ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΝΑΛΟΓΙΚΏΝ ΚΙΝΔΥΝΩΝ COX

Transcript

1 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕ ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΝΑΛΟΓΙΚΏΝ ΚΙΝΔΥΝΩΝ COX Θα δούμε ένα πραγματικό παράδειγμα από μία τυχαιοποιημένη διπλο-τυφλή κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, που συγκρίθηκαν 3 θεραπευτικές αγωγές, ριφαμπουτίνη, κλαριθρομυκίνη και ο συνδυασμός των 2 ριφαμπουτίνη + κλαριθρομυκίνη για την προστασία από την λοίμωξη του MAC (Mycobacterium Avium Complex) σε ασθενείς με ΗΙV και CD4 λεμφοκύτταρα < 300 cells/mm 3. Ένα σύνολο.77 ασθενών εγγράφηκαν μέσα σε ένα οκτάμηνο και τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ίσες ομάδες φαρμακευτικής αγωγής. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν 9 μήνες. Ο κύρια έκβαση της μελέτης ήταν η εμφάνιση του MAC, η οποία είναι μια από τις πιο συνηθισμένες λοιμώξεις σε ασθενείς με AIDS και σχετίζεται με σημαντική θνησιμότητα. Δευτερεύον εκβάσεις της μελέτης ήταν η επιβίωση και οι παρενέργειες των φαρμάκων που ευθύνονταν για τη μόνιμη διακοπή των θεραπευτικών αγωγών. Οι κύριες μεταβλητές της μελέτης ήταν οι παρακάτω: obs:,77 vars: patid float %9.0g Patient Number 2. age float %9.0g Age of Patient 3. float %9.0g Age (0:<=35, :>35) 4. float %9.0g Sex (0=male, =female) 5. float %9.0g Karnofsky Score 6. ivdrug float %9.0g IV Drug Use (0=Never,=Previous/Current) 7. float %9.0g Antiretro(0=never/unk,=prev/curr) 8. float %9.0g CD4 Cell Count (cells/mm3) 9. cat float %9.0g CD4 (0: <=25, : >25) 0. ctg float %9.0g Clinical Trials Group. dthstat float %9.0g Death Status (=yes, 0=censored) 2. dthtime float %9.0g Time to Death (days) 3. macstat float %9.0g MAC Status (=yes, 0=censored) 4. mactime float %9.0g Time to MAC Disease (days) 7. rif float %9.0g =Rifabutin arm, 0 otherwise 8. clari float %9.0g =Clarithromycin arm, 0 otherwise Στο συγκεκριμένο παράδειγμα θα λάβουμε υπόψη τους παρακάτω παράγοντες: ivdrug rif clari πως επηρεάζουν την θνησιμότητα (dthstat και dthtime). Πρώτα θα δούμε την επίδραση των παραπάνω παραγόντων μονοπαραγοντικά :

2 iv drug rif clari

3 Στο επόμενο βήμα θα προσαρμόσουμε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο με τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR), λαμβάνοντας υπόψη αρχικά τις μεταβλητές με στατιστική σημαντικότητα p 0.20 από την μονοπαραγοντική ανάλυση. ΜΟΝΤΕΛΟ : Επίσης, με τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR), καταλήγουμε στο ίδιο πολυπαραγοντικό μοντέλο: Μετά θα ελέγξουμε και όλες τις δυνατές αλληλεπιδράσεις ανά δύο αλλά κρατώντας μέσα στο μοντέλο τους κύριους σημαντικούς παράγοντες (,,,, ) χρησιμοποιώντας το Block of με ΕΝΤΕR και το Block 2 of 2 με BACKWARD: LR για τις παρακάτω αλληλεπιδράσεις : *, *, *, *, *, *, *, *, *, * 3

4 Και καταλήγουμε στο εξής μοντέλο είτε με τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR), είτε με τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR): ΜΟΝΤΕΛΟ 2: 2 * * * Μετά θέλουμε να ελέγξουμε αν κάποια μεταβλητή με άλλη κωδικοποίηση προσαρμόζει καλύτερα στο μοντέλο π.χ. cat αντί. Προσαρμόζοντας το μοντέλο,, cat,, με τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR), καταλήγουμε με το παρακάτω μοντέλο: ΜΟΝΤΕΛΟ 3: cat

5 Επίσης, θέλουμε να ελέγξουμε αν η ηλικία ως ποσοτική μεταβλητή age προσαρμόζει καλύτερα στο μοντέλο απ ότι η ποιοτική μεταβλητή. Προσαρμόζοντας το μοντέλο age,,,, με τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR), καταλήγουμε με το παρακάτω μοντέλο: ΜΟΝΤΕΛΟ 4: age age age 95,0% CI f or Exp(B) -,045,005 8,248,000,956,946,965 -,00,002 4,938,000,990,987,993 -,040,005 62,584,000,96,95,970,022,005 8,986,000,022,02,032 -,00,002 44,952,000,990,987,993 -,037,005 53,577,000,963,954,973,022,005 20,23,000,022,03,032,298,46 4,92,04,347,03,792 -,0,002 45,320,000,990,986,993 -,037,005 53,84,000,963,954,973,02,005 8,9,000,02,0,03,32,46 4,832,028,379,035,835 -,0,002 45,65,000,990,987,993 -,038,005 53,898,000,963,953,973 -,20,00 4,44,035,8,667,985 Τώρα από τα 4 μοντέλα, θέλουμε να αποφασίσουμε ποιο είναι καλύτερο, χρησιμοποιώντας το κριτήριο AIC= -2LogLikelihood+2*p: Moντέλο Παράγοντες -2logL p AIC,,,, Μοντέλο +*,* ,,, cat, age,,,, Σύμφωνα με το κριτήριο AIC το καλύτερο μοντέλο είναι το 4, αυτό με την μικρότερη τιμή του AIC= Αφού βρήκαμε ποιο είναι το καλύτερο μοντέλο μετά θέλουμε να ελέγξουμε αν προσαρμόζει καλά αυτό το μοντέλο και δεν παραβιάζεται η παραδοχή των αναλογικών κινδύνων. Ένα διαγνωστικό γράφημα που χρησιμοποιείται συνήθως είναι του log(log)s vs. logtime, το οποίο θα αναμέναμε να ήταν μια ευθεία γραμμή αν τα δεδομένα προσαρμόζουν καλά τα μοντέλο. Δυστυχώς, το SPSS δεν μας δίνει αυτόματα αυτό το γράφημα αλλά μπορούμε να το κατασκευάσουμε. Προσαρμόζοντας το 5

6 παραπάνω μοντέλο μέσα στο Cox regression, πατάμε το κουμπί Save και επιλέγουμε να μας σώσει το Log minus log. Τώρα στο τέλος των δεδομένων στην τελευταία στήλη έχει σωθεί αυτή η μεταβλητή με την ονομασία LML_. Μετά εμείς πρέπει να δημιουργήσουμε την μεταβλητή logtime=ln(dthtime) με το COMPUTE. Οπότε έχουμε τις μεταβλητές μας και χρησιμοποιούμε το Graphs Scatter για το γράφημα και βλέπουμε ότι τα δεδομένα προσαρμόζουν καλά το μοντέλο εφόσον υπάρχει μια γραμμική σχέση μεταξύ των 2 μεταβλητών: 2, ,00000 Log-minus-log-of-survival function -2, , , ,00 4,00 6,00 LOGTIME Η παραδοχή των αναλογικών κινδύνων μπορεί να ελεγχθεί με τις καμπύλες Kaplan- Meier για τις ποιοτικές μεταβλητές αλλιώς αν υπάρχουν μόνο ποσοτικές μεταβλητές μπορεί να διχοτομηθεί πρώτα και μετά να ελεγχθεί. Για το φύλο και το Karnofsky βλέπουμε ότι γενικά πληρείται η προϋπόθεση των αναλογικών κινδύνων εφόσον δεν τέμνονται οι καμπύλες Kaplan-Meier μεταξύ τους: 6

7 7