Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών και Οξεοβασικής Ισορροπίας. 11ο Σεμινάριο: Διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας

Transcript

1 Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών και Οξεοβασικής Ισορροπίας 11ο Σεμινάριο: Διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας Κομοτηνή, 22 & 23 Σεπτεμβρίου 2017 Γαλακτική Οξέωση Ευάγγελος Γιαννάτος Νεφρολόγος Γενικό Νοσοκομείο Κεφαλονιάς

2 Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών και Οξεοβασικής Ισορροπίας 11ο Σεμινάριο: Διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας Κομοτηνή, 22 & 23 Σεπτεμβρίου 2017 Δήλωση οικονομικών σχέσεων και σύγκρουσης συμφερόντων Ευάγγελος Γιαννάτος Νεφρολόγος Γενικό Νοσοκομείο Κεφαλονιάς Τίποτε να δηλωθεί

3 L- Γαλακτικό - CH 3 OH C H C O O - Χαμηλή συγκέντρωση στο πλάσμα: 0,5-1,5 mmol/l Φυσιολογική Ομοιοστασία Παραγωγή Κατανάλωση Συγκέντρωση Γαλακτικού - στο πλάσμα > 4 mmol/l Συνήθως ph, HCO 3 -, Χάσμα ανιόντων Γαλακτική οξέωση Παραγωγή Κατανάλωση ή/και

4 Σχηματισμός γαλακτικού O O CH 3 C C O - 2H + + 2e - (2 άτομα H) αναγωγή OH O CH 3 C C H O - Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό -

5 CH 3 O C Σχηματισμός γαλακτικού C O NADH + H + αναγωγή NAD + Νικοτιναμιδ αδενινο δινουκλεοτίδιο CH 3 OH O - Γαλακτική Δεϋδρογονάση H Πυροσταφυλικό - (LDH) L-Γαλακτικό - Κυτταρόπλασμα όλων των κυττάρων C C O O -

6 CH 3 O C Σχηματισμός γαλακτικού C O NAD + :H - + H + αναγωγή υδρίδιο NAD + CH 3 OH O - Γαλακτική Δεϋδρογονάση H Πυροσταφυλικό - (LDH) L-Γαλακτικο - Κυτταρόπλασμα όλων των κυττάρων C C O O - O O CH 3 C C O - 2H + + 2e - (2 άτομα H) αναγωγή OH O CH 3 C C H O - Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό -

7 Παρένθετη πληροφορία Σημασία του Η + στο οξειδοαναγωγικό ζεύγος NAD + / NADH + H + NAD + Υπόστρωμα Οξείδωση (αφυδρογόνωση) Ισοδύναμο 2 ατόμων Η: ουδέτερο για τη συνολική οικονομία Οξειδωμένο προϊόν NAD + :H - + H +

8 Παρένθετη πληροφορία Σημασία του Η + στο οξειδοαναγωγικό ζεύγος NAD + / NADH + H + NAD + Υπόστρωμα Οξείδωση (αφυδρογόνωση) Ισοδύναμο 2 ατόμων Η: ουδέτερο για τη συνολική οικονομία NAD + :H - + H + Οξειδωμένο προϊόν Όμως πρωτόνιο, στιγμιαίας εμφάνισης :

9 Παρένθετη πληροφορία Σημασία του Η + στο οξειδοαναγωγικό ζεύγος NAD + / NADH + H + NAD + NAD + Υπόστρωμα Οξειδωμένο προϊόν Οξείδωση (αφυδρογόνωση) Υπόστρωμα 1 NAD + :H - + H + Οξείδωση Ισοδύναμο 2 ατόμων Η: ουδέτερο για τη συνολική οικονομία Όμως πρωτόνιο, στιγμιαίας εμφάνισης : Ανηγμένο προϊόν 2 Υπόστρωμα 3 Οξείδωση NAD + Ανηγμένο προϊόν 4 NAD + NADH+ H + Αναγωγή Οξειδωμένο Υπόστρωμα 2 προϊόν 1 NADH+ H + Αναγωγή Οξειδωμένο Υπόστρωμα 4 προϊόν 3

10 Παρένθετη πληροφορία Σημασία του Η + στο οξειδοαναγωγικό ζεύγος NAD + / NADH + H + NAD + NAD + Υπόστρωμα Οξειδωμένο προϊόν Οξείδωση (αφυδρογόνωση) Υπόστρωμα 1 NAD + :H - + H + Οξείδωση NADH+ H + Αναγωγή Οξειδωμένο Υπόστρωμα 2 προϊόν 1 Ισοδύναμο 2 ατόμων Η: ουδέτερο για τη συνολική οικονομία Όμως πρωτόνιο, στιγμιαίας εμφάνισης : Ανηγμένο προϊόν 2 Υπόστρωμα 3 Οξείδωση NAD + Οξειδωμένο προϊόν 3 NADH+ H + Ανηγμένο προϊόν 4 (μηλικό) NAD + Αναγωγή Υπόστρωμα 4 (ασπαρτικό) και προορισμό οριστικής εξαφάνισης Μιτοχόνδριο NAD + NADH+ H + + ½ Ο 2 Η 2 Ο

11 Παρένθετη πληροφορία Σημασία του Η + στο οξειδοαναγωγικό ζεύγος NAD + / NADH + H + NAD + NAD + Υπόστρωμα Οξειδωμένο προϊόν Οξείδωση (αφυδρογόνωση) Υπόστρωμα 1 NAD + :H - + H + Οξείδωση NADH+ H + Αναγωγή Οξειδωμένο Υπόστρωμα 2 προϊόν 1 Ισοδύναμο 2 ατόμων Η: ουδέτερο για τη συνολική οικονομία Όμως πρωτόνιο, στιγμιαίας εμφάνισης : Ανηγμένο προϊόν 2 Υπόστρωμα 3 Οξείδωση NAD + Οξειδωμένο προϊόν 3 NADH+ H + Ανηγμένο προϊόν 4 (μηλικό) NAD + Αναγωγή Υπόστρωμα 4 (ασπαρτικό) και προορισμό οριστικής εξαφάνισης «Η + χωρίς οξεοβασική σημασία» Μιτοχόνδριο NADH+ H + + ½ Ο 2 Η 2 Ο NAD + Άλλωστε, στο ισοδύναμο οξειδοαναγωγικό σύστημα FAD/FADH 2, δεν εμφανίζεται πρωτόνιο

12 CH 3 O C Σχηματισμός γαλακτικού C O NADH + H + αναγωγή NAD + CH 3 OH O - Γαλακτική Δεϋδρογονάση H Πυροσταφυλικό - (LDH) L-Γαλακτικό - Κυτταρόπλασμα όλων των κυττάρων C C O O - Οξεοβασικά ουδέτερη αντίδραση

13 CH 3 O C Σχηματισμός γαλακτικού C O NADH + H + αναγωγή NAD + CH 3 OH O - Γαλακτική Δεϋδρογονάση H Πυροσταφυλικό - (LDH) L-Γαλακτικό - Κυτταρόπλασμα όλων των κυττάρων CH 3 Μεταβολικό προϊόν βακτηριδίων C H C OH C C O O - O D-Γαλακτικό - O -

14 Σχηματισμός γαλακτικού O O NADH + H + αναγωγή NAD + OH CH 3 C C CH 3 C C O - LDH H O - Πυροσταφυλικό - ΔG ο = kj/mol L-Γαλακτικό - Η συνολική ισορροπία της αντίδρασης ευνοεί έντονα το σχηματισμό γαλακτικού O

15 CH 3 Σχηματισμός γαλακτικού O C C O O - NADH + H + αναγωγή NAD + CH 3 OH Πυροσταφυλικό - ΔG ο = kj/mol L-Γαλακτικό - CH 3 LDH Η συνολική ισορροπία της αντίδρασης ευνοεί έντονα το σχηματισμό γαλακτικού O C C O O - [NADH] + H + αναγωγή LDH [NAD + ] CH 3 C H OH [ Πυροσταφυλικό - ] L-Γαλακτικό - C H C C O O - O O -

16 Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + αναγωγή NAD + Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - Δεν υπάρχει παραπέρα οξειδωτικός μεταβολισμός του γαλακτικού

17 Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + αναγωγή NAD + Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - οξείδωση Δεν υπάρχει παραπέρα οξειδωτικός μεταβολισμός του γαλακτικού NADH + H + NAD + ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ Μοναδική μεταβολική διέξοδος, η μετατροπή πίσω σε πυροσταφυλικό Αλλά

18 Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + NAD + Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - LDH κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Δεν υπάρχει παραπέρα οξειδωτικός μεταβολισμός του γαλακτικού σε διαφορετικά κύτταρα κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού, καρδιάς Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - NADH + H + NAD + Μοναδική μεταβολική διέξοδος, η μετατροπή πίσω σε πυροσταφυλικό

19 Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + NAD + Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - 4 κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου σε διαφορετικά κύτταρα διαφορετικά ισοένζυμα LDH κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού, καρδιάς Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - 1 LDH 5 : MMMM V max K m πυροσταφ. LDH 4 : ΗMMM V max K πυροσταφ. m LDH 1 : ΗΗΗΗ V max K m πυροσταφ. NADH + H + NAD + K m πυροσταφ. = [ Πυροσταφυλικό - ] ½ V max

20 Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + NAD + Δεν υπάρχει παραπέρα οξειδωτικός μεταβολισμός του γαλακτικού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - LDH κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου τελικό μεταβολικό προϊόν Κυκλοφορία κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού, καρδιάς Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - καύσιμο ή αναβολικό υπόστρωμα NADH + H + NAD + Μοναδική μεταβολική διέξοδος, η μετατροπή πίσω σε πυροσταφυλικό

21 Γλυκόζη Γλυκόλυση Αμινοξέα Μεταβολισμός γαλακτικού NADH + H + NAD + Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - LDH κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου τελικό μεταβολικό προϊόν Κυκλοφορία κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού, καρδιάς Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - καύσιμο ή αναβολικό υπόστρωμα Γλυκονεογένεση Γλυκόζη Οξει δωτικός μετα βολισμός NADH + H + NAD + CO 2 + H 2 O

22 Γλυκόζη Γλυκόλυση Μεταβολισμός γαλακτικού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Κύκλος Cori Κυκλοφορία κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - Carl and Gerty Cori Γλυκονεογένεση Βραβείο Nobel στη Φυσιολογία ή Ιατρική 1947 Γλυκόζη

23 Γλυκόζη Μεταβολισμός γαλακτικού - Κύκλος Cori Γλυκόλυση Μια απλή ενζυμική κατάλυση προς την ίδια τη φυσική κατεύθυνση της αντίδρασης Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Κυκλοφορία κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - Γλυκονεογένεση Γλυκόζη

24 Γλυκόζη Μεταβολισμός γαλακτικού - Κύκλος Cori Γλυκόλυση Μια απλή ενζυμική κατάλυση προς την ίδια τη φυσική κατεύθυνση της αντίδρασης Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Κυκλοφορία Ταχύτατη κλιμάκωση ακραίας υπεργαλακταιμίας όταν οι κυτταρικές μεταβολικές συνθήκες είναι κατάλληλες κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - Γλυκονεογένεση Γλυκόζη

25 Γλυκόζη Μεταβολισμός γαλακτικού - Κύκλος Cori Γλυκόλυση Μια απλή ενζυμική κατάλυση προς την ίδια τη φυσική κατεύθυνση της αντίδρασης Πυροσταφυλικό - LDH L-Γαλακτικό - κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Κυκλοφορία Ταχύτατη κλιμάκωση ακραίας υπεργαλακταιμίας όταν οι κυτταρικές μεταβολικές συνθήκες είναι κατάλληλες κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού Αργή απομάκρυνση Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - Γλυκονεογένεση Γλυκόζη

26 Γλυκόζη Γλυκόλυση Μεταβολισμός γαλακτικού - Κύκλος Cori Ποσοτικά μεγέθη Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - κύτταρα αίματος, μυϊκά, εγκεφάλου, νεφρ.μυελού δέρματος, εντέρου Κυκλοφορία κύτταρα ήπατος, νεφρικού φλοιού Πυροσταφυλικό - L-Γαλακτικό - Μέσος ημερήσιος βασικός ρυθμός ανακύκλωσης γαλακτικού : 20 meq/kg (εύρος 15-25) ~1400 meq για άτομο 70kg ή ~1 meq/ώρα Μέγιστος (υπολογιζόμενος) ρυθμός απομάκρυνσης 4 meq/ώρα για το ήπαρ και 4 meq/ώρα για τους νεφρούς. Είναι αδύνατον να φθάσει τους μέγιστους ρυθμούς παραγωγής Γλυκονεογένεση Γλυκόζη 70 % της απομάκρυνσης από το ήπαρ κυρίως με γλυκονεογένεση

27 Εξοκινάση Γλυκόζη ATP 4- Γλυκόλυση Ρυθμιστικά ένζυμα Αντιδρώντα 1 ADP 3- Προϊόντα 2 Φωσφοφρουκτοκινάση-1 ATP 4- PFK-1 3 ADP (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO 4 Κυτταρόπλασμα Η 2 Ο Πυροσταφυλική κινάση 2 Πυροσταφυλικό -

28 Γλυκόζη ATP 4- Γλυκόλυση Αντιδρώντα 1 ADP 3- Προϊόντα 2 ATP 4- Συνοπτικά 3 ADP 3- Γλυκόζη (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO 4 2 HPO Η 2 Ο Πυροσταφυλικό - 2 Η 2 Ο 2 Πυροσταφυλικό -

29 Γλυκόζη 1 ATP 4- ADP 3- Γλυκόλυση ATP 4- ADP (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO Η 2 Ο 9 10 Συνοπτικά Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Οξεοβασικά ουδέτερη αντίδραση 2 Πυροσταφυλικό -

30 Γλυκόζη ATP 4- Γλυκόλυση Αντιδρώντα 1 2 ADP 3- ATP 4- Αναγέννηση του NAD + στον αερόβιο μεταβολισμό Προϊόντα 3 ADP (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO 4 Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο Η 2 Ο Πυροσταφυλικό - 2 NADH + 2 H + + αναπνευστική Ο 2 αλυσίδα 2 Η 2 Ο

31 Γλυκόλυση Αναγέννηση του NAD + στον αερόβιο μεταβολισμό Αντιδρώντα Προϊόντα Συνοπτικά Γλυκόζη Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο 2 Πυροσταφυλικό - 2 NADH + 2 H + + αναπνευστική Ο 2 αλυσίδα 2 Η 2 Ο

32 Εξοκινάση Γλυκόζη ATP 4- Ρύθμιση Ρυθμιστικά ένζυμα Αντιδρώντα 1 ADP 3- Γλυκόλυσης Προϊόντα 2 Φωσφοφρουκτοκινάση-1 ATP 4-3 ADP 3-2 (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO Κυτταρόπλασμα Αρχή ενεργειακής ρύθμισης των κυττάρων Η 2 Ο 8 10 Πυροσταφυλική κινάση 9 2 Πυροσταφυλικό - Κατανάλωση ΑΤΡ [ΑΤΡ] ~ C Παραγωγή ΑΤΡ

33 Εξοκινάση Γλυκόζη ATP 4- Ρύθμιση Ρυθμιστικά ένζυμα Αντιδρώντα 1 ADP 3- Γλυκόλυσης Προϊόντα Φωσφοφρουκτοκινάση-1 + ADP, AMP PFK-1 - ATP ATP 4- ADP 3-2 (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO Κυτταρόπλασμα Αρχή ενεργειακής ρύθμισης των κυττάρων Η 2 Ο 8 10 Πυροσταφυλική κινάση 9 2 Πυροσταφυλικό - Κατανάλωση ΑΤΡ [ΑΤΡ] ~ C Παραγωγή ΑΤΡ

34 Εξοκινάση Γλυκόζη ATP 4- Ρύθμιση Ρυθμιστικά ένζυμα Αντιδρώντα 1 ADP 3- Γλυκόλυσης Προϊόντα Φωσφοφρουκτοκινάση-1 + ADP, AMP PFK-1 ATP 4- Πυροσταφυλική κινάση ADP 3-2 (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 1,6-Διφωσφορική φρουκτόζη - ATP 2 HPO 4 ATP Ακετυλο-CoA Λιπαρά οξέα Η 2 Ο Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - Αρχή ενεργειακής ρύθμισης των κυττάρων Κατανάλωση ΑΤΡ [ΑΤΡ] ~ C Παραγωγή ΑΤΡ

35 Εξοκινάση Φωσφοφρουκτοκινάση Φωσφορική γλυκόζη ADP, AMP PFK-1 Γλυκόζη ATP 4- ATP 4- Πυροσταφυλική κινάση ADP 3- ADP 3-2 (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 1,6-Διφωσφορική φρουκτόζη - ATP 2 HPO 4 ATP Ακετυλο-CoA Λιπαρά οξέα Η 2 Ο Ρύθμιση Γλυκόλυσης Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - Ρυθμιστικά ένζυμα Αντιδρώντα Αρχή ενεργειακής ρύθμισης των κυττάρων Κατανάλωση ΑΤΡ [ΑΤΡ] ~ C Προϊόντα Παραγωγή ΑΤΡ

36 Γλυκόζη Πλήρης οξείδωση της γλυκόζης 30 ATP 4-2 Πυροσταφυλικό - Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4- Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

37 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) Πλήρης οξείδωση της γλυκόζης Κίνηση, διαμεμβρανική μεταφορά, σύνθεση μακρομορίων H 2 O 6 NAD + 2 FAD Βιολογικό έργο ADP 3- + HPO 4 + H + Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 28 ADP HPO H + 28 ATP 4-10 NAD FAD H 2 O 10 NADH+10 H FADH 2 30 ATP 4- Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

38 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Πλήρης οξείδωση της γλυκόζης Βιολογικό έργο 30 ATP 4- π.χ. Sprint 100 m Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο 28 ATP 4-28 ADP HPO H + Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

39 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Ταχύτητας Γλυκόλυσης > 100 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) Κυτταρόπλασμα 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 Βιολογικό έργο π.χ. Sprint 100 m Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4-10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 30 ATP 4- Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Ταχύτητας Περιορισμένη 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

40 Γλυκόζη Πλήρης οξείδωση της γλυκόζης Βιολογικό έργο 30 ATP 4-2 Πυροσταφυλικό - Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4- Πυροσταφυλική 2 CoA-SH + Δεϋδρογονάση 10 NAD FAD 2 NADH+2 H (PDH) + 2 CO 2 10 NADH+10 H Αερόβιος μεταβολισμός Ακετυλο-CoA 2 FADH 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

41 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Ταχύτητας Γλυκόλυσης > 100 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) Κυτταρόπλασμα 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 Βιολογικό έργο Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4-10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 30 ATP 4- Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Υποξία 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

42 Γλυκόζη [Πυροσταφυλικό - ] Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Ταχύτητας Γλυκόλυσης > 100 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) Κυτταρόπλασμα αναγέννηση ; NAD + ; 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 Βιολογικό έργο Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4-10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 30 ATP 4- Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Υποξία 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

43 Γλυκόζη Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Ταχύτητας Γλυκόλυσης > 100 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) 6 NAD + 2 FAD 6 NADH+6 H + 2 FADH 2 Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο [Πυροσταφυλικό - ] Γαλακτικό - LDH Βιολογικό έργο 28 ADP HPO H + 28 ATP 4-10 NAD FAD 10 NADH+10 H FADH 2 30 ATP 4- Αναπνευστική αλυσίδα 6 O 2 12 H 2 O Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Υποξία 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 2 GTP 4- (ATP 4- )

44 Γλυκόζη Ταχύτητας Γλυκόλυσης > 100 Κυτταρόπλασμα Βιολογικό έργο 2 Πυροσταφυλικό - [ 2 Γαλακτικό - ] LDH Αναερόβια γλυκόλυση Υποξία Τελεολογία του γαλακτικού : συνέχιση της γλυκόλυσης και διατήρηση της παραγωγής ενέργειας στο υποξικό κύτταρο. Καταγωγή από τα πιο αρχαία κύτταρα που αναπτύχθηκαν σε ατμόσφαιρα χωρίς Ο 2

45 Γλυκόζη Βιολογικό έργο Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - 2 Γαλακτικό - LDH Αναερόβια γλυκόλυση - γαλακτική ζύμωση Ο μοναδικός τρόπος παραγωγής ενέργειας στα ερυθρά αιμοσφαίρια που στερούνται μιτοχονδρίων

46 Γλυκόζη Πώς προκύπτει η μεταβολική οξέωση; Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - 2 Γαλακτικό - LDH Βιολογικό έργο Γλυκόλυση, σχηματισμός γαλακτικού: Οξεοβασικά ουδέτερες αντιδράσεις

47 Γλυκόζη Πώς προκύπτει η μεταβολική οξέωση; Βιολογικό έργο 2ADP HPO H + Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - 2 Γαλακτικό - LDH H 2 O Γλυκόλυση, σχηματισμός γαλακτικού: Οξεοβασικά ουδέτερες αντιδράσεις Η υδρόλυση του ΑΤΡ είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση H +

48 Γλυκόζη Πώς προκύπτει η μεταβολική οξέωση; Βιολογικό έργο 2ADP HPO H + Κυτταρόπλασμα 2 Πυροσταφυλικό - 2 Γαλακτικό - LDH H 2 O Γλυκόλυση, σχηματισμός γαλακτικού: Οξεοβασικά ουδέτερες αντιδράσεις Νεφρολογικώς Βιβλιογραφικό αδιέξοδο Η υδρόλυση του ΑΤΡ είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση H +

49 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - H 2 O Βιολογικό έργο ; 30 ATP 4- H 2 O ADP 3- + HPO 4 + H + Μιτοχόνδριο 28 ATP 4-28 ADP HPO H + Οξειδωτική Φωσφορυλίωση

50 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - H 2 O Είναι διαφορετικά ΑΤΡ ; Βιολογικό έργο 30 ATP 4- H 2 O ADP 3- + HPO 4 + H + Μιτοχόνδριο 28 ATP 4-28 ADP HPO H + Οξειδωτική Φωσφορυλίωση

51 Γλυκόζη Βιολογικό έργο H 2 O H 2 O 30 ATP 4-2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + 28ADP HPO H + Μιτοχόνδριο 2 Πυροσταφυλικό -

52 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - H 2 O Βιολογικό έργο H 2 O 2ADP 3- +2HPO 28ADP HPO H H + Μιτοχόνδριο 28 ADP HPO H + 30 ATP 4- Μηδενικό ισοζύγιο Η + 28 ATP 4- Οξειδωτική Φωσφορυλίωση

53 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ Βιολογικό έργο 28ADP HPO H + Μιτοχόνδριο H 2 O 28 ADP HPO H + 30 ATP 4- Μηδενικό ισοζύγιο Η + 28 ATP 4- Οξειδωτική Φωσφορυλίωση

54 Γλυκόζη 1 ATP 4- ADP 3- + Η + Γλυκόλυση ATP 4- ADP 3- + Η (3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη) 2 HPO Η 2 Ο 9 10 ±0 Η + Συνοπτικά Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Οξεοβασικά ουδέτερη αντίδραση +2 Η + 2 Πυροσταφυλικό -

55 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Εμφάνιση 2 νέων Η + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ Βιολογικό έργο Μιτοχόνδριο H 2 O 28ADP HPO H + 28 ADP HPO H + 30 ATP 4- Μηδενικό ισοζύγιο Η + 28 ATP 4- Οξειδωτική Φωσφορυλίωση

56 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος Βιολογικό έργο H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ Εμφάνιση 2 νέων Η + 2 Γαλακτικό - ; Πλήρης οξείδωση Μεταβολική οξέωση ; Χωρίς οξέωση

57 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος Βιολογικό έργο H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ 2 Η + Εμφάνιση 2 νέων Η + Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 CoA-SH + 2 Ακετυλο-CoA 2 CO 2 Μηδενικό ισοζύγιο Η + Χωρίς οξέωση

58 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος Βιολογικό έργο H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ 2 Γαλακτικό - Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Η + 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 Εμφάνιση νέων Η + Τελικό μεταβολικό προϊόν Διατήρηση 2 νέων Η + μέχρι τον μεταβολισμό 2 πυροσταφυλικών - από 2 γαλακτικά - Μεταβολική οξέωση Μηδενικό ισοζύγιο Η + Χωρίς οξέωση

