ΠΑΥΛΙΔΟΥ Λ. ΕΥΤΕΡΠΗ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ Γ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Θ. ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ Πανεπ. Έτος Αριθ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΥΡΕΤΙΚΩΝ ΣΠΑΣΜΩΝ: ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚOΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ ΠΑΥΛΙΔΟΥ Λ. ΕΥΤΕΡΠΗ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΝΤΕΛΙΑΔΗΣ, Καθηγητής Παιδιατρικής ΧΡΗΣΤΟΣ ΜΠΕΧΛΙΒΑΝΙΔΗΣ, Αν. Καθηγητής Παιδιατρικής ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΚΟΝΤΟΠΟΥΛΟΣ, Καθηγητής Παιδιατρικής Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΉ ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΝΤΕΛΙΑΔΗΣ, Καθηγητής Παιδιατρικής ΧΡΗΣΤΟΣ ΜΠΕΧΛΙΒΑΝΙΔΗΣ, Αν. Καθηγητής Παιδιατρικής ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΚΟΝΤΟΠΟΥΛΟΣ, Καθηγητής Παιδιατρικής ΘΕΟΔΟΥΛΗ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ-ΜΑΥΡΟΥΔΗ, Καθηγήτρια Παιδιατρικής ΦΛΩΡΕΝΤΙΑ ΚΑΝΑΚΟΥΔΗ-ΤΣΑΚΑΛΙΔΟΥ, Καθηγήτρια Παιδιατρικής ΜΑΓΔΑΛΗΝΗ ΓΚΑΤΖΟΛΑ, Καθηγήτρια Παιδιατρικής ΑΝΝΑ ΚΑΡΛΟΒΑΣΙΤΟΥ-ΚΟΝΙΑΡΗ, Αν. Καθηγήτρια Νευρολογίας Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5443/32, άρθρ. 202 παρ. 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 παρ. 8) 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ Κ. ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3

4 4

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ σελ. 7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΠΥΡΕΤΙΚΟΙ ΣΠΑΣΜΟΙ Ορισμοί και επιδημιολογία σελ. 15 Γενετική σελ. 21 Γενικευμένη επιληψία με ΠΣ plus (GEFSplus) σελ. 24 Παθογένεια σελ. 26 Εκτίμηση του παιδιού με ΠΣ σελ. 28 Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα σελ. 29 Απεικονιστικές μέθοδοι σελ. 29 Θεραπεία-πρόληψη σελ. 30 Αντιπυρετικά σελ. 33 Πρακτική θεώρηση της αντιμετώπισης των ΠΣ σελ. 33 Β. ΠΥΡΕΤΙΚΟΙ ΣΠΑΣΜΟΙ ΚΑΙ ΥΠΟΤΡΟΠΕΣ Κίνδυνος υποτροπής των ΠΣ σελ. 34 Παράγοντες κινδύνου για την υποτροπή των ΠΣ σελ. 35 Παράγοντες που σχετίζονται με το παιδί σελ. 35 Παράγοντες που σχετίζονται με τη νόσο σελ. 37 Παράγοντες που σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά των σπασμών σελ. 38 Ο ρόλος της θεραπείας στη μείωση του κινδύνου υποτροπής σελ. 39 Γ. ΠΥΡΕΤΙΚΟΙ ΣΠΑΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΠΙΛΗΨΙΑ Ο κίνδυνος εμφάνισης επιληψίας σε παιδιά με ΠΣ σελ. 41 Πυρετικοί σπασμοί σε πληθυσμούς παιδιών με επιληψία σελ. 45 5

6 Δ. ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ σελ. 50 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σκοπός της μελέτης σελ. 57 Ασθενείς και μέθοδοι σελ. 57 Στατιστική ανάλυση σελ. 60 Αποτελέσματα σελ. 63 Συζήτηση σελ. 79 Συμπεράσματα σελ. 89 Περίληψη σελ. 93 Summary-Conclusion σελ. 95 Βιβλιογραφία σελ. 97 Υπόμνημα σελ

7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ «Σπασμός εν πυρετώ γενόμενος και παυόμενος αυθημερόν, αγαθόν υπερβάλλων δε την ώραν εν η ήρξατο, και μη διαπαυόμενος, κακόν». (Αφορισμοί Ιπποκράτους) Ήδη από την εποχή του Ιπποκράτη αναφέρονται σπασμοί, που συνοδεύονται με πυρετό. Ο ίδιος αναφέρεται σε αυτούς σε πολλά συγγράμματα του και πρώτος αυτός δίνει έναν ορισμό των πυρετικών σπασμών: Τοίσι δε παιδίοισι σπασμοί γίγνονται, ή ο πυρετός οξύς ή. Γίγνεται δε ταύτα εξ ετοιμοτάτου μεν, τοίσι παιδίοισι τοίσι νεωτατοίσιν, ες τα επτά έτεα. (Σε αυτά τα παιδιά μπορεί να εμφανισθούν σπασμοί, όπου ο πυρετός είναι υψηλός. Αυτό δε συμβαίνει συχνότερα όσο μικρότερης ηλικίας είναι τα παιδιά και σε ηλικία μικρότερη των επτά χρόνων). Επισημαίνεται, δηλαδή, ότι μέχρι την ηλικία των επτά ετών οι σπασμοί είναι συχνοί χωρίς να βλάψουν την υγεία του παιδιού. Αν όμως εμφανισθούν σπασμοί με πυρετό σε μεγαλύτερα παιδιά και στους ενήλικες αυτό είναι ολέθριο. Έκτοτε, θα περάσουν περισσότερα από 2000 χρόνια για να αναφερθούν νεώτεροι ορισμοί για τους πυρετικούς σπασμούς. Το Ι949 ο Bridge είπε: Δεν υπάρχει λόγος να θεωρούμε τους πυρετικούς σπασμούς ως μια οντότητα διαφορετική από τις επιληψίες. Στην πραγματικότητα ανήκουν στην ίδια κατηγορία νοσημάτων, που περιγράφονται καλύτερα με τον όρο επιληπτικές διαταραχές. Αργότερα, επικράτησε η άποψη ότι πρόκειται για επιληψία που εκδηλώθηκε σε έδαφος πυρετού (Lennox 1953). Το 1958 ο Livingston πρώτος παρατήρησε ότι τα παιδιά με απλούς πυρετικούς σπασμούς σπάνια οδηγούνται σε επιληψία. Τις τελευταίες δεκαετίες σημειώθηκε εξέλιξη στην ερμηνεία του όρου πυρετικοί σπασμοί. Πριν από τη δεκαετία του 80, στον ορισμό των πυρετικών σπασμών συμπεριλαμβάνονταν και εκείνοι, που συνέβαιναν σε έδαφος υποκείμενης νευρολογικής διαταραχής, όπως μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα ή τοξική εγκεφαλοπάθεια. Παλιότερα, πίστευαν ότι οι πυρετικοί σπασμοί ήταν συχνά το προστάδιο των απύρετων σπασμών και η πρόγνωση τους όχι καλή. Το 1980, στο Consensus Development Conference από το National Institute of Health κατέληξαν ότι: Οι πυρετικοί σπασμοί πρέπει να διαχωρίζονται από την επιληψία, η οποία χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια απύρετων σπασμών. Η διάκριση μεταξύ πυρετικών σπασμών και επιληψίας είναι σχετικά πρόσφατη. Σήμερα με την μοριακή γενετική ανάλυση και την παρακολούθηση των παιδιών για μεγάλο χρονικό διάστημα έχουμε στη διάθεση μας περισσότερα στοιχεία. O ορισμός της επιληψίας ως μη προκλητοί, υποτροπιάζοντες σπασμοί 7

8 αποκλείει τους πυρετικούς σπασμούς, οι οποίοι πάντα συνοδεύονται από πυρετό. Η τελευταία ταξινόμηση της ILAE (International League Against Epilepsy) κατατάσσει τους πυρετικούς σπασμούς στις καταστάσεις που έχουν επιληπτική δραστηριότητα αλλά δεν αποτελούν μορφή επιληψίας (Engel 2006). Βέβαια, κάποια παιδιά με πυρετικούς σπασμούς θα εμφανίσουν αργότερα απύρετους σπασμούς. Η πρόγνωση τόσο των υποτροπών των πυρετικών σπασμών όσο και της επακόλουθης εμφάνισης επιληψίας είναι ένα ζήτημα επίκαιρο που απασχολεί ιδιαίτερα τον παιδίατρο-παιδονευρολόγο αλλά και τον γονιό, που ανησυχεί και φοβάται για την πορεία και το μέλλον του παιδιού. Η αναγνώριση των προγνωστικών παραγόντων που θα οδηγήσουν το παιδί με πυρετικούς σπασμούς σε επιληψία, δεν είναι εύκολη υπόθεση. Η συσχέτιση ανάμεσα στους πυρετικούς σπασμούς και στην επιληψία αποτελεί αντικείμενο έρευνας τα τελευταία 20 χρόνια εργασιών με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Το ποσοστό της επακόλουθης εμφάνισης επιληψίας ποικίλλει ανάλογα με το υλικό που μελετάται (αν είναι επιλεγμένο ή τυχαιοποιημένο), από το είδος της μελέτης (προοπτική ή αναδρομική), από το μέγεθος του δείγματος καθώς και από τη χρονική διάρκεια της παρακολούθησης. Πολλοί είναι οι παράγοντες, οι οποίοι συμβάλλουν στην πυροδότηση της επιληψίας στο παιδί που εμφάνισε πυρετικούς σπασμούς, συμπεριλαμβανομένων και της γενετικής προδιάθεσης. Στην τρέχουσα βιβλιογραφία υπάρχει ένα πολυδιάστατο πεδίο έρευνας σχετικά με το ζήτημα αυτό. Σε γενικές γραμμές πρόκειται για μια καλοήθη κατάσταση η οποία, όμως, αντιμετωπίζεται με επιφυλακτικότητα. Οι πυρετικοί σπασμοί όταν έχουν εστιακή σημειολογία, μεγάλη διάρκεια ή επαναλαμβάνονται πολλές φορές, ιδιαίτερα σε σύντομο χρονικό διάστημα, δεν είναι και τόσο αθώοι, όσο πιστεύαμε παλιότερα. Σκοπός της μελέτης μας ήταν η αναγνώριση εκείνων των προγνωστικών παραγόντων που ευθύνονται για την εμφάνιση επιληψίας στα παιδιά με πυρετικούς σπασμούς. Επίσης, σε δεύτερη φάση η εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής στα παιδιά με πυρετικούς σπασμούς καθώς και η εντόπιση των παραγόντων κινδύνου που ευθύνονται για τους υποτροπιάζοντες πυρετικούς σπασμούς. Τέλος, η ταυτοποίηση των επιληπτικών συνδρόμων που ακολουθούν τους πυρετικούς σπασμούς στη χώρα μας. Πρόκειται για μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε μεγάλο δείγμα παιδιών με πρώτο επεισόδιο πυρετικών σπασμών και ευρύ χρόνο παρακολούθησης. Από όσο γνωρίζουμε, είναι η πρώτη προοπτική μελέτη τόσο στην ελληνική όσο και στη διεθνή βιβλιογραφία στο συγκεκριμένο θέμα σε τόσο μεγάλο δείγμα παιδιών. Απώτερος στόχος είναι η δημιουργία ενός προγνωστικού προφίλ για κάθε παιδί 8

9 με επεισόδιο πυρετικών σπασμών, το οποίο θα αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο στα χέρια του παιδιάτρου και του παιδονευρολόγου. Έτσι, με εύκολα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία θα μπορεί να καθορισθεί ο βαθμός κινδύνου του παιδιού με επεισόδιο πυρετικών σπασμών, όχι μόνο για την πιθανότητα υποτροπής αλλά κυρίως για την μετέπειτα εμφάνιση επιληψίας. Η εργασία αυτή διαιρέθηκε σε δυο μεγάλες ενότητες το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο Γενικό μέρος, γίνεται αναλυτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας στα εξής θέματα: α) ορισμοί, επιδημιολογία και γενετική των πυρετικών σπασμών καθώς και εκτίμηση του παιδιού με επεισόδιο πυρετικών σπασμών, β) ο κίνδυνος υποτροπής των πυρετικών σπασμών και οι παράγοντες κινδύνου που ευθύνονται γι αυτήν καθώς και ο ρόλος της θεραπείας και γ) η συσχέτιση της επακόλουθης εμφάνισης επιληψίας με τους πυρετικούς σπασμούς και ποιοι παράγοντες συμβάλλουν στην πρόγνωση της. Στο ειδικό μέρος στο κεφάλαιο ασθενείς και μέθοδοι αναφέρονται το πρωτόκολλο της μελέτης, ο κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος των παιδιών, η μεθοδολογία της κλινικής και νευροφυσιολογικής παρακολούθησης καθώς και σύντομη περιγραφή της στατιστικής ανάλυσης. Στο κεφάλαιο αποτελέσματα γίνεται λεπτομερής αναφορά των κλινικών ευρημάτων, των παραγόντων κινδύνου υποτροπής των πυρετικών σπασμών καθώς και των προγνωστικών παραγόντων εμφάνισης επιληψίας. Η ανάλυση περιελάμβανε όχι μόνο τα χαρακτηριστικά του πρώτου επεισοδίου των πυρετικών σπασμών αλλά και κάθε μιας από τις υποτροπές. Στην συζήτηση ερμηνεύονται τα αποτελέσματα και συγκρίνονται με τα βιβλιογραφικά δεδομένα. Στο σημείο αυτό θέλω να ευχαριστήσω από καρδιάς τον καθηγητή της Παιδιατρικής κ. Χρήστο Παντελιάδη για την ευκαιρία που μου προσέφερε με την ανάθεση αυτού του θέματος, την εμπιστοσύνη και την υποστήριξη του καθώς και για τη συμβολή του τόσο στη συλλογή του υλικού όσο και στην επίβλεψη και καθοδήγηση σε όλα τα στάδια της μελέτης και της συγγραφής. Η συμβολή του καθηγητή της Παιδιατρικής κ. Ελευθέριου Κοντόπουλου ήταν καθοριστική για τη διαμόρφωση και ολοκλήρωση της μελέτης και τον ευχαριστώ θερμά για το χρόνο που διέθεσε με τις ουσιαστικές υποδείξεις και συμβουλές. Το ίδιο θερμά ευχαριστώ τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Μπεχλιβανίδη για τη συμβολή του στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. Θα ήταν παράλειψη μου να μην ευχαριστήσω την Αν. καθηγήτρια κα. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά για την ουσιαστική καθοδήγηση της στη στατιστική επεξεργασία καθώς και τον στατιστικό κ. Εμμανουήλ Γκαβέζο για την πολύτιμη βοήθεια του στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω την τεχνική βοηθό του εργαστηρίου Νευροφυσιολογίας της Γ 9

10 Παιδιατρικής Κλινικής, την κα Γραμματική Καπετάνου για την αρχειοθέτηση των ιστορικών και τη βοήθεια στη διεξαγωγή των ηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων. Ειλικρινώς, αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω τους μικρούς ασθενείς και τις οικογένειες τους για την κατανόηση, τη συμπαράσταση και την υπομονή τους στην ολοκλήρωση αυτού του πονήματος. Ταπεινά, ευελπιστώ τα ευρήματα αυτής της μελέτης να αποτελέσουν έναν οδηγό για τον παιδίατρο στην πρόγνωση της επιληψίας για τα παιδιά με ιστορικό πυρετικών σπασμών. 10

11 Στην οικογένεια μου για την υπομονή και την πολύτιμη βοήθεια τους 11

12 12

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14 14

15 Α. ΠΥΡΕΤΙΚΟΙ ΣΠΑΣΜΟΙ Ορισμοί και επιδημιολογία Οι πυρετικοί σπασμοί (ΠΣ) είναι οι συχνότεροι ευκαιριακοί σπασμοί της βρεφικής και νηπιακής ηλικίας και η εμφάνιση τους ανέρχεται στο 2-5% όλου του παιδικού πληθυσμού. Σύμφωνα με τον ορισμό του αμερικάνικου Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (National Institute of Health, NIH) που διατυπώθηκε το 1980, πυρετικοί σπασμοί ορίζονται εκείνοι που εμφανίζονται στη βρεφική και μικρή παιδική ηλικία, συνήθως μεταξύ 3 μηνών και 5 χρονών με την ευκαιρία ενός πυρετού που δεν οφείλεται σε λοίμωξη του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και χωρίς να υπάρχει ιστορικό απύρετων σπασμών. Το 1993 η διεθνής οργάνωση κατά της επιληψίας (International League Against Epilepsy, ILAE ) διατύπωσε έναν άλλο ορισμό για τους ΠΣ. Σύμφωνα με αυτόν, ως ΠΣ ορίζονται αυτοί που συμβαίνουν μετά τον 1ο μήνα ζωής, σχετίζονται με εμπύρετη νόσο χωρίς λοίμωξη του ΚΝΣ, χωρίς ιστορικό νεογνικών ή απύρετων σπασμών και χωρίς άλλα σημεία που να υποδηλώνουν συμπτωματικά αίτια. Εμφανίζονται συνήθως σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 χρονών. Η πλειονότητα των ΠΣ συμβαίνει στις ηλικίες 6 μηνών έως 3 χρόνων, με κορύφωση της συχνότητας στην ηλικία των 18 μηνών (Tsuboi 1986, Offringa και συν. 1991). Η πολύ μικρή ηλικία έναρξης (< 6 μηνών) αντιπροσωπεύει μόνο ένα μικρό ποσοστό περιστατικών (Hauser 1994). Η δίκην καμπάνας καμπύλη, όπως φαίνεται στο σχήμα 1 σε διαφορετικούς πληθυσμούς, δείχνει την ευαισθησία του εγκεφάλου στον πυρετό σε συγκεκριμένες ηλικίες. Το χρονικό εύρος στη διάρκεια της πρώτης βρεφικής ηλικίας, κατά το οποίο ο αναπτυσσόμενος εγκέφαλος εμφανίζει αυξημένη ευπάθεια στην εκδήλωση σπασμών επί πυρετού, δεν είναι ακριβώς γνωστό και μπορεί να διαφέρει από παιδί σε παιδί. Αυτή ακριβώς η διακύμανση θεωρητικά μπορεί να επηρεάσει τα επιδημιολογικά δεδομένα. Κατά κανόνα εκδηλώνονται πριν τον 3ο χρόνο ζωής (85-90%), κυρίως μεταξύ 1ου και 2ου χρόνου (περίπου το 50%) και σπάνια μετά τον 5ο χρόνο ζωής. Η εμφάνισή τους πριν τον 6ο μήνα ζωής ανέρχεται σε (4-6%), ενώ μετά τον 6ο χρόνο υπολογίζεται σε 6% (Hauser και Kurland 1975, Aicardi 1994, Aksu και Tzitiridou 2005, Panteliadis 2005). 15

16 Σχήμα 1. Συχνότητα των ΠΣ ανάλογα με την ηλικία σε παιδιά στην Ιαπωνία, Μινεσότα και Καλιφόρνια (Hauser 1994) Τα περισσότερα παιδιά με ΠΣ έχουν φυσιολογική νευρολογική ανάπτυξη. Παρόλο που, οι ΠΣ δεν σχετίζονται με ανατομική ανωμαλία του εγκεφάλου, η παρουσία τέτοιου υποστρώματος είναι δυνατόν να προάγει την ευπάθεια για την εκδήλωσή τόσο των απλών όσο και των επιπλεγμένων ΠΣ (Germano και συν. 1996). Κανένας από τους παραπάνω δυο ορισμούς δεν διευκρινίζει το ύψος της θερμοκρασίας που θα ορίσει τον πυρετό. Θερμοκρασία τουλάχιστον 38.4 ο C (101 o F) είναι αποδεκτή από πολλούς ερευνητές σε αρκετές επιδημιολογικές μελέτες (Forsgren και συν. 1990, Offringa και συν. 1991). Άλλοι πάλι αναφέρουν χαμηλότερες θερμοκρασίες ( 38 ο C) (Tsuboi 1984, Al-Eissa 1995). Υπάρχουν αναφορές με θερμοκρασία μασχάλης (37.8οC) και με θερμοκρασία ορθού (38.3 ο C) (Berg και συν. 1997). Είναι γνωστό ότι το σημαντικότερο στοιχείο στην εκδήλωση των ΠΣ είναι η γρήγορη άνοδος του πυρετού και όχι το τελικό ύψος του (Michon και Wallace 1984, Berg 1993). Τα περισσότερα επεισόδια ΠΣ συμβαίνουν στην έναρξη της εμπύρετης λοίμωξης και ειδικά στο 1ο 24ωρο (Berg και συν. 1992). Στην κλινική πράξη, η καταγραφή της ακριβούς θερμοκρασίας λίγο πριν το επεισόδιο των σπασμών ή κατά τη διάρκεια τους είναι δύσκολο να γίνει. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η θερμοκρασία καταγράφεται από το γιατρό μετά το επεισόδιο των σπασμών. Παρόλα αυτά, οι μελέτες έχουν δείξει ότι το ύψος του πυρετού συνδέεται άμεσα με την υποτροπή των ΠΣ (El-Radhi και συν. 1986, Berg 1993, Berg και συν. 1997). Τυπικά διακρίνονται δυο κατηγορίες: οι απλοί και οι σύνθετοι ή επιπλεγμένοι. Τα χαρακτηριστικά των σύνθετων ή επιπλεγμένων ΠΣ είναι (Commission 1993): 16

17 εστιακή σημειολογία στην έναρξη των σπασμών ή κατά τη διάρκεια τους, παρατεταμένη διάρκεια (10 λεπτά ή 15 λεπτά) ή/και υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο νόσημα (Camfield και Camfield, 1995, Shinnar 1999). Η εστιακή σημειολογία τεκμηριώνεται από παροδικά (π.χ. πάρεση Todd) ή μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα. Κανένας από τους δύο ορισμούς (NIH ή ILAE) δεν ορίζει ακριβώς τη λέξη σπασμοί. Μερικοί ερευνητές τονίζουν την παρουσία τονικοκλονικής δραστηριότητας (Millichap 1981, Camfiled και Camfield 1995). Σε κάποιες περιπτώσεις η έλλειψη τονικοκλονικής δραστηριότητας ενδεχομένως να θέτει αμφιβολίες για τη διάγνωση των ΠΣ. Ωστόσο, η κλινική διάγνωση των ΠΣ είναι πιθανόν να τεθεί και στα παιδιά που παρουσιάζουν συνοδό χωλότητα, επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, άπνοια ή μη επιληπτική δραστηριότητα συνηγορώντας υπέρ επιπλεγμένων ΠΣ. Οι κρίσεις στο 70%-80% είναι απλές, διαρκούν λιγότερο από 10 ή 15 λεπτά, έχουν γενικευμένη τονικοκλονική ή τονική δραστηριότητα, λύονται αυτόματα και δεν υποτροπιάζουν στην ίδια εμπύρετη λοίμωξη. Ποσοστό 6% έχουν διάρκεια μεγαλύτερη από 30 λεπτά. Τονικές κρίσεις υπάρχουν στο 15% των περιπτώσεων, ενώ ατονικές παρατηρούνται περίπου στο 5%. Σύμφωνα με τα δικά μας δεδομένα, το ποσοστό των τονικών και ατονικών κρίσεων είναι πολύ υψηλότερο (περίπου 20-25%) (Pavlidou και συν. 2006). Περίπου 10-20% των ΠΣ είναι επιπλεγμένοι (Annegers και συν. 1990, Offringa και συν. 1991, Al-Eissa 1995). Ο κίνδυνος, οι απλές κρίσεις να εξελιχθούν σε σύνθετες, δεν υπερβαίνει το 1.5%. Σε παλιότερες μελέτες των Nelson και Ellenberg (1976 και 1978), ποσοστό 7.6% των σύνθετων κρίσεων ήταν μεγάλης διάρκειας, 16.2% επαναλήφθηκαν στην ίδια εμπύρετη νόσο και ποσοστό 1.4% ήταν επακόλουθο απλών κρίσεων. Η συχνότητα τους στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, κυμαίνεται από 2-5% του παιδικού πληθυσμού, ενώ στην Ιαπωνία και σε ορισμένες αναπτυσσόμενες χώρες έχουν υψηλότερη συχνότητα, όπως στα νησιά Γκουάμ, είναι 6-9% και 14% αντίστοιχα. Μελέτες από την Ινδία δείχνουν υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης των ΠΣ περίπου 5-10% (Hackett και συν. 1997, Pal 1999) (Εικόνα 1). 17

18 Εικόνα 1. Συχνότητα των ΠΣ σε διάφορες πόλεις και χώρες του κόσμου (Hauser 1994) Ο Tsuboi (1984) προσπάθησε να εξηγήσει την αυξημένη συχνότητα των ΠΣ στην Ιαπωνία και στα νησιά Mariana (νησιά Guam) βάσει οικογενειακών μελετών. Αναφέρει ότι στις περιοχές αυτές, όλη η οικογένεια κοιμάται στο ίδιο δωμάτιο και έτσι ο κίνδυνος μετάδοσης των εμπύρετων λοιμώξεων είναι μεγαλύτερος. Ωστόσο, παρόμοιες οικογενειακές δομές υπάρχουν και σε άλλες χώρες, αλλά δεν χαρακτηρίζονται από υψηλά ποσοστά ΠΣ (Zhao και συν. 1987). Σ ό,τι αφορά τη γεωγραφική κατανομή φαίνεται ότι υπάρχει σχέση με τη γενετική προδιάθεση, ή/και περιβαλλοντικούς παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΠΣ (Berg και Shinnar 1994, Racacho και συν. 2000). Σε τροπικές περιοχές, λόγω αυξημένης συχνότητας λοιμωδών νοσημάτων, υπάρχει μεγαλύτερη συχνότητα ΠΣ (Senanayake και Rosman 1993). Ως προς τη συχνότητα εμφάνισης στις διάφορες φυλές, τα αποτελέσματα ποικίλλουν. Τα στοιχεία από τη μελέτη του National Collaborative Perinatal Project (NCPP) αναφέρονται σε πυρετικούς σπασμούς που αφορούν το 3.5% της λευκής φυλής και το 4.2% του έγχρωμου πληθυσμού, διαφορά που αν και μικρή, είναι στατιστικά σημαντική (Nelson και Ellenberg 1978). Άλλοι ερευνητές τονίζουν, ότι οι κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες και όχι οι φυλετικοί ευθύνονται για τα ποσοστά εμφάνισης μεταξύ των διαφόρων φυλών (van der Berg and Yerushalmy 1969). Υπάρχει, όμως, και εποχική κατανομή στην εμφάνιση των ΠΣ εξαιτίας των περισσότερων εμπύρετων λοιμώξεων στη διάρκεια του Χειμώνα. Πράγματι, σε μελέτη των Tsuboi και Okada (1984) παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα τους 18

19 μήνες Νοέμβριο-Ιανουάριο (έξαρση ιογενών λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού) και τους μήνες Ιούνιο Αύγουστο (λόγω έξαρσης των ιογενών γαστρεντεριτίδων). Άλλες μελέτες από τη Σουηδία, αναφέρουν μεγαλύτερη συχνότητα κατά τη διάρκεια του Φθινοπώρου (Forsgren και συν. 1990). Στις δυτικές χώρες, οι περισσότερες περιπτώσεις ΠΣ οφείλονται σε ιογενείς λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, οξεία μέση ωτίτιδα, γαστρεντερίτιδα από Shigella, λοίμωξη από τον ιό HHV-6 (αιφνίδιο εξάνθημα) ή άλλες μη εντοπισμένες ιογενείς λοιμώξεις (Barone και συν. 1995, Hirtz και συν. 1997, Chung και Wong 2007). Στον πίνακα 1 φαίνονται τα αίτια του πυρετού που προκαλούν ΠΣ (Armon και συν. 2003). Πίνακας 1. Συχνά αίτια πυρετού στους πυρετικούς σπασμούς Αίτια πυρετού Ιογενείς λοιμώξεις (π.χ., λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, μη ειδικές ιογενείς λοιμώξεις, αιφνίδιο εξάνθημα, ιλαρά και άλλα εξανθήματα, κλπ) Μέση ωτίτιδα Αμυγδαλίτιδα Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος Γαστρεντερίτιδα Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού συστήματος Μηνιγγίτιδα Μετά από ενεργητική ανοσοποίηση Πυρετός μετά την κρίση (πιθανός μόνο μετά από γενικευμένους σπασμούς >10 λεπτών) Οι ιογενείς λοιμώξεις, μέση ωτίτιδα και αμυγδαλίτιδα αντιστοιχούν στο 85% 90% και τα υπόλοιπα στο 10% 15% των αιτίων. Ως προς τη συχνότητα των ΠΣ μεταξύ των δυο φύλων φαίνεται ότι υπάρχει σχέση αγοριών προς κοριτσιών από 1,1:1 έως 2:1 (Hauser 1981, Tsuboi 1984, 19

20 Forsgren και συν.1990). Υπάρχουν, όμως και μεγάλες μελέτες που δεν δείχνουν στατιστικά σημαντική διαφορά στην κατανομή του φύλου (Verity και συν. 1985, Offringa και συν. 1991, Pavlidou και συν. 2007). Ωστόσο, ακόμα και στις μελέτες, που αναφέρονται σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης των ΠΣ στα αγόρια, δεν διευκρινίζεται αν υπάρχει κάποια βιολογική βάση ή αν τα αγόρια είναι περισσότερο εκτεθειμένα στις εμπύρετες λοιμώξεις και άρα σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυξάνεται κατά πολύ όταν στην οικογένεια υπάρχουν περισσότερα από ένα άτομα με ιστορικό ΠΣ. Οικογενής επιβάρυνση ανευρίσκεται στο 30% των περιπτώσεων, ενώ ο κίνδυνος προσβολής στα αδέλφια με ταυτόχρονη εμφάνιση στη μητέρα, ανέρχεται σε 20%. Ο Tsuboi (1982) σε ιαπωνέζικη μελέτη βρήκε, ότι η συχνότητα εμφάνισης ΠΣ μεταξύ των αδελφών των παιδιών με ΠΣ ανέρχεται σε 20.7%, 10.9% μεταξύ των γονέων και 14.1% μεταξύ των α βαθμού συγγενών. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται ότι ο κίνδυνος να εμφανίσει ένα παιδί ΠΣ είναι 45% όταν δυο άτομα της ίδιας οικογένειας έχουν ιστορικό ΠΣ, 16% όταν υπάρχει στην οικογένεια μόνο ένας συγγενής με θετικό ιστορικό και 0.8% όταν το οικογενειακό ιστορικό είναι ελεύθερο. Οι ίδιοι συγγραφείς συμπληρώνουν ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΠΣ στα παιδιά μιας οικογένειας είναι υψηλός (38.9%) όταν και οι δυο γονείς έχουν ιστορικό ΠΣ, 31.4% όταν μόνο ο ένας από τους δυο γονείς έχει ιστορικό και χαμηλός (17.8%) όταν κανένας από τους δυο γονείς δεν έχει ιστορικό ΠΣ. Σε αμερικάνικη μελέτη των Hauser και συν. (1985) αναφέρονται χαμηλότερα ποσοστά. Υπολογίστηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΠΣ είναι 2.7% όταν κανένας από τους δυο γονείς δεν έχει ιστορικό ΠΣ, 10% εάν υπάρχει σε έναν από τους δυο γονείς και 20% εάν και οι δυο γονείς είχαν ΠΣ. Υπάρχουν και άλλοι συγγραφείς που αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο στους β βαθμού συγγενείς, π.χ. ξαδέλφια, θείους και θείες των παιδιών με ΠΣ (Hauser και συν. 1985, Tsuboi 1982). Από τη μελέτη της βιβλιογραφίας προκύπτει, ότι η ηλικία έναρξης των ΠΣ έχει σημαντικό ρόλο στον κίνδυνο εμφάνισης ΠΣ στους συγγενείς. Τα αδέλφια των ατόμων που εκδήλωσαν ΠΣ σε ηλικία μεγαλύτερη των τεσσάρων χρόνων κινδυνεύουν περισσότερο να εμφανίσουν ΠΣ από ό,τι τα αδέλφια των παιδιών που είχαν επεισόδιο ΠΣ πριν την ηλικία των τεσσάρων χρόνων (Tsuboi 1982). Ένα άλλο στοιχείο, που μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΠΣ σε μια οικογένεια είναι το ιστορικό επιπλεγμένων ΠΣ (Hauser και συν. 1985). Αντίθετα, οι Wadhwa και συν. (1992) αναφέρουν ότι η επίπτωση των ΠΣ στην οικογένεια είναι η ίδια είτε προϋπάρχουν σ αυτήν απλοί είτε επιπλεγμένοι ΠΣ. Αυτή η παρατήρηση υπήρξε σημαντική για τη γονιδιακή ανάλυση των ΠΣ. 20

21 Είναι σημαντικό να αναφερθεί ακόμη, ότι ο αριθμός των ΠΣ που έχει παρουσιάσει ένα παιδί επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης στα αδέλφια του. Έτσι, αδέλφια παιδιών με περισσότερα από τέσσερα επεισόδια ΠΣ εμφανίζουν συχνότερα ΠΣ σε σχέση με τα αδέλφια των παιδιών, που έχουν παρουσιάσει λιγότερα από τρία επεισόδια (Tsuboi 1982). Το εύρημα αυτό επιβεβαιώνεται και από τη μελέτη των Hauser και συν. (1985), οι οποίοι βρήκαν επίσης ότι όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των ΠΣ στους προγόνους τόσο αυξημένος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης σε αδέλφια, ανήψια, θείους, θείες και παιδιά. Η άποψη ότι όσο μεγαλύτερο είναι το φορτίο των πυρετικών σπασμών σε μια οικογένεια, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης των ΠΣ στα νέα μέλη της υποστηρίζεται και από άλλους συγγραφείς (Rich και συν.1987). Γενετική Για την εκδήλωση των ΠΣ απαιτείται η κληρονομική προδιάθεση (χαμηλός σπασμογόνος ουδός) και ο επίκτητος εκλυτικός παράγοντας (εμπύρετο νόσημα). Στο 7-10% των παιδιών με ΠΣ αναφέρονται και απύρετοι σπασμοί στο στενό συγγενικό περιβάλλον. Η κληρονομική μεταβίβαση γίνεται με το σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, με ατελή διείσδυση και ποικίλη έκφραση πολυγονιδιακού τύπου. Αυτό φαίνεται από τη συχνότητα εμφάνισης σε μονοζυγώτες, σε σύγκριση με διζυγώτες διδύμους. Γενικά, η κληρονομική μεταβίβαση στις περισσότερες περιπτώσεις είναι σύνθετη. Αν η συχνότητα υπολογίζεται σε 3-5% του πληθυσμού, ο κίνδυνος εμφάνισης ανέρχεται στο 10πλάσιο, όταν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό. Οι αριθμοί αυτοί είναι αρκετοί για να τεκμηριώσουν την οικογενή προδιάθεση και ενισχύονται από τα αποτελέσματα σε διδύμους. Το ερώτημα είναι με ποιον τρόπο γίνεται η μεταβίβαση. Θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ υπάρχει στο 25-40% των ασθενών με ΠΣ (Annegers και συν. 1979, Hauser και συν. 1985), ενώ θετικό οικογενειακό ιστορικό στους γονείς των παιδιών με ΠΣ υπάρχει σε ποσοστό 8-14% (Tsuboi 1977). Στη βιβλιογραφία, υπάρχουν ποικίλα αποτελέσματα όσον αφορά την οικογενή επίπτωση των ΠΣ. Ήδη το 1971 ο Lennox-Buchtal, τονίζει ότι η συχνότητα των ΠΣ σε μονοζυγωτικούς διδύμους ανέρχεται σε 80%. Ένα χρόνο αργότερα ο Schittz-Christensen (1972) ανέφερε ποσοστό εμφάνισης ΠΣ σε μονοζυγωτικούς διδύμους 28% σε σχέση με 11% σε διζυγωτικούς. Δέκα χρόνια αργότερα ο Tsuboi (1982) βρήκε τη συχνότητα των ΠΣ 46% περίπου σε μονοζυγωτικούς διδύμους και 13% σε διζυγωτικούς διδύμους. Το 1987 οι συγγραφείς Rich και συν. πραγματοποίησαν μια σύνθετη ανάλυση γονιδιακού διαχωρισμού σε 467 οικογένειες που είχαν θετικό οικογενειακό 21

22 ιστορικό ΠΣ. Βρήκαν ότι στις οικογένειες που κάποιος πρόγονος είχε δυο ή περισσότερα επεισόδια, υπήρχε εντονότερη η συσχέτιση με ένα μόνο γονίδιο. Από την άλλη μεριά, στις οικογένειες που κάποιος από τους προγόνους είχε μόνο ένα επεισόδιο ΠΣ μιλούν για πολυγονιδιακή επίπτωση. Ένα τέτοιο δείγμα κληρονομικότητας υποδηλώνει, ότι υπάρχουν πολλά γονίδια που εκφράζουν τους ΠΣ. Επιπλέον, η γενετική ετερογένεια καθώς και η επίδραση μη γενετικών παραγόντων φαίνεται ότι παίζουν το δικό τους ρόλο στην κληρονομικότητα των ΠΣ. Οι Tsuboi και Endo (1991) σε μεταγενέστερη μελέτη εξέτασαν 46 ζευγάρια διδύμων και βρήκαν συχνότητα 69% σε μονοζυγωτικούς διδύμους και 20% σε διζυγωτικούς. Η σημαντική αυτή διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης ΠΣ μεταξύ μονοζυγωτικών και διζυγωτικών διδύμων υποδηλώνει ισχυρό γενετικό αίτιο. Το γεγονός ότι οι ΠΣ εκδηλώνονται σε πολλαπλές γενεές και η μεταβίβασή τους γίνεται και μεταξύ αρρένων, φανερώνει κυρίως επικρατούντα χαρακτήρα. Στη βιβλιογραφία οι μελέτες γονιδιακής ανάλυσης είναι περιορισμένες. Όμως, όσες δημοσιεύτηκαν μέχρι σήμερα αναφέρουν αυξημένο οικογενή κίνδυνο. Η Wadhwa και συν. (1992) μελέτησαν 95 περιπτώσεις απλών και 49 περιπτώσεις επιπλεγμένων ΠΣ. Θετικό οικογενειακό ιστορικό υπήρχε συνολικά σε 29.1% των περιπτώσεων με μεγαλύτερη επικράτηση στις επιπλεγμένες κρίσεις, σε σύγκριση με τις απλές (41% και 23% αντίστοιχα). Ο αυτοσωματικός επικρατούντας χαρακήρας των ΠΣ έχει συνδεθεί με το χρωμόσωμα 8q13-21, ενώ αυτός του υπολειπόμενου με το χρωμόσωμα 19p. Με τον ίδιο τρόπο κληρονομούνται επίσης, η νεανική μυοκλονική επιληψία (γονιδιακή θέση EJM 1 - χρωμόσωμα 6p), οι καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί (γονιδιακή θέση ΕΒΝ 1 - χρωμόσωμα 20q και γονιδιακή θέση ΕΒΝ 2 - χρωμόσωμα 8q), η εστιακή επιληψία (χρωμόσωμα 10) και 4 γονίδια των υποδοχέων του γλουταμινικού στα χρωματοσώματα 4, 5, 16 και 17 (Πίνακας 2). Η Wallace και συν. το 1996 ήταν οι πρώτοι που εντόπισαν τη θέση στο χρωμόσωμα 8q13 21 (FEB1) και o Johnson το 1998 εντόπισε μια άλλη ανεξάρτητη γονιδιακή περιοχή στο χρωμόσωμα 19p13.3, την οποία ονόμασαν FEB2. Η παραπάνω μελέτη επιβεβαιώθηκε και από την εργασία του Kugler και συν. το Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές η θέση FEB2 υπόσχεται πολλά για την ταυτοποίηση των γονιδίων ΠΣ. Μια τρίτη γονιδιακή περιοχή υπεύθυνη για τους ΠΣ (FEB3) εντοπίστηκε από τον Pfeiffer και συν. το 1999 στο χρωμόσωμα 2q Εξέτασαν πολλές γενιές μιας οικογένειας 43 ατόμων, από τα οποία 21 άτομα παρουσίασαν ΠΣ και από αυτά τα οχτώ εμφάνισαν μετά το 5ο έτος ζωής επιληπτικές κρίσεις. Οι ερευνητές μελέτησαν στη συνέχεια το γονιδίωμα και βρήκαν σε 3 θέσεις στο χρωμόσωμα 5q14-15 την ύπαρξη ενός υπέυθυνου γονιδίου (FEB4). 22

23 Πίνακας 2. Γονιδιακές θέσεις που ευθύνονται για τους πυρετικούς σπασμούς Χρωμόσωμα Γονιδιακή θέση Βιβλιογραφική αναφορά 2q SCN1A Baulac και συν Peiffer και συν Escayg και συν Lopez-Cendes και συν. (2000) Wallace και συν q? Nakayama και συν q? Durner και συν GABAa receptor γ-2 subunit Wallace και συν p? Wallace και συν p? Johnson και συν Kugler και συν q SCN1B Wallace και συν Άλλες δυο περιοχές του γονιδιώματος φαίνεται να συνδέονται με τους ΠΣ. Συνολικά, οι έως τώρα γνωστές γονιδιακές περιοχές είναι οι 8q13-q21 (FEB1), 19p (FEB2), 2q23q24 (FEB3), 5q14-q15 (FEB4), 6q22-q24 (FEB5) και 18p11 (FEB6). Επιπλέον, μεταλλάξεις στους διαύλους ιόντων Νατρίου alpha-1, alpha-2 και beta-1 subunit genes (SCN1A, SCN1B) καθώς και στον υποδοχέα GABA(A) του gamma-2 subunit (GABRG2) γονιδίου, βρέθηκαν σε οικογένειες με το σύνδρομο της γενικευμένης επιληψίας με ΠΣ plus (Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus, GEFS+) (Nakayama και Arinami, 2006). Αυτές οι γονιδιακές θέσεις στην πλειονότητα τους έχουν διαπιστωθεί σε μερικές μεμονωμένες οικογένειες, όπως δείχνει ο πίνακας 2. Επίσης, πρόσφατες γονιδιακές μελέτες σε οικογένειες παιδιών με βαριά μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικία και ιστορικό ΠΣ έδειξαν ότι υπάρχουν μεταλλάξεις στην περιοχή SCN1A (Mancardi 2006). 23

24 Γενικευμένη επιληψία με ΠΣ plus (GEFS plus) Το 1997 περιγράφηκε από τους Scheffer και Βerkovic για πρώτη φορά ένα σύνδρομο που συνδυάζεται με ΠΣ, το ονομαζόμενο Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus (GEFS+), του οποίου η συχνότητα παραμένει ακόμη άγνωστη. Πρόκειται για νόσο η οποία μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και παρατηρείται σε παιδιά με ΠΣ, που παρουσιάζουν αργότερα γενικευμένη επιληψία και συνεχίζουν να εμφανίζουν ΠΣ και μετά την ηλικία των 6-7 χρόνων. Η ιδιαιτερότητα του συνδρόμου αυτού είναι η εξαιρετική ποικιλία του κλινικού φαινοτύπου. Χαρακτηριστικό στοιχείο είναι η παρουσία ΠΣ μετά τον 6ο χρόνο ζωής σε συνδυασμό με άλλους τύπους γενικευμένων σπασμών, όπως η τυπική αφαίρεση, οι μυοκλονικοί και οι ατονικοί σπασμοί (Πίνακας 3). Το 1998 η Walace και συν. ανακάλυψαν το γονίδιο στο χρωμόσωμα 19q σε μια μεγάλη οικογένεια στην οποία παρατηρήθηκαν ποικίλοι σπασμοί, όπως ΠΣ, γενικευμένη επιληψία, και υποτροπή των ΠΣ σε μια ηλικία μη αναμενόμενη. Οι συγγραφείς εντόπισαν την μετάλλαξη που υπήρχε στο γονίδιο SCN1B (sodium channel subunit 1Β), το οποίο κωδικοποιεί την υποομάδα Β1 στους διαύλους νατρίου των νευρώνων. Είναι φανερό ότι υπάρχουν και άλλα γονίδια πέραν του SCN1B που ευθύνονται για τη νόσο. Μελέτες που έγιναν στο χρωμόσωμα 2, υποστηρίζουν έμμεσα τη SCN1B μετάλλαξη, ειδικά στην περιοχή 2q21-33 των υποομάδων διαύλων Νατρίου (Alekov και συν. 2000). Η παραπάνω γονιδιακή περιοχή εντοπίστηκε και από άλλους ερευνητές σε μεμονωμένες μεγάλες οικογένειες (Baulac και συν. 1999, Peiffer και συν. 1999, Moulard και συν. 1999, Lopez-Cendes και συν. 2000, Mulley και συν. 2005). Άλλοι συγγραφείς έκαναν γονιδιακή ανάλυση σε μια μεγάλη οικογένεια με ΠΣ και βρήκαν το υπέυθυνο γονίδιο στο χρωμόσωμα 5q (Nakayama και συν. 2000). Το 2000 ο Escayg και συν. βρήκαν δύο μεταλλάξεις στο SCN1A σε 10 άτομα με GEFS+. Πρόκειται για ένα γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τους διαύλους νατρίου στη μεγάλη υποομάδα A1. H Wallace και συν. (2001) βρήκαν σε 36 οικογένειες με GEFS+ τρεις διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A (sodium channel subunit 1A) σε τρεις διαφορετικές οικογένειες. Πρόσφατη γονιδιακή μελέτη εντόπισε πέρα από τις περιοχές SCN1A και SCN1B και την περιοχή GABRG2 (Gerard και συν. 2002, Scheffer και συν. 2007). Οι έρευνες στον τομέα αυτό συνεχίζονται και σύντομα θα ανακαλυφθούν νέες μεταλλάξεις, οι οποίες ίσως οδηγήσουν στην κατανόηση των κλινικών φαινότυπων. Σε μερικές περιπτώσεις, η διαφορική διάγνωση μεταξύ ΠΣ και GEFS+ είναι δύσκολη. Ένα καλό και λεπτομερές οικογενειακό ιστορικό βοηθά σημαντικά στη διαγνωστική προσέγγιση. Το ερώτημα που τίθεται είναι, αν στις οικογένειες των παιδιών με ΠΣ υπάρχουν άτομα με το αναφερόμενο σύνδρομο ή άλλου τύπου 24

25 απύρετους σπασμούς. Τότε οφείλουμε στη διαφορική διάγνωση να σκεφτούμε το σύνδρομο GEFS+ ακόμη και όταν απουσιάζουν τα κλινικά και παρακλινικά ευρήματα. Το ΗΕΓ βοηθά σημαντικά στη διάγνωση του τύπου της επιληψίας, όταν είναι παθολογικό με γενικευμένες αιχμές και πολυαιχμές (3Hz) ή γρηγορότερες, άλλοτε άτυπες και μη συμμετρικές. Συμπερασματικά, από τη μελέτη της βιβλιογραφίας προκύπτουν τα παρακάτω: Από τις επιδημιολογικές μελέτες σε οικογένειες διδύμων κ.λ.π. προκύπτει ότι υπάρχει ισχυρή γενετική σύνδεση και τύποι επιληψίας, που συναντώνται συχνότερα στις οικογένειες με ΠΣ, (συζητώνται αναλυτικότερα παρακάτω). Υπάρχει γενετική ετερογένεια, αν και οι περισσότερες μελέτες γονιδιακής ανάλυσης αφορούν μεμονωμένες ή λίγες μεγάλες οικογένειες. Η γονιδιακή περιοχή του χρωμοσώματος 2, καθώς και του 19q αφορούν υποδοχείς των διαύλων Νατρίου. Υπάρχει πιθανότητα το γενετικό υπόστρωμα να ποικίλλει στους διάφορους πληθυσμούς και να εκδηλώνεται με διαφορετικούς φαινοτύπους. Πίνακας 3. Κυριότερα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Γενικευμένης Επιληψίας με Πυρετικούς Σπασμούς plus (GEFS plus) Τρόπος μεταβίβασης Ηλικία έναρξης Συνδυασμούς με άλλους τύπους επιληψιών αυτοσωματικός επικρατούντας πυρετικοί σπασμοί μετά το 6 ο ετος ζωής ΠΣ συν τυπικές αφαιρέσεις ΠΣ συν μυοκλονικές κρίσεις ΠΣ συν ατονικές κρίσεις ΠΣ συν κρίσεις κροταφικού λοβού Ενίοτε μεμονωμένοι με φαινότυπο ΠΣ+ ή με φαινότυπο απλών ΠΣ GEFS+1: Μετάλλαξη στο SCN1B στο χρωμόσωμα 19q13.1 GEFS+2: Μετάλλαξη στο SCN1A στο χρωμόσωμα 2q

26 Παθογένεια Ο πυρετός αποτελεί ουσιώδες γενικό σύμπτωμα της παιδικής ηλικίας και είναι κατά τεκμήριο (>60%) η συχνότερη αιτία που οδηγεί στον παιδίατρο. Η θερμοκρασία ρυθμίζεται από τους θερμοευαίσθητους νευρώνες του πρόσθιου μέρους του υποθαλάμου, οι οποίοι έχουν άμεση σχέση με τους υποδοχείς του θερμού και του ψυχρού και εντοπίζονται στο δέρμα και τους μυς. Η αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος οφείλεται στην απελευθέρωση πυρετογόνων ουσιών από τα λευκά αιμοσφαίρια. Τόσο τα πολυπομορφοπύρηνα (σε οξεία φλεγμονή), όσο και τα μονοκύτταρα (σε μερικές χρόνιες φλεγμονές) απελευθερώνουν ουσίες οι οποίες επηρεάζουν το θερμορυθμιστικό κέντρο στον εγκέφαλο. Η φαγοκυττάρωση βακτηρίων και άλλων ξένων ουσιών διεγείρει την απελευθέρωση ενδογενών πυρετογόνων (π.χ. κυτοκίνες, όπως οι IL-1β και IL-6, TNFα, IFN-β και IFN-γ), αλλά και ουσίες που διεγείρουν την παραγωγή προσταγλανδίνης Ε2 και άλλων μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος στον υποθάλαμο. Τέτοιες ουσίες απελευθερώνονται και σε άσηπτες φλεγμονές. (Sundgren-Anderson και συν. 1998a, Gatti και Bartfai 2000). Είναι γνωστός ο λειτουργικός ρόλος των φλεγμονωδών κυτταροκινών στην ευερεθιστότητα του νευρωνικού δικτύου, τόσο σε φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε παθολογική νευρωνική υπερδραστηριότητα, όπως κατά τη διάρκεια σπασμών. Οι νευρώνες και η νευρογλοία παράγουν IL-1β, δείχνοντας έτσι μια τοπική πηγή σύνθεσης ιντερλευκινών μέσα στον εγκέφαλο (Hopkins και Rothwell 1995, Benveniste 1992, Bartfai και Schultzberg 1993). Συγκεκριμένα, οι υποδοχείς της IL-1β βρέθηκαν σε υψηλές συγκεντρώσεις στην περιοχή του ιπποκάμπου (Takao και συν. 1990, Ban και συν. 1991, Nishiyori και συν. 1997). Οι ανατομικές θέσεις στις οποίες υπάρχουν οι υποδοχείς της ιντερλευκίνης 1 είναι υπεύθυνες για τη γένεση των σπασμών (Mc-Namara, 1994). Η IL-1β καθώς και άλλες κυτοκίνες αλληλοεπιδρούν με διάφορους νευρομεταβολίτες, όπως η νορεπινεφρίνη, η σεροτονίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), η ακετυλοχολίνη και η αδενοσίνη (Luc και συν. 1999, Rothwell και Hopkins, 1995). Αλληλεπίδραση έχει παρατηρηθεί και με νευροπεπτίδια που συμμετέχουν στη σύναψη διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου (Scarborough και συν. 1989, Spanger και συν.1990, Lapchack και συν. 1993). Σε πειραματικά μοντέλα έχει αποδειχθεί ότι η σύνθεση της IL-1β προάγεται από τα νευρογλοιακά κύτταρα στον ιππόκαμπο καθώς και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου μετά από πρόκληση σπασμών (De Simoni και συν. 2000). Η παραγωγή ιντερλευκίνης είναι άμεση (λιγότερη από 2 ώρες) από την έναρξη των σπασμών, αναστρέψιμη μια εβδομάδα μετά και φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεση των σπασμών (Vezzani και συν. 2000). 26

27 Μελέτες σε τρωκτικά έδειξαν ότι η ενδογενής παραγωγή του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1β (IL-1ra) παράγεται στα νευρογλοιακά κύτταρα μετά από επιληπτική κατάσταση (Eriksson και συν. 1998, De Simoni και συν. 2000, Vezzani και συν. 2000). Η έκφραση των φλεγμονωδών κυτταροκινών δεν έχει μελετηθεί με λεπτομέρεια στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Ωστόσο, αυξημένη παραγωγή της IL-1a στα νευρογλοιακά κύτταρα και η ενεργοποίηση της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων (την κύρια πηγή κυτταροκινών στον εγκέφαλο) έχει παρατηρηθεί και στην επιληψία του κροταφικού λοβού (Sheng και συν. 1994, Barres 1999). Έτσι, παρόλο που η έκφραση των φλεγμονωδών κυτταροκινών στον φυσιολογικό εγκέφαλο μπορεί να είναι χαμηλή ή μόλις ανιχνεύσιμη (Schobitz και συν. 1994), παρατηρείται σημαντική αύξησή τους μετά από επεισόδιο σπασμών. Άλλωστε, στα άτομα που πάσχουν από κροταφική επιληψία υπάρχει πολυμορφισμός στο γονίδιο που προάγει τη σύνθεση της IL-1β (Kanemoto και συν. 2000). Αυτό δείχνει ότι στα άτομα που γονιδιακά παρουσιάζουν διαταραχή στην ισορροπία IL-1β/IL-1ra, μπορεί να επακολουθήσει ένας καταρράκτης γεγονότων και να οδηγηθούν σε σκλήρυνση του ιπποκάμπου ή ακόμα και σε επιληψία, εφόσον υπάρχει γενετική προδιάθεση. Καταλήγοντας φαίνεται ότι η ισορροπία μεταξύ IL-1β και IL-1ra κατά τη διάρκεια των σπασμών παίζει σημαντικό ρόλο στη διεγερσιμότητα του νευρωνικού δικτύου. Μ αυτόν τον τρόπο διατηρούνται ή επιτείνονται οι σπασμοί. Φαρμακολογικά η αύξηση του λόγου IL-1β/IL-1ra είναι χρήσιμη, γιατί μπορεί να αλλάξει τον ουδό πρόκλησης σπασμών και να αποτρέψει την εκδήλωση τους ακόμη και στην απότομη άνοδο της θερμοκρασίας στον εγκέφαλο. Τελευταία μελέτη σε πειραματόζωα έδειξε ότι η υπερθερμία οδηγεί σε αύξηση του PH στον εγκέφαλο, η οποία με τη σειρά της προκαλεί διέγερση των νευρώνων και μειώνει τον επιληπτικό ουδό (Mazarati 2007). Τα τελευταία χρόνια, πολύ συζήτηση έγινε για τους μηχανισμούς που μπορεί να προκαλέσουν την πτώση της θερμοκρασίας του εγκεφάλου. Φαίνεται, ότι η θερμοκρασία του σώματος και η θερμοκρασία του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια των ΠΣ είναι ίδια στα βρέφη. Αυτό αποδεικνύεται και από την ταυτόχρονη ραδιοτηλεμετρική καταγραφή της θερμορασίας σώματος και εγκεφάλου σε αρουραίους και ποντίκια (Sundgren-Andersson και συν. 1998b). Γι αυτό πολλοί συστήνουν την έγκαιρη χορήγηση αντιπυρετικών στα βρέφη με ιστορικό ΠΣ ως μέτρο πρόληψης των κρίσεων. Ωστόσο, είναι πλέον γνωστό ότι τα αποτελέσματα των ενδογενών πυρετογόνων, όπως η IL-1 στη νευρωνική διεγερσιμότητα, μπορεί να είναι άμεσα και να μην σχετίζονται απαραίτητα με την παράλληλη αύξηση της θερμοκρασίας του εγκεφάλου. 27

28 Εκτίμηση του παιδιού με ΠΣ Σύμφωνα με τον ορισμό των ΠΣ, όπως αναφέρθηκε προηγούμενα, σε κάθε παιδί που παρουσιάζει πυρετό και σπασμούς θα πρέπει πρωτίστως να αποκλειστεί η λοίμωξη του κεντρικού νευρικού συστήματος ή κάποια σοβαρή ηλεκτρολυτική διαταραχή. Στη διαφορική διάγνωση πρέπει, επίσης, να σκεφτούμε το ρίγος και υποκείμενες νευρολογικές παθήσεις ή έναρξη επιληψίας. Εάν το παιδί είναι άρρωστο, ο πυρετός επιμένει, η θερμοκρασία δεν υποχωρεί στα συνήθη αντιπυρετικά και η εστία της λοίμωξης δεν είναι εμφανής, πρέπει να γίνουν γενικές εξετάσεις και καλλιέργειες αίματος και ούρων. Συνεπώς, η διαγνωστική προσέγγιση στοχεύει στην εντόπιση της εστίας του πυρετού καθώς και σε άλλα αίτια που ευθύνονται για τους σπασμούς εκτός από τον πυρετό. Το πιο συχνό μείζον ζήτημα στο τμήμα επειγόντων περιστατικών είναι αν πρέπει να γίνει οσφυονωτιαία παρακέντηση (ΟΝΠ), προκειμένου να αποκλεισθεί η λοίμωξη του ΚΝΣ. Έχει βρεθεί, ότι η μηνιγγίτιδα υπάρχει σε ποσοστό 2-5% των παιδιών με επεισόδιο σπασμών (Shinnar 1999). Στις περιπτώσεις που υπάρχει μηνιγγισμός, σαφής νευρολογική σημειολογία και διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, μετά το τέλος της κρίσης, πρέπει να γίνεται ερευνητική οσφυονωτιαία παρακέντηση. Η Αμερικάνικη Ακαδημία Παιδιατρικής (American Academy of Pediatrics, AAP) συστήνει, ότι υπάρχει ισχυρή ένδειξη διενέργειας ΟΝΠ σε βρέφη μικρότερα των 12 μηνών μετά από επεισόδιο εμπύρετων σπασμών, και αυτό γιατί τα κλινικά σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με τη μηνιγγίτιδα μπορεί σ αυτήν την ηλικία να είναι ελάχιστα, άτυπα ή ακόμη και να απουσιάζουν. Αλλά και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 18 μηνών, για τους ίδιους λόγους, έχει ένδειξη σε κάποιες περιπτώσεις η ΟΝΠ (AAP 1996). Εξέταση του ΕΝΥ γίνεται ακόμη όταν υπάρχει παρατεταμένη υπνηλία (υπόνοια για ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα) αιμορραγικές κηλίδες στο δέρμα, ύποπτη μηνιγγιτιδοκοκκική σημειολογία, εστιακή σημειολογία ή παρατεταμένο επεισόδιο > 15 λεπτών. Εάν υπάρχουν σημεία αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης, η βυθοσκόπηση και η αξονική τομογραφία εγκεφάλου πρέπει να προηγηθούν της ΟΝΠ. Αν δεν υπάρχει αξονικός τομογράφος, τότε ένας έμπειρος γιατρός πρέπει να εκτιμήσει τους κινδύνους της ΟΝΠ σε σχέση με την πιθανότητα ύπαρξης μηνιγγίτιδας. Εάν πρόκειται για ένα απλό σύνηθες επεισόδιο, οι γονείς είναι υπεύθυνα άτομα και η επικοινωνία με ιατρική μονάδα εύκολη, τότε το παιδί μπορεί να μην εισαχθεί στο νοσοκομείο, αλλά να παρακολουθείται στο σπίτι του. 28

29 Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) δεν πρέπει να αποτελεί εξέταση ρουτίνας, διότι δε βοηθά στην αντιμετώπιση και δεν αποτελεί προγνωστικό στοιχείο. Το ΗΕΓ στους ΠΣ, μπορεί να δείξει: α) γενικευμένες παροξυσμικές εκφορτίσεις, που δηλώνουν το χαμηλό σπασμογόνο ουδό (πράγμα το οποίο γνωρίζουμε και χωρίς το ΗΕΓ), β) εστιακά ή ασύμμετρα βραδέα κύματα στα εστιακά επεισόδια, ή βραδυαρρυθμίες στις οπίσθιες απαγωγές. Σ αυτές τις περιπτώσεις η αποκατάσταση του ΗΕΓ είναι κανόνας. Στις περιπτώσεις κατά τις οποίες οι ΠΣ αρχίζουν πριν την ηλικία των 12 μηνών και επαναλαμβάνονται σε συνδυασμό με μυοκλονικά τινάγματα, το ΗΕΓ βοηθά στη διάγνωση του μυοκλονικού συνδρόμου. Σε παρατεταμένους σπασμούς και ειδικά σε επιληπτική κατάσταση υπάρχει σαφής ένδειξη για διενέργεια ΗΕΓ. Το ΗΕΓ έχει ένδειξη όταν οι ΠΣ είναι παρατεταμένοι, όταν υπάρχει εστιακή σημειολογία, όταν υπάρχουν πολλαπλές υποτροπές σε σύντομο χρονικό διάστημα καθώς και όταν υπάρχει παθολογικό νευρολογικό υπόβαθρο (American Academy of Pediatrics 1996). Είναι γεγονός ότι τα παθολογικά ευρήματα στο ΗΕΓ ανεξάρτητα από το χρόνο που εμφανίζονται, δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής των ΠΣ (Stores 1991, American Academy of Pediatrics 1996, Kuturec και συν. 1997) ή με κίνδυνο εμφάνισης επιληψίας (Stores 1991). HEΓραφικά δεν υπάρχει καμία διαφορά μεταξύ ενός απλού επεισοδίου ΠΣ και ενός απύρετου γενικευμένου τονικοκλονικού σπασμού. Αυτό δείχνει ότι και στις δύο περιπτώσεις υπάρχει επιληπτική δραστηριότητα και κοινός παθογενετικός μηχανισμός. Γνωρίζουμε, ότι ο κίνδυνος να εμφανίσει επιληψία ένα παιδί με ΠΣ είναι πενταπλάσιος από τον υπόλοιπο παιδικό πληθυσμό. Σε ότι αφορά την τυπική αφαίρεση (Petit mal) αναφέρονται ΠΣ σε ποσοστό 15-25%, σε παιδιά με αστατική-μυοκλονική επιληψία στο 25% και στη Ρολάνδειο 8-12%. Απεικονιστικές μέθοδοι Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) υπερτερεί διαγνωστικά της αξονικής τομογραφίας (CT) και έχει ένδειξη σε παρατεταμένους ΠΣ, εστιακή σημειολογία καθώς σε παιδιά με ψυχοκινητική καθυστέρηση, νευρολογικές διαταραχές ή σημεία εγκεφαλίτιδας. Στην πλειονότητα των ΠΣ τα παραπάνω στοιχεία λείπουν, οπότε δεν υπάρχει ανάγκη απεικόνισης (Rosman 2001). Από τη δεκαετία του 1960 μέχρι σήμερα έγιναν πολλές μελέτες για τη μείωση του αριθμού των νευρώνων στις περιοχές του ιπποκάμπου ή των γλοιώσεων (σκλήρυνση του αμμωνίου κέρατος) σε μερικά άτομα με θετικό ιστορικό ΠΣ. Το 29

30 εύρημα, όμως, αυτό δεν οφείλεται πάντα στους ΠΣ, διότι σε ελέγχους με ογκομετρικές ΜRI βρέθηκε ότι το 64% των περιπτώσεων με σκλήρυνση του αμμωνίου κέρατος δεν έχει παρουσιάσει πυρετικούς σπασμούς. Είναι, επομένως, ολοφάνερο ότι η σκλήρυνση του αμμωνίου κέρατος οφείλεται σε γενετικούς και πιθανόν επίκτητους παράγοντες και ότι οι παρατεταμένοι πυρετικοί σπασμοί οφείλονται πιθανά σε προϋπάρχουσα εγκεφαλική βλάβη. Η ανεύρεση λοιπόν της σκλήρυνσης του αμμωνίου κέρατος, αποκτά σημασία μόνο εφόσον το παιδί παρουσιάσει εστιακές κρίσεις με σύνθετη συμπτωματολογία και σε μεγαλύτερη ηλικία. Συμπερασματικά, στους απλούς ΠΣ δεν υπάρχει ένδειξη για απεικόνιση αλλά ούτε για ακτινογραφία κρανίου. Θεραπεία-Πρόληψη Εως τώρα έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες θεραπείες (Πίνακας 4): α) συνεχής προφύλαξη, δηλαδή καθημερινή χορήγηση αντιεπιληπτικών με φαινοβαρβιτάλη, βαλπροïκό νάτριο, πριμιδόνη, φαινυντοΐνη ή καρβαμαζεπίνη, β) διαλείπουσα προφύλαξη επί πυρετού με βενζοδιαζεπίνες, φαινοβαρβιτάλη, βαλπροïκό νάτριο ή ένυδρη χλωράλη, γ) διαζεπάμη από το ορθό την ώρα της κρίσης και δ) έγκαιρη χορήγηση αντιπυρετικών. Αναλυτικότερες ερμηνείες καταλήγουν στα παρακάτω: α. Κατά το παρελθόν, η συνεχής προφύλαξη γίνονταν συνήθως με τη φαινοβαρβιτάλη (Millichap και Colliver 1991). Κάποια αντιεπιληπτικά φάρμακα, όπως η φαινοβαρβιτάλη και το βαλπροικό νάτριο, είναι αποτελεσματικά στη μείωση του κινδύνου υποτροπής των ΠΣ. Ωστόσο, λόγω της καλοήθους πορείας των ΠΣ και των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα στις γνωστικές λειτουργίες και στη συμπεριφορά (American Academy of Pediatrics 1995), η συνεχής προφύλαξη δεν χρησιμοποιείται πλέον παρά μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις (American Academy of Pediatrics 1999, Knudsen 2000). Κλινικές μελέτες έδειξαν, ότι φάρμακα όπως η φαινυντοϊνη και η καρβαμαζεπίνη για την πρόληψη και θεραπεία των ΠΣ, είναι αναποτελεσματικά, συνδέονται με πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες και επιδεινώνουν την πορεία των ΠΣ (Monaco και συν. 1980, Bacon και συν. 1981, Camfield και συν. 1982, Antony και Hawke 1983). Αρκετές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα του βαλπροïκού νατρίου στην πρόληψη της υποτροπής των ΠΣ (Ngwane και Bower 30

31 1980, Minagawa και Miura 1981, Mamelle και συν. 1984). Ωστόσο, εξαιτίας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, αν και σπάνιες, έχει εγκαταλειφθεί η χορήγησή του στην πρόληψη των ΠΣ. Πίνακας 4. Αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη συχνότητα υποτροπής των ΠΣ Θεραπεία Συνεχής προφύλαξη Φαινοβαρβιτάλη Βαλπροικό νάτριο Διαλείπουσα προφύλαξη επί πυρετού Φαινοβαρβιτάλη Βαλπροικό νάτριο Ενυδρη χλωράλη Διαζεπάμη (από το στόμα ή το ορθό) Άμεση αντιεπιληπτική θεραπεία Διαζεπάμη από το ορθό (σε υγρό ή gel) Διαζεπάμη από το ορθό (υπόθετα) Λοραζεπάμη ρινική, από στόμα Αντιπυρετικά επί πυρετού Αποτελεσματικότητα αποτελεσματικό αποτελεσματικό αναποτελεσματική και απαρχαιωμένη αμφίβολη αποτελεσματικότητα ίσως αποτελεσματικό- λίγες αναφορές αποτελεσματικό αποτελεσματικό (μη ελεγχόμενες μελέτες) αποτελεσματικό (μετά από λεπτά) ίσως αποτελεσματικό- λίγα δεδομένα αναποτελεσματικό β. Η διαλείπουσα προφύλαξη, δηλαδή η χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής επί πυρετού είναι καλύτερα ανεκτή από το παιδί και την οικογένεια σε σχέση με τη χρόνια προφύλαξη. Το παιδί παίρνει λιγότερες δόσεις αντιεπιληπτικού φαρμάκου και έτσι οι οξείες, αλλά και χρόνιες, ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λιγότερες σε σχέση με την καθημερινή αγωγή. Το μειονέκτημα είναι, πως πρέπει να χορηγείται έγκαιρα και δραστήρια στην έναρξη του πυρετού. Η διαλείπουσα προφύλαξη με φαινοβαρβιτάλη από το στόμα επί πυρετού είχε χρησιμοποιηθεί τις προηγούμενες δεκαετίες, χωρίς όμως να είναι αποτελεσματική και έχοντας πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες (Crawley και συν. 2000). Η ένυδρη χλωράλη μπορεί να είναι αποτελεσματική ως προφύλαξη της υποτροπής των ΠΣ, αλλά δεν υπάρχουν επαρκείς βιβλιογραφικές αναφορές (Tachibana και συν. 1986, Shimazaki και συν. 1996). 31

32 Σήμερα, οι βενζοδιαζεπίνες έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη διαλείπουσα προφύλαξη των ΠΣ. Χορηγείται συνήθως η διαζεπάμη, σπανιότερα η λοραζεπάμη, η νιτραζεπάμη και η μιδαζολάμη. Η κλοβαζάμη χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα και ως διαλείπουσα προφύλαξη για τους ΠΣ με θετικά αποτελέσματα (Rose και συν. 2005). Η διαλείπουσα προφύλαξη με διαζεπάμη εφαρμόστηκε τα τελευταία χρόνια από πολλούς ερευνητές στην Ευρώπη και Ιαπωνία. Υπάρχουν διάφορα σκευάσματα χορήγησής της, όπως από το στόμα (Shirai και συν. 1987, Autret και συν. 1990, Rosman και συν. 1993a, Rossi και συν. 1993, Uhari και συν. 1995), υπογλώσσια (Nunez-Lopez και συν. 1995) και από το ορθό (Knudsen 1985, Thorn 1981, Pavlidou και συν. 2006a). Η μορφή της ενδορινικής διαζεπάμης δεν έχει χρησιμοποιηθεί ακόμη για τη διαλείπουσα προφύλαξη των ΠΣ (Knudsen 2002). Ο Minagawa και συν. μελέτησαν τη φαρμακοκινητική της διαζεπάμης από το ορθό σε επαναλαμβανόμενες δόσεις. Σε 6 βρέφη με εμπύρετη λοίμωξη χορήγησαν διαζεπάμη από το ορθό σε δύο δόσεις των 0.5 mg/kg με μεσοδιάστημα 8 ωρών και μέτρησαν τα επίπεδα της στο πλάσμα 30 λεπτά μετά τη χορήγηση, τα οποία διατηρήθηκαν και τις επόμενες 24 ώρες (Minagawa και συν. 1986). Ωστόσο, οι βιβλιογραφικές αναφορές είναι αντικρουόμενες ως προς την αποτελεσματικότητα της διαλείπουσας προφύλαξης με διαζεπάμη. Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα ιδιαίτερα στα παιδιά υψηλού κινδύνου, χωρίς την παρουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, αρκεί να χορηγείται έγκαιρα και σωστά στην έναρξη του πυρετού (Knudsen 1985, Rosman και συν. 1993a, Verrotti και συν. 2004, Pavlidou και συν. 2006b). Από την άλλη μεριά, υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν το αντίθετο (Autret και συν. 1990, Uhari και συν. 1995, Okumura και συν. 2004), αλλά αναφέρονται είτε σε μικρό αριθμό παιδιών είτε σε μικρή δόση φαρμάκου καθώς και σε προβλήματα στη συμμόρφωση του θεραπευτικού σχήματος. Οι υπόλοιπες βενζοδιαζεπίνες έχουν εξίσου καλή αποτελεσματικότητα αλλά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τη διαζεπάμη και γι αυτό δεν χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη των ΠΣ. Τέλος πρέπει να τονιστεί, ότι η προφύλαξη των ΠΣ δεν μειώνει το ποσοστό εμφάνισης επιληψίας σε μεγαλύτερη ηλικία, αλλά προφυλάσσει από υποτροπές. Οι βενζοδιαζεπίνες, π.χ. διαζεπάμη, λοραζεπάμη, κλοναζεπάμη και μιδαζολάμη, είναι φάρμακα πρώτης γραμμής για τη διακοπή μιας επιληπτικής κατάστασης (εμπύρετης ή απύρετης). Στο νοσοκομείο θα πρέπει να χορηγούνται ενδοφλέβια, ενώ στο σπίτι η διαζεπάμη από το ορθό (Woody and Laney 1988, Dooley 1998). Στο 90% των περιπτώσεων οι σπασμοί είναι μικρής διάρκειας και λύνονται από 32

33 μόνοι τους. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται κυρίως για την οξεία αντιμετώπιση των ΠΣ είναι η διαζεπάμη, η λοραζεπάμη και η μιδαζολάμη. Αντιπυρετικά Εξ ορισμού, οι ΠΣ σχετίζονται με εμπύρετη νόσο και γι αυτό η έγκαιρη αντιμετώπιση του πυρετού μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής. Στην πραγματικότητα η έγκαιρη χορήγηση αντιπυρετικών επί πυρετού ή η συστηματική χορήγησή τους δεν επηρεάζει καθόλου τον κίνδυνο υποτροπής. Αυτό έχει αποδειχθεί από πολλές placebo-controlled, διπλές-τυφλές μελέτες (Camfield και συν. 1980, Nunez- Lopez και συν. 1995, Uhari και συν. 1995). Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιπυρετικών και διαζεπάμης από το ορθό μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της τελευταίας. Πρακτική θεώρηση της αντιμετώπισης ΠΣ Να πληροφορήσουμε σωστά και με κάθε λεπτομέρεια τους γονείς για την ορθή αντιμετώπιση των σπασμών. Πάνω απ όλα, όμως, χρειάζεται να γίνει κατανοητό από τους γονείς ότι οι ΠΣ είναι γενικά ένα καλόηθες φαινόμενο, το οποίο κατά κανόνα δεν δημιουργεί προβλήματα. Να αντιμετωπίσουν τις κρίσεις με υποκλυσμό διαζεπάμης την ώρα των σπασμών. Με αυτόν τον τρόπο αντιμετώπισης ο κίνδυνος υποτροπών μέσα στο ίδιο εμπύρετο επεισόδιο είναι μικρός. Να δίδονται οδηγίες για διαλείπουσα προφύλαξη με διαζεπάμη (0.33 mg/kg ΒΣ τρεις φορές την 1η μέρα του πυρετού και δυο φορές την 2η μέρα, όχι όμως πάνω από 7.5mg/δόση) και μόνο στα παιδιά που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής. 33