The Νew Εngland Journal of Medicine July 27, 2017 vol. 377 no. 4. Χατζάρα Χρυσούλα 27/10/2017

Transcript

1 Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis J.H. Stone, K. Tuckwell, S. Dimonaco, M. Klearman, M. Aringer, D. Blockmans, E. Brouwer, M.C. Cid, B. Dasgupta, J. Rech, C. Salvarani, G. Schett, H. Schulze-Koops, R. Spiera, S.H. Unizony, and N. Collinson The Νew Εngland Journal of Medicine July 27, 2017 vol. 377 no. 4 Χατζάρα Χρυσούλα 27/10/2017

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ (Ι) Η GCA(giant cell arteritis)προκαλεί κοκκιωµατώδη φλεγµονή στην αορτή και στην εξωκρανιακή µοίρα της καρωτιδικής αρτηρίας (κροταφική). Αφορά >50y, και : = 3 : 1 Το εργαστηριακό προφίλ της νόσου είναι η αξιοσηµείωτη αύξηση της ΤΚΕ ή της CRP. H GCA προκαλεί 1)κεφαλαλγία 2)ισχαιµικά συµπτώµατα όρασης 3)PMR +/- 4)ανεύρυσµα 5) έµφραγµα 6)ΑΕΕ Μη αναστρέψιµη επιπλοκή : απώλεια όρασης SOS : πρώιµη διάγνωση της νόσου και η ταχεία έναρξη θεραπείας µε κορτικοειδή (CS) σε δόσεις mg/d προλαµβάνουν την τύφλωση και βελτιώνουν τη λοιπή συµπτωµατολογία

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ (ΙΙ) Η σταδιακή µείωση των CS ξεκινά µετά τις 2-4 εβδοµάδες. Κάποιοι ασθενείς ξεκινούν τη µείωση σε µια περίοδο 3-6 µηνών, όµως και η πλειοψηφία αυτών έχουν επαναλαµβανόµενες περιόδους επιδείνωσης ή υποχώρησης των συµπτωµάτων yo-yoing των CSσε µία περίοδο µηνών ή/και ετών. εν έχει βρεθεί αποτελεσµατική θεραπεία που µπορεί να αποκαταστήσει τα CS που να : α) ελέγχουν τους πονοκεφάλους και τη φλεγµονή β)επαναφέρουν τους δείκτες φλεγµονής στο φυσιολογικό γ) εµποδίζουν την απώλεια όρασης Ανεπιθύµητες ενέργειες CS : α) αύξηση βάρους β) υπέρταση γ) διαβήτης δ) οστεοπόρωση

4 ΥΠΟΒΑΘΡΟ Η αιτία της GCA παραµένει άγνωστη Ενεργοποιηµένα δενδριτικάκύτταρα, µακροφάγα,, Τ-κύτταρα και οι κυτοκίνεςπου εκκρίνουν (συµπεριλαµβανοµένων την ΙFN-γ, την IL-17N,την ΙL-1 και την ΙL-6 ) H συγκέντρωση της CRPκαι άλλων πρωτεινώνοξείας φάσης είναι αυξηµένες λόγω των αυξηµένων επιπέδων της IL-6,που σχετίζονται µε την ενεργότητα της νόσου. Θα µπορούσε η διακοπή ενός από αυτά τα µονοπάτια να είναι η κατάλληλη θεραπεία για τη GCΑ;

5 Τοcilizumab (TCZ) αναστολέας των υποδοχέων της IL-6 έχει έγκριση για τη θεραπεία της ΡΑ. Αναφερόµενες µεµονωµένες περιπτώσεις + µία µελέτη φάσης 2 προτείνουν το TCZ (επιτρέπει τη µείωση των δόσεων των CS)για α)τον έλεγχο της GCA καθώς β) τη διατήρηση της ύφεσης.

6 ΣΚΟΠΟΣ ιενεργήθηκε µια διπλή τυφλή placebo ελεγχόµενη µελέτη φάσης 3 TCZ στη GCA για να διαπιστωθεί αν η χορήγηση TCZ οδηγούσε σε υψηλότερα ποσοστά διατήρησης ύφεσης χωρίς CSσε σύγκριση µε το placebo σε µια περίοδο 52 εβδοµάδων. Παρουσιάζονται τα δεδοµένα του πρώτου έτους

7 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο συνέκρινε το ποσοστό των ασθενών µε µόνιµη ύφεση χωρίς χρήση CS για 52 εβδοµάδες Το δευτερογενές καταληκτικό σηµείο συνέκρινε το ποσοστό των ασθενών που ήταν σταθερά σε ύφεση κατά την εβδοµάδα 52 υπό TCZ και την οµάδα placebo στις 52 εβδοµάδες. Η ασφάλεια εκτιµήθηκε µε βάση την επίπτωση, τη φύση και τη σοβαρότητα της ανεπιθύµητης ενέργειας.

8 Ομάδες μελέτης 1. Ν=85 TCZ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομtaper 2. Ν=41 TCZ κάθε δυο εβδομάδες+ 26 εβδομ taper 3. Ν=44 Placebo κάθε εβδομάδα + 26 εβδομ taper 4. Ν=46 Placebo κάθε εβδομάδα +52εβδομ taper Νέες διαγνώσεις / relapsing GCA

9

10 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Time to First Flare after Clinical Remission of Giant-Cell Arteritis in All Patients

11 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Time to First Flare after Clinical Remission of Giant-Cell Arteritis in All Patients

12 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

13

14 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Οι 2 τρόποι χορήγησης TCZ ( εβδοµαδιαίως ή κάθε 2 εβδοµάδα σε συνδυασµό µε tapering CS στις 26 εβδοµάδες) είναι ανώτερη από τον συνδυασµό placebo και tapering CSστις 52 εβδοµάδες όσον αφορά στην διαρκεί ύφεση. Το ποσοστό των ΑΕ δεν διαφέρουν µεταξύ των οµάδων εκτός από την ουδετεροπενία που εµφανίστηκε στους ασθενείς που ελάµβαναν TCZ(όπως και σε άλλες µελέτες µε TCZ) Οι ασθενείς µε GCA έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο για ΑΕ από τον γενικό πληθυσµό, γεγονός που πιθανών αντανακλά τις υψηλές δόσεις CS Oι αριθµητικά περισσότερες ΑΕ στην οµάδα του placebo ίσως οφείλονται στη δράση των κορτικοειδών.

15 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Ο συνδυασµός ΤCZµε τη µείωση των CSσε 26 εβδοµάδες είναι ανώτερος από τον συνδυασµό είτε 26 είτε 52 εβδοµάδων µείωσης των CSσε σχέση µε τη διαρκή ύφεση της GCA H χρήση της ΤCZ συσχετίστηκε µε µείωση της αθροιστικής δόσης CSστις 52 εβδοµάδες Αν και οι 2 τρόποι χορήγησης TCZ (εβδοµαδιαίως ή κάθε 2 εβδοµάδα ) υπερτερούν της χορήγησης placebo και CS. Η εβδοµαδιαία χορήγηση TCZ οδήγησε σε καλυτερο έλεγχο της νόσου από ότι η χορήγησή της καθε 2 εβδαµάδες. Τα αποτελέσµατα του δεύτερου χρόνου της µελέτης µπορούν να προσφέρουν περισσότερες πληροφορίες όσον αφορά στην αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια.