ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11. Βιοενεργητική & Μεταβολισμός: Μιτοχόνδρια, Χλωροπλάστες & Υπεροξειδιοσώματα. Μέρος A

Transcript

1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11 Βιοενεργητική & Μεταβολισμός: Μιτοχόνδρια, Χλωροπλάστες & Υπεροξειδιοσώματα Μέρος A

2 ΠΕΡΙ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Α. Η λειτουργία απλών μηχανών εξαρτάται από ενέργεια: - κίνηση αυτοκινήτου= βενζίνη / πετρέλαιο - θέρμανση χειμώνα= πετρέλαιο - λειτουργία computer = ηλεκτρική ενέργεια Β. Το κύτταρο: μία πολυ-αυτο-συναρμολογούμενη εξαιρετικά σύνθετη μηχανή και η δομή, λειτουργία & εξέλιξη της βασίζεται στην ενέργεια από ΑΤΡ ΠΩΣ ΕΓΙΝΕ & ΓΙΝΕΤΑΙ Η ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ & ΑΝΑΠΤΥΞΗ? 1. Αρχικά με αναερόβια ζύμωση: αρχέγονων ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ μορίων ή τροφών (ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ) ATP 2. Μηχανισμός μεταφοράς e- (ΣΕ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ) Φωτεινή ενέργεια Φωτοσύνθεση ΦΥΤΙΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Αερόβια αναπνοή ΧΡΗΣΗ Ο 2 ΖΩΪΚΟΙ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ATP ATP

3 ΤΑ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΑΠΟΚΤΟΥΝ ΑΤΡ με 2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ Α. Χωρίς μεμβράνες: η γλυκόλυση στο ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ Η γλυκόλυση Η γλυκόλυση στο κυτταρόπλασμα Α1. Το ATP είναι το κύριο ενεργειακό «νόμισμα» (τριφωσφορική αδενοσίνη) 3X φωσφορικές ομάδες 2 NADH Α2. Η γλυκόλυση παράγει: 2 μόρια πυροσταφυλικού & καθαρό ενεργειακό κέρδος 2 μορίων ATP Άρα: παράγει χαμηλά επίπεδα ενέργειας σε ΑΤΡ

4 Β. Μέσω ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ στο οργανίδιο του ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΟΥ -Το ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΟ αποτελεί το «εργοστάσιο παραγωγής ενέργειας» ATP Ο μιτοχονδριακός μηχανισμός παραγωγής ενέργειας ATP, ΑΠΑΙΤΕΙ: 1. ηλεκτρόνια (e-) υψηλής ενέργειας (από οξείδωση τροφών) 2. αλυσίδα φορέων μεταφοράς e- (ενσωματωμένη στη μιτοχονδριακή μεμβράνη) 3. πρωτόνια Η + (από το Η 2 Ο) 4. μία πρωτονιακή αντλία, & 5. μία συνθάση ATP ή ένζυμο σύνθεσης ATP Ο Διαμεμβρανικός μηχανισμός παράγει μόρια ATP

5 ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ & ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗ - Ανακαλύφθηκαν από τον Robert Altman & o όρος μιτοχόνδριο προέρχεται από τα Ελληνικά: μίτος (κλωστή) + χόνδρος (κοκκίο, κόκκος) - Μιτοχόνδρια υπάρχουν σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα: φυτά & ζώα, αλλά - Μιτοχόνδρια ΔΕΝ υπάρχουν στα αερόβια βακτήρια Ποιά είναι η σπουδαιότητα των μιτοχονδρίων? 1. Στις μιτοχονδριακές μεμβράνες συντίθεται το μεγαλύτερο ποσοστό ATP ενός κυττάρου 2. Χωρίς μιτοχόνδρια η κυτταρική ανάπτυξη & επιβίωση θα ήταν εξαιρετικά δύσκολη 3. Στα μιτοχόνδρια γίνεται η ολοκλήρωση οξείδωσης γλυκόζης ή η ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗ, που παράγει μόρια ΑΤΡ

6 Τα ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ: Βασικά χαρακτηριστικά 1. Παίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή ενέργειας 2. Παράγουν ενέργεια από τον μεταβολισμό υδατανθράκων & λιπών 3. Παράγουν ενέργεια μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης που αποθηκεύεται ως ΑΤΡ 4. Οι περισσότερες πρωτεϊνες τους μεταφράζονται σε κυτταροπλασματικά ριβοσώματα 5. Σε αντίθεση με άλλα κυτταροπλασματικά οργανίδια, διαθέτουν δικό τους DNA 6. