Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των αναστολέων της πρωτεΐνης PCSK9: πότε και σε ποιους ασθενείς

Transcript

1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των αναστολέων της πρωτεΐνης PCSK9: πότε και σε ποιους ασθενείς ΛΟΥΚΙΑΝΟΣ ΡΑΛΛΙΔΗΣ, FESC Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

2 Σύγκρουση συμφερόντων Συμμετοχή σε ομιλίες, honoraria, συμβουλευτικές υπηρεσίες, και κλινικές μελέτες που επιχορηγήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες, συμπεριλαμβανομένων των AstraZeneca, WinMedica, Sanofi, Pfizer, Elpen και Amgen

3 1) PCSK9 αναστολείς-νεότερα δεδομένα 2) Τρεις κατηγορίες ασθενών υποψήφιοι για λήψη αλιροκουμάμπης 3) Δύο βασικά ερωτήματα α) πόσο χαμηλά θα φθάσουμε την LDLχ β) ποιοι ωφελούνται περισσότερο 4) Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων PCSK9 βάσει ελληνικών συστάσεων 5) Πόσοι ασθενείς είναι υποψήφιοι για λήψη αναστολέων PCSK9

4 1) PCSK9 αναστολείς: η επανάσταση των μονοκλωνικών αντισωμάτων ενάντια στη χοληστερόλη CV events trial (FOURIER) CV events trial (ODYSSEY OUTCOMES )

5 Δεδομένα για τους αναστολείς της PCSK9 (αλιροκουμάπμη, εβολοκουμάμπη) 1) Ελαττώνουν την LDLχ κατά ~60% 2) Δράση αθροιστική στις στατίνες /εζετιμίμπη 3) Ελαττώνουν την Lp(a) κατά ~30% 4) Καλά ανεκτοί από τους περισσότερους ασθενείς που παρουσιάζουν μυοπάθεια στις στατίνες 5) Κλινικό όφελος: μελέτες FOURIER και ODYSSEY Outcomes αλιροκουμάμπη / εβολοκουμάμπη (μονοκλωνικά αντισώματα) Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376: Robinson JG. Engl J Med 2015;372:

6 Μελέτη FOURIER (2017) ασθενείς με σταθερή ΣΝ και LDL-χολ 70 mg/dl παρά τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή Τυχαιοποίηση σε εβολοκουμάμπη (140 mg/2 εβδ ή 420 mg/μήνα) έναντι εικονικού φαρμάκου Διάμεσα επίπεδα LDL-χολ 92 mg/dl Διάρκεια 26 μήνες 60% 15% Δεν παρατηρήθηκε ελάττωση στην καρδιαγγειακή θνητότητα Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376:

7 Μελέτη ODYSSEY OUTCOMES (2018) ασθενείς με πρόσφατο ΟΣΣ (1-12 μήνες) και LDL-χολ 70 mg/dl παρά τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή Τυχαιοποίηση σε αλιροκουμάμπη (75 ή 150 mg/2 εβδ) έναντι placebo Διάμεσα επίπεδα LDL-χολ 87 mg/dl Διάρκεια 34 μήνες Πρωτογενή καταληκτικά σημεία: καρδιακός θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, θανατηφόρο ή μη θαν. ισχ. ΑΕΕ, ΑΣ (εισαγωγή) Αν LDLχ <15 mg/dl μετακίνηση στην ομάδα ελέγχου Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

8 Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

9 Πρωτογενή καταληκτικά σημεία: MACE (Καρδιακός θάνατος, ΕΜ, ισχαιμικό ΑΕΕ, ΑΣ) 15% Παρατηρήθηκε ελάττωση στην ολική θνητότητα Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

10 Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

11 Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

12 Ασφάλεια αλιροκουμάμπης Δεν παρατηρήθηκε καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Schwartz GG. 67 th Scientific Session of ACC, March 10, 2018

13 34 (44% 3 years)

