνει χώρα στο ενδοπλασματικό δίκτυο και την εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη..

6 Φωσφατιδικο οξύ πρόδρομο μόριo αποθήκευσης λιπιδίων και λιπιδίων μεμβράνης Φωσφατιδικό μπορεί επίσης να συντεθεί από διακυλογλυκερόλη σε μία οδό διάσωσης μέσω της κινάσης διακυλογλυκερόλης.

7 Φωσφατιδικο οξύ πρόδρομο μόριo αποθήκευσης λιπιδίων και λιπιδίων μεμβράνης Φωσφατάση του Φωσφατικού οξέως Ακυλομεταφοράση Κινάση της διακυλογλυκερόλης Συμπλοκο Συνθέτασης τριακυλογλυκερόλων Φωσφατάση και ακυλομεταφοράση των διακυλογλυκερολών Και τα δύο ένζυμα αλληλεπιδρούν με το σύμπλοκο της συνθετάσης της τριακυλογλυκερόλης. Τριακυλογλυκερολες αποθήκη καυσίμων σε ανθρώπους.

8 Σύνθεση των τριγλυκεριδίων και φωσφολιπιδίων Φωσφορική διυδροξυακετόνη

9 Φωσφατιδικο οξύ πρόδρομο μόριo αποθήκευσης λιπιδίων και λιπιδίων μεμβράνης Φωσφατιδικό είναι επίσης πρόδρομο μόριο για τη σύνθεση των φωσφολιπιδίων Λαμβάνει χώρα στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Φωσφατιδικό αντιδρά με μία αλκοόλη για να δημιουργήσει το φωσφολιπίδιο. Τα φωσφολιπίδια είναι βασικά συστατικά των μεμβρανών.

10 Σύνθεση γλυκερολιπιδίων Η αλκοόληκάνει πυρηνόφιληπροσβόλη στο ενεργοποιημένο με CTP φωσφατιδικό Η αλκοόληενεργοποιείται μεσω αντίδρασης με CΤP

11 Σύνθεση γλυκερολιπιδίων

12 Σύνθεση γλυκερολιπιδίων Σε άλλες περιπτώσεις, η αλκοόλη ενεργοποιείται με φωσφορυλίωση και την επακόλουθη αντίδραση με CTP για να σχηματίσει CDP-αλκοόλης. Η ενεργοποιημένη αλκοόλη αντιδρά με διακυλογλυκερόλη για να σχηματίσει το φωσφολιπίδιο.

13 Σύνθεση γλυκερολιπιδίων Το ποιο κοινο φωσφολιπιδίου σε θηλαστικά είναι φωσφατιδυλοχολίνη. Εάν διαιτητική χολίνη είναι επαρκής, φωσφατιδυλοχολίνη συντίθεται με ενεργοποίηση της χολίνης. Αν η χολίνη είναι ελλιπής, η φωσφατιδυλοχολίνη μπορεί να συντεθεί από φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη με μεθυλίωση με την S- αδενοσυλμεθειονίνη.

14 Σύνθεση γλυκερολιπιδίων Σύνθεση της φωσφατιδυλοσερινης μπορέι να γίνει με ανταλαγή βάσης

15 Σφιγγολιπίδια Σφιγγολιπίδια, τα λιπίδια της μεμβράνης των ευκαρυωτικων κυτταρων Σκελετό σφιγγοσίνης αντί για γλυκερόλη. Κεραμίδιο είναι το αρχικό προϊόν της σύνθεσης σφιγγολιπίδιων. Η ομάδα υδροξυλίου του κεραμιδιου αντιδρα για τον σχηματίσμο άλλων σφιγγολιπίδιων.

16 Σφιγγολιπίδια-Κεραμιδια Εναρξη με παλμιτουλο CoA και σερίνη Προσάρτηση του λιπαρού οξέος με την δημιουργεία αμιδίου Αποκορεσμού της διυδρο-σφινγκοσίνης----> Κεραμιδιο Σύνδεσητης πολικής ομάδας

17 Σφιγγολιπίδια Σφιγγομυελίνη (φωσφορυλοχολίνηη κεφαλη):συστατικό της μυελίνης πουπεριβάλλει τα νευρικά κύτταρα Κερεβροζίτης (γλυκόζη ή γαλακτόζη η κεφαλη): ένα συστατικό της μυελίνης Σφιγγοσίνη Γαγγλιοζίτες: προέρχεται από κερεβροζίτη με την προσάρτηση ενός ολιγοσακχαρίτη που περιέχει οξινα σακχαρα στην τερματικη γλυκόζη. Τα σφιγγολιπίδια είναι σημαντικά συστατικά των λιπιδικών σχεδιών (lipid rafts), δομές που παίζουν ρόλο στην μεταγωγή σήματος. Κεραμίδιο, σφιγγοσίνη, και 1-φωσφορική σφιγγοσίνης λειτουργούν ως δεύτεροι αγγελιαφόροι σε μία ποικιλία σηματοδοτικών οδών.

18 Σύνθεση

19 Γαγγλιοζίτες Μια ποικιλία βακτηριακών και ιικών παθογόνων αποκτουν πρόσβαση στο κύτταρο μεσω συνδέσεως σε γαγγλιοσίδια. Πρόσδεσητηςτοξίνης τηςχολέρας Πρόσδεσητων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε θέσεις βλάβης Ομαδα αιματος

20 Ασθένιες Ανασπευστική δυσχέρια Στους πνεύμονες η διπαλμιτοϋλοφωσφατιδυλοχολίνη βρίσκεται στο εξωκυττάριο υγρό. Αυτό το φωσφολιπίδιο, σε συνδυασμό με άλλα βιομόρια, αποτρέπει την σύμπτωση του πνεύμονα μετά την εκπνοή. Μη επαρκείς συγκεντώσεις-----> δεν υπαρχει μειωση της τάσης των πνευμόνων σύμπτωση του πνεύμονα

21 Ασθένειες Tay-Sachs: αδυναμία να αποικοδομήσει ενος γαγγλιοζιδίου λόγω της έλλειψης των β-ν-ακετυλεξοζαμινιδάσης. Αποτελέσματα της νόσου Tay-Sachs θάνατο στην ηλικία των 3 ετών. GalNAc, N-acetylgalactosamine; NAN, N-acetylneuraminate; Gal, galactose; Glc, glucose

22 Λισόσωμα με λιπίδια

23 Κεραμίδιο διεγείρει τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Για την αποφυγή του κυτταρικού θανάτου, τα καρκινικά κύτταρα μεταβολίζουν το κεραμιδίου σε 1-φωσφορική σφιγγοσίνη, ένα μόριο σήμα που διεγείρει την κυτταρική διαίρεση.

24 Ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων ΡΑΡ καταλύει την μετατροπή του φωσφατιδικού προς διακυλογλυκερόλη Διαφορετικά λιπίδια συντίθενται ανάλογα με το αν η φωσφατάση είναι ενεργή ή ανενεργή. Απώλεια της δραστικότητας φωσφατάσης σε ποντικούς οδηγεί σε απώλεια του σωματικού λίπους και της ανάπτυξης της αντίστασης στην ινσουλίνη. Περίσσεια δραστικότητας οδηγεί σε παχυσαρκία

25 Αυξηση δραστικότητας CDP-διακυλογλυκερόλη Καρδιολιπίνη Φωσφατιδυλοινοσιτόλη Μείωση δραστικότητας Σφιγγοσίνη, Διυδροσφιγγοσίνη

26 Χολεστερόλη-Πρόδρομο μόριο 13 Nobel Prizes for cholesterol was first isolated from gallstones Bloch and Langdon

27 Συνθεση χολεστερόλης Το ήπαρ είναι η κύρια περιοχή σύνθεσης χοληστερόλης, αν και οι περισσότεροι ιστοί μπορούν να συνθέσουν μικρές ποσότητες. Σύνθεση χοληστερόλης συμβαίνει σε 3 στάδια. 1. Πυροφωσφορικό ισοπεντύλιο συντίθεται από μεβαλονικό οξύ (κυτταρόπλασμα). 2. Έξι μόρια πυροφωσφορικό ισοπεντύλιου συμπυκνώνονται---> σκουαλένιο. (ενδοπλασματικό δίκτυο) 3. Κυκλοποιηση σκουαλένιο----> χοληστερόλη. (ενδοπλασματικό δίκτυο)

28 Σύνθεση τηςχολεστερόλης HMG CoA αναγωγάση Όλα τα άτομα άνθρακα προέρχονται από ακετυλο CoA Το πρώτο στάδιο στη σύνθεση της χοληστερόλης είναι ο σχηματισμός του μεβαλονικού απο την μεμβρανική πρωτείνη HMG CoA αναγωγάση Καθοριστικό βήμα στη σύνθεση της χοληστερόλης.

29 Πυροφωσφορικό ισοπεντύλιο Μεβαλονικό στη συνέχεια μετατρέπεται σε πυροφωσφορικό ισοπεντύλιο ενεργοποιημένο ισοπρένιο

30 Σύνθεση της χολεστερόλης

31 Κυκλοποίηση Κυκλάση του οξειδοσκουαλενίου Σκουαλένιο ενεργοποιείται με το σχηματισμότου εποξειδίου του σκουαλενίου Η κυκλοποίηση δίνει λανοστερόλη η οποία στη συνέχεια τροποποιηται σε χοληστερόλη

32 Ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης Η χολεστερόλη μπορεί να εισέλθει στον οργανισμό με τις τροφές η να συντεθεί de novo. Η ρύθμιση της σύνθεση της χοληστερόλης ισορροπεί τη σύνθεση με τη διατροφική πρόσληψη και την ενεργειακή κατάσταση

33 Ρύθμιση της σύνθεσης της χολεστερόλης Το ήπαρ είναι η κύρια θέση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Ρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης λαμβάνει χώρα με έλεγχο της ποσότητας και της δραστηριότητας της HMG CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει τηνσύνθεση του μεβαλονικού. 1. Ο ρυθμός σύνθεσης του mrna της HMG CoA της αναγωγάσης ελέγχεται από την ρυθμιστικη πρωτεΐνη SREBP (πρωτεΐνη δέσμευσης ρυθμιστικού στοιχείου στερολών). SREBP βρισκεται στο ενδοπλασματικό δικτυο συνδεδεμένει με την SCAP (SREBP cleave activating protein). Όταν τα επίπεδα της χοληστερόλης πέφτουν, SCAP συνοδεύει SREBP στο σύμπλεγμα Golgi, όπου πρωτεoλύεται και ενεργοποιηται. Η ενεργοποιημένη SREBP κινείται προς τον πυρήνα για να επάγει τη σύνθεση του mrna της αναγωγάσης.

34

35 Ρύθμιση της σύνθεσης της χολεστερόλης Όταν τα επίπεδα της χοληστερόλης είναι επαρκή, SCAP δεσμεύει τη χοληστερόλη, η οποία προκαλεί μια αλλαγή στην SCAP που επιτρέπει SCAP να συνδεθεί με INSIG (πρωτείνη της μεμβράνης του ενδοπλασματικού δικτύου). Η αλληλεπίδραση μεταξύ SCAP και INSIG παγιδευει SCAP και SREBP στην μεμβράνη του ενδοπλασματικου δικτυου.

36 Ρύθμιση της σύνθεσης της χολεστερόλης 2. Ο ρυθμός της μετάφρασης του mrna αναγωγάσης αναστέλεται από μη στεροειδείς μεταβολίτες του μεβαλονικού 3. Πρωτεολυτική αποικοδόμηση της αναγωγάσης HMG-CoA. Αυξήση της συγκέντρωση χοληστερόλης έχει ως αποτέλεσμα την πρωτεολυτική αποικοδόμηση τηςαναγωγάσης.

37 Ρύθμιση της σύνθεσης της χολεστερόλης 4. Φωσφορυλίωση της αναγωγάσης από ΑΜΡ-εξαρτώμενη κινάση απενοργοποηεί το ένζυμο.

38 Λιποπρωτεΐνες μεταφορείς χοληστερόλης και τριακυλογλυκερόλων H Χοληστερόλη και οι τριακυλογλυκερολες μεταφέρονται στο αίμα με τη μορφή σωματιδίωνλιποπρωτεϊνών. Οι λιποπρωτεϊνες αποτελούνται από πρωτεΐνη(ες) και διάφορα λιπίδια, ανάλογα με τον τύπο του σωματιδίου. Η πρωτεΐνη(ες) χρησιμεύουν για τη διαλυτοποίηση των λιπιδίων και να κατευθύνουν τα σωματίδια σε συγκεκριμένους στόχους. Τα σωματιδία λιποπρωτεϊνών ταξινομούνται σύμφωνα με την πυκνότητα οσο μεγαλύτερο είναι η αναλογία των λιπιδίων, το λιγότερο πυκνό το σωματίδιο.

39 Λιποπρωτείνες Χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) είναι ο κύριος φορέας της χοληστερόλης στο αίμα. Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) μεταφέρει τη χοληστερόλη που απελευθερώνεται στο αίμα πίσω στο συκώτι, (αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης)

40 Μοντέλο της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης

41 Μεταβολισμός των λιποπρωτεΐνων

42 Λιποπρωτεΐνες μεταφορείς χοληστερόλης και τριακυλογλυκερόλων στον οργανισμό Οι LDL μεταφέρουν χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς και εισέρχεται στο κύτταρο με ενδοκυττάρωση μεσω υποδοχέα Τρία βήματα: 1. LDL δεσμεύεται με τον υποδοχέα του LDL στην κυτταρική επιφάνεια. 2. Ενδωκυττάρωσητου σύμπλοκου υποδοχέα-ldl 3. Η LDL υδρολύεται σε λυσοσώματα, ενώ ο υποδοχέας της LDL επιστρέφει στην επιφάνεια του κυτταρου για να δεσμεύσειένα άλλο σωματίδιο LDL. Η σύνθεση του υποδοχέα της LDL ρυθμίζεται μέσω ανατροφοδοτικής αναστολής. Όταν η χοληστερόλη είναι άφθονη στο κύτταρο, ο υποδοχέας LDL δεν συντίθεται.

43 Ενδοκυττάρωση

44 Λιποπρωτεΐνες μεταφορεις χοληστερόλης και τριακυλογλυκερόλων στον οργανισμό Οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι μια γενετική ασθένεια που προκύπτει από την απουσία του LDL υποδοχέα (Υψηλα επιπεδα χολεστερόλης). Περίσσεια χολεστερόλης συγκεντρώνεται σε διάφορα οργανα. Περίσσεια LDL οξειδώνεται, και η οξειδωμένη LDL προσλαμβάνεται από μακροφάγα. Η υψηλη συνγκέτρωση LDL στο μακροφάγα εχει σαν αποτέλεσμα τα κυτταρα να γινονται αφρώδη (απορρυπαντικές ιδιότητες τηςχοληστερόλης) Αυτά τα αφρώδη κύτταρα μπορούν να παγιδευτούν στα αιμοφόρα αγγεία και να συμβάλει στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής νόσου.

45 Αθηροσκλήρωση

46 LDL υποδοχέας Ο υποδοχέας είναι μια πολλαπλών περιοχών μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη. LDL συνδέεται στο αμινο τερματική περιοχή. Δύο καταστάσεις: μια ανοικτή, εκτεταμένη κατάσταση που δεσμεύει LDL μια κλειστή κατάσταση που δεν μπορείνα δεσμεύσειldl. Η κλειστή κατάσταση δημιουργείται στο όξινο περιβάλλον του ενδοσώματος, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση της LDL. Η LDL αποικοδομήται στο λυσόσωμα, ενώ ο υποδοχέας επιστρέφει στη μεμβράνη. Μεταλλάξεις που διαταράσσουν την αλληλομετατροπή των κλειστών και ανοικτών μορφών είναι υπεύθυνες για πολλές περιπτώσεις οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

47 LDL υποδοχέας

48 Θεραπεία Η στρατηγική για τη θεραπεία υψηλών επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα είναι η αύξηση του αριθμού των υποδοχέων της LDL για πιο αποτελεσματικη απομάκρυνση της χοληστερόλης. Διπλη στρατηγική. 1. Η επαναπορρόφησης χολικών άλατών από το έντερο εμποδίζεται με ουσίες που συνδέονται με τα χολικά άλατα. 2. Νέα σύνθεση χοληστερόλης παρεμποδίζεται από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης με μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται στατίνες.

49 Συναγωστικοί αναστολέις της αναγωγάσης

50 Αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης Nature Medicine 18, (2012) Σ αυτή τη διαδικασία, HDL απομακρύνει τη χοληστερόλη από τα μακροφάγα και την μεταφέρει στο ήπαρ για χρήση ως χολικά άλατα ή απέκκριση. HDL περιέχει επίσης την παραοξανάση που μπορεί να αποικοδομήσει την οξειδωμένη LDL. Εάν η χοληστερόλη δεν μπορεί να μεταφερθεί στην HDL λόγω μεταλλάξεων σε ένα μεταφορέα της χοληστερόλης ABC, αναπτύσσεται αθηροσκλήρωση.

51 Χολεστερόλη-πρόδρομο μόριο ορμονών Χοληστερόλη είναι πρόδρομο μόριο για στεροειδείς ορμόνες, βιταμίνη D, και χολικά άλατα. Τα χολικά άλατα συντίθεται στο ήπαρ και αποθηκεύονται στη χοληδόχο κύστη μέχρι να εκκρίθουν στο λεπτό έντερο. Χολικά άλατα είναι τα απορρυπαντικά που καθιστούν τα λιπιδία της διατροφής πιο προσιτα για την πέψη από λιπάσες.

52 Χολικά αλατα

53 Χολικά άλατα

54 Στεροειδείς ορρμόνες 1. Προγεστερόνη (προγεσταγόνο): προετοιμάζει τη μήτρα για εμφύτευση και υποστηρίζει την εγκυμοσύνη. Ωχρο σωμάτιο 2. Τεστοστερόνη (ανδρογόνα): προωθεί την ανάπτυξη της ανδρικής σεξουαλικής συμπεριφοράς και τη μυϊκή μάζα. Διυδροτεστοστερόνη, ένας μεταβολίτης της τεστοστερόνης, υποστηρίζει την εμβρυϊκή ανάπτυξη του ανδρικού φαινοτύπου. Ορχεις 3. Οιστραδιόλη (οιστρογόνα): προωθεί την ανάπτυξη των γυναικείων χαρακτηριστικών του φύλου. Ωοθήκες

55 Στεροειδείς ορμόνες 4. Κορτιζόλη (γλυκοκορτικοειδή): διεγείρει γλυκόζης και σύνθεση γλυκογόνου και αναστέλλει τη φλεγμονώδη απόκριση. Φλοιός των επινεφριδίων 5. Αλδοστερόνη (αλατοκορτικοειδή): ρυθμίζει την ισορροπία ιοντων, τον όγκο και την πίεση του αίματος. Φλοιός των επινεφριδίων Όλες οι στεροειδείς ορμόνες λειτουργούν με παρόμοιο τρόπο. Δεσμεύονται σεειδικέςενδοκυτταρικέςπρωτεΐνες υποδοχέων που στην συνεχεία ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση

56 Σύνθεση

57 Στεροειδείς ορμόνες Αναστολέας Αυτοκτονίας Συναγωνιστικός Αναστολέας

58 Βιταμινη D Η βιταμίνη D παίζει έναν ρόλο κλειδί στη ρύθμιση τουμεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφορικού. Η δραστική μορφή της βιταμίνης D, η καλσιτριόλη, σχηματίζεται από τη χοληστερόλη σε μία οδό που περιλαμβάνει το υπεριώδες φως που προκαλεί από διάσπασηενός από τους δακτυλίους του στεροειδού πυρήνα. H καλσιτριόλη λειτουργεί οπως οι στεροειδείς ορμόνες. Πηγές: μουρουνέλαιο, πρόσθεση στην τροφή (γάλα) Ελλειψη: οστεομαλάκυνση

59

60 Αναβολικά Μερικοί αθλητές λαμβάνουνσυνθετικά ανδρογόνα για να αυξήσουν τη μυϊκή μάζα. Παρενέργειες Ανδρες ατροφία των όρχεων, μειωμένη σύνθεση τεστοστερόνης αυξηση του στήθους. Γυναίκες μειώνουν την ωορρηξία και την έκκριση οιστρογόνων, υποχώρηση του μαστού αυξήσητηςτριχοφυίας του προσώπου

61

62 Στεροειδείς ορρμόνες Κυτοχρωμική Ρ450 μονοοξυγενάση, μια κατηγορία ένζυμων αγκυροβολημένα στην μεμβράνη Χρησιμοποιούν αίμη ως προσθετική ομάδα και καταλύουν την υδροξυλίωση της χοληστερόλης. Αυτέςοι υδροξυλιώσεις είναι σημαντικέςστησύνθεση των διαφόρων στεροειδών ορμονών. Επίσης συβάλουνστο μεταβολισμό των ξένοβιοτικών χημικών ουσιών, όπως φάρμακα.

63 Ισοπρενοειδή

64 Συνοψη Ρόλος του φωσφαταδιτικού στην σύνθεση φωσφολιπιδιων και τριακυλογλυκερολών Συνθεση της χολεστερόλης Ελεγχος της συνθεσης Παράγωγα της χοληστερόλης