59 Γλυκόζη 2 Πυροσταφυλικό - Φωσφορυλίωση Υποστρώματος Βιολογικό έργο H 2 O 2ADP 3- +2HPO 4 +2 H + Μηδενική κατανάλωση Η + στη παραγωγή των 2ΑΤΡ 2 Γαλακτικό - Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 Η + 2 Ακετυλο-CoA 2 CoA-SH + 2 CO 2 Εμφάνιση νέων Η + Τελικό μεταβολικό προϊόν Διατήρηση 2 νέων Η + μέχρι τον μεταβολισμό 2 πυροσταφυλικών - από 2 γαλακτικά - Μεταβολική οξέωση Χωρίς οξέωση Μηδενικό ισοζύγιο Η + Η κατανάλωση ενός ΑΤΡ, που παρήχθη από γλυκόλυση με τελικό προϊόν ένα γαλακτικό ανιόν, παράγει ένα Η +

60 Γλυκόζη Πλήρης οξείδωση της γλυκόζης Βιολογικό έργο 30 ATP 4-2 Πυροσταφυλικό - Κυτταρόπλασμα Μιτοχόνδριο Πυροσταφυλική Δεϋδρογονάση (PDH) 2 CoA-SH + 2 Ακετυλο-CoA 2 CO 2 2 Οξαλοξικό - 2 Κιτρικό - 4 CO 2 Κύκλος Κιτρικού οξέος (Krebs) Έχουν εισαχθεί 6 NAD + Η+ σε προηγούμενες αντιδράσεις ώστε το τελικό ισοζύγιο 2 Η + 6 NADH+6 H + 2 FAD 2 FADH 2 2 GDP 3- (ADP 3- ) + 2 HPO 4 Η +, μετά την υδρόλυση του GTP 4- είναι μηδενικό Φωσφορυλίωση Υποστρώματος 2 GTP 4- (ATP 4- )

61 Η αιτία της παρεξήγησης Lehninger Principles of Biochemistry 6th Edition by David L. Nelson and Michael M. Cox

62 Αίτια γαλακτικής οξέωσης (παθοφυσ/κή κατάταξη) Υπερπαραγωγή και μειωμένη κατανάλωση συχνά συνυπάρχουν, αλλά μία κυριαρχεί. Α. Κυρίαρχη η υπερπαραγωγή Ανεπαρκής παροχή Ο 2 : ιστική υποάρδευση, σοβαρή υποξυγοναιμία, δηλητηρίαση με CO, σοβαρή αναιμία (Ηg<5 gr/dl), σήψη Αύξηση αναγκών Ο 2 : βαρειά άσκηση, σπασμοί, ρίγος υποθερμίας Αυξημένη παραγωγή χωρίς υποξία: NADH/NAD + (αιθανόλη), Δραστηριότητα PDH, διαταραχή αναπνευστικής αλυσίδας (αντιρετροϊικά φάρμακα, ανεπάρκεια ριβοβλαβίνης, συγγενείς ενζυμικές ανεπάρκειες, δηλητηρίαση με κυάνιο) Αποσύζευξη οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (φάρμακα: μετφορμίνη, σαλυκιλικά, προποφόλη, λινεζολίδη) D-γαλακτική οξέωση (προϊόντα μεταβολισμού υδατανθράκων από μικρόβια του εντέρου σε καταστάσεις εντερικής δυσαπορρόφησης συμπτώματα από ΚΝΣ) Β. Κυρίαρχη η μειωμένη απομάκρυνση Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Συγγενείς ενζυμικές ανεπάρκειες της γλυκονεογέννεσης Γ. Μηχανισμός ασαφής Σακχ. Διαβήτης, νεοπλασματική νόσος

63 Παρένθετη πληροφορία Ένα αποκλειστικό έργο των Η + στην οξειδωτική φωσφορυλίωση Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη 2Η NADH + Η + NAD + Η 2 Ο + H + ATP 4-

64 Παρένθετη πληροφορία Ένα αποκλειστικό έργο των Η + στην οξειδωτική φωσφορυλίωση Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη NADH + Η + NAD + 2Η 10 Η + Η 2 Ο + H + ATP 4-

65 Παρένθετη πληροφορία Ένα αποκλειστικό έργο των Η + στην οξειδωτική φωσφορυλίωση Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη ΔVolt. ~ 150 mv Δ[Η + ] ~ 30 mv Η + Η + Η+ Η + Η + Η +Η Η + Η+ Η + Η + Η + + Η Η + Η + Η + Η + Η + Η + NADH + Η + NAD + 2Η 10 Η + Η 2 Ο + H + ATP 4-

66 Παρένθετη πληροφορία Ένα αποκλειστικό έργο των Η + στην οξειδωτική φωσφορυλίωση Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη ΔVolt. ~ 150 mv Δ[Η + ] ~ 30 mv Η + Η + Η+ Η + Η + Η +Η Η + Η+ Η + Η + Η + + Η Η + Η + Η + 4 Η + Η + Η + 2Η NADH + Η + NAD + Η 2 Ο 10 Η + Περιστροφική κατάλυση + H + ATP 4-3 Η +

67 Παρένθετη πληροφορία Ένα αποκλειστικό έργο των Η + στην οξειδωτική φωσφορυλίωση Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη ΔVolt. ~ 150 mv Δ[Η + ] ~ 30 mv Η + Η + Η+ Η + Η + Η +Η Η + Η+ Η + Η + Η + + Η Η + Η + Η + 4 Η + Η + Η + NADH + Η + NAD + 2Η Η 2 Ο Για κάθε NADH + Η + που οξειδώνεται, συνθέτονται 2,5 ΑΤΡ 10 Η + Περιστροφική κατάλυση + H + 3 Η + ATP 4-

68 Αποσύζευξη οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (μετφορμίνη, σαλικυλικά) Έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη Η + Η + Η+ Η + Η + Η +Η Η + Η + Η+ Η + Η + + Η ΔVolt. ~ 150 mv Δ[Η + ] ~ 30 mv Η Η Η Η + Η + Η + 4 Η + Η + Η + NADH + Η + NAD + 2Η 10 Η + Η 2 Ο Αποσυνδέτες οξειδωτικής φωσφορυλίωσης: Μόρια με υδρόφοβες περιοχές, συνήθως ασθενή οξέα Η + + H + ATP 4-3 Η +

69 Προγνωστική σημασία των επιπέδων γαλακτικού στο αίμα Δείκτης σοβαρότητας της κατάστασης του ασθενούς και σημαντική παράμετρος της αρχικής αξιολόγησης. Όσο υψηλότερα τα επίπεδα, τόσο χειρότερη η πρόγνωση. Αύξηση από προηγούμενη τιμή, ακόμη και εντός φυσιολογικών ορίων, προοιωνίζει κακή έκβαση. Η παρακολούθηση των αλλαγών είναι δείκτης της αποτελεσματικότητας των μέτρων θεραπείας. Δραματική αύξηση της θνησιμότητας, όταν η υπεργαλακταιμία διατηρείται.

70 Θεραπεία γαλακτικής οξέωσης Μέτρα ανάνηψης και βελτίωσης της ιστικής άρδευσης και οξυγόνωσης: καρδιακή παροχή, όγκος κυκλοφορίας, επίπεδα Hb, PaO 2 διασωλήνωση, αν χρειασθεί. Μέτρα στοχευμένα στις αιτίες: Διαχείριση αρρυθμιών Παρέμβαση για οξύ έμφραγμα Θεραπεία για σήψη: αντιβιοτικά ή/και χειρουργείο Χειρουργείο για τραύμα, ιστική ισχαιμία, τοξικό μεγάκολο Αιμοκάθαρση για απομάκρυνση τοξινών ή φαρμάκων Δεν πρέπει να αποτελεί κύριο θεραπευτικό στόχο η οξυαιμία καθαυτή. Νομίζω, είναι δικαιολογημένο, όσο η προσπάθεια σωτηρίας του ασθενούς συνεχίζεται να διορθώνονται ακραίες τιμές.