14 Συμπεράσματα από την ODYSSEY OUTCOMES H προσθήκη αλιροκουμάμπης σε ασθενείς με πρόσφατο ΟΣΣ που ήδη λαμβάνουν τη μέγιστη po υπολιπιδαιμική αγωγή για 3 έτη 1) Ελαττώνει τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα 2) Είναι ασφαλής και καλά ανεκτή 15%

15 2) Τρεις κατηγορίες ασθενών υποψήφιοι για λήψη αλιροκουμάμπης Ασθενής με ΣΝ και πολύ αυξημένη χολ Ασθενής με πολύ αυξημένη χολ. χωρίς να έχει ΚΔΝ Ασθενής με δυσανεξία στις στατίνες

16 Α) Ασθενής με ΣΝ και πολύ αυξημένη χολ. Άνδρας ηλικίας 48 ετών προσέρχεται λόγω υψηλής χολ. Ατομικό αναμνηστικό: α) PCI σε 3 αγγεία προ 6μήνου (ΟΣΣ) β) οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ (πατέρας με ΕΜ στα 52) Κλινική εξέταση: (-) Αγωγή: 1) διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 2) μετοπρολόλη 50 mg x 2/ημ 3) ατορβαστατίνη 40 mg/ημ Βιοχημική εικόνα χολ=230 mg/dl (προ αγωγής=345 mg/dl) τριγλυκερίδια=130 mg/dl HDL χολ=48 mg/dl LDL χολ=156 mg/dl (προ αγωγής=270 mg/dl) Lp(a)=85 mg/dl λοιπά κ.φ.

17 Laufs U. Eur Heart J 2015;36:3004-6

18 Πόσο συχνή η FH στους στεφανιαίους ασθενείς; ~8% στεφανιαίων ασθενών είχαν ετ. FH (probable/definite) ~20% νεαρών εμφραγματιών ( 35 ετών) είχαν ετ. FH De Backer G. Atherosclerosis 2015;241: Rallidis L. Atherosclerosis 2016;249:17-21

19 Ασθενής με πρώιμη ΣΝ και LDLχ=156 mg/dl υπό ατορβα 40 mg 40 mg ατορβα + 10 mg εζετιμίμπη Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ 230 >2 μήνες %

20 40 mg ατορβα + 10 mg εζετιμίμπη αλιροκουμάμπη (75 mg/2 εβδ) Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ >2 μήνες >2 μήνες % 62%

21 Β) Ασθενής με πολύ αυξημένη χολ. χωρίς να έχει καρδιαγγειακή νόσο Άνδρας ηλικίας 41 ετών παραπέμπεται λόγω υψηλής χοληστερόλης Ατομικό αναμνηστικό: -οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ (μητέρα με ΕΜ στα 56) Κλινική εξέταση: γεροντότοξο Άνευ αγωγής Λιπιδαιμική εικόνα ασθενούς: χοληστερόλη=395 mg/dl τριγλυκερίδια=84 mg/dl HDLχολ=38 mg/dl LDLχολ=341 mg/dl Lp(a)=44 mg/dl Μητέρα ασθενούς (προ αγωγής): χοληστερόλη=364 mg/dl τριγλυκερίδια=102 mg/dl HDLχολ=48 mg/dl LDLχολ=296 mg/dl Lp(a)=70 mg/dl

22 Ασθενής με LDLχολ=341 mg/dl χωρίς ΚΔΝ και άνευ αγωγής 40 mg ροσουβα + 10 mg εζετιμίμπη Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ >2 μήνες % Στόχος LDL-χολ <100 mg/dl

23 40 mg ροσουβα + 10 mg εζετιμίμπη αλιροκουμάμπη (75 mg/2 εβδ) Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ >2 μήνες >2 μήνες % 58% Στόχος LDL-χολ <100 mg/dl

24 Γ) Ασθενής με δυσανεξία στις στατίνες Άνδρας ηλικίας 66 ετών παραπέμπεται στο ιατρείο λιπιδίων λόγω μυοπάθειας από στατίνη Ατομικό αναμνηστικό: α) ΠΕΜ (2010) β) ΣΔ Κλινική εξέταση: (-) Υπολιπιδαιμική αγωγή: (-) Δυσανεξία σε ροσουβαστατίνη 5 mg (διαλείπουσα χορήγηση), 10 mg, ατορβαστατίνη 10, 20 mg και πραβαστατίνη 20 mg Λιπιδαιμική εικόνα ασθενούς: χοληστερόλη=240 mg/dl τριγλυκερίδια=165 mg/dl HDLχολ=44 mg/dl LDLχολ=163 mg/dl Lp(a)=44 mg/dl

25 ~5% των θεραπευομένων με στατίνη αναπτύσσει μυοπάθεια Εκδηλώνεται συνήθως ως: μυϊκά άλγη (συμμετρικά, κάτω >άνω άκρα, εγγύς) αδυναμία μυϊκές κράμπες συνήθως φυσιολογικά επίπεδα CPK Διακοπή επί 1) εμφάνισης «σοβαρών» μυαλγιών ανεξάρτητα από επίπεδα CPK 2) αύξησης της CPK >5πλάσιο ΑΦ Bruckert E. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19: Rallidis L. Int J Cardiol 2012;159:169-76

26 Στεφανιαίος ασθ. με LDLχ=163 mg/dl και μυοπάθεια από στατίνη εζετιμίμπη 10 mg Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ >2 μήνες % 135 Στόχος LDL-χολ <70 mg/dl

27 εζετιμίμπη 10 mg αλιροκουμάμπη 75 mg/2 εβδ Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χολ LDL χολ >2 μήνες >2 μήνες % % 70 Στόχος LDL-χολ <70 mg/dl

28 3) Δύο βασικά ερωτήματα α) πόσο χαμηλά θα φθάσουμε την LDLχ β) ποιοι ωφελούνται περισσότερο

29 10% (n=2669) είχαν LDL-χολ <20 mg/dl Όφελος και για επίπεδα LDL-χολ <10 mg/dl Απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών σε πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-χολ Giugliano RP. Lancet 2017;390:

30 Μετά μελέτη FOURIER Jellinger PS. Endocr Pract 2017;23:479-97

31 Κλινικά οφέλη μεγαλύτερα: Πολυαγγειακή ΣΝ, πρόσφατο ΕΜ (<2 έτη), πολλαπλά ΕΜ Sabatine MS. Circulation 2018;138:756-66

32 4) Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων PCSK9 βάσει ελληνικών συστάσεων

33 Έγκριση και με LDLχ >100 mg/dl Achimastos A, et al.. Hormones (Athens) 2016 ;15:8-14

34 5) Πόσοι ασθενείς είναι υποψήφιοι για λήψη αναστολέων της PCSK9 Σε 1303 σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς υποθέσαμε ότι ελάμβαναν τη μέγιστη δόση ροσουβα/ατορβα+ εζετιμίμπη (ελάττωση LDL-χολ ~65%) 5% Ποσοστό ασθενών με LDL-χ 100 mg/dl παρά τη μέγιστη υπολιπιδαιμική αγωγή Ποσοστό ασθενών με FH Rallidis L. Hellenic J Cardiol Nov 8. pii: S (17)

35 Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων PCSK9 (εμπειρία νοσοκομείου) ΚΔΝ + LDL-χ 100 mg/dl παρά τη λήψη υψηλής δόσης στατίνης + ΕΖ (~5% στεφανιαίων) ~70% ~20% ~10% (αρχ. LDL >300 mg/dl) (-) ΚΔΝ + LDL-χ 130 mg/dl παρά τη λήψη υψηλής δόσης στατίνης + ΕΖ (~20% των FH) Μυοπάθεια στις στατίνες και ΚΔ κίνδυνος (~2-3% των ασθ. με θεραπεία στατίνης) Συγκριτικό πλεονέκτημα της αλιροκουμάμπης η δυνατότητα τιτλοποίησης προς τα πάνω της δόσης της (από 75 σε 150 mg/2 εβ)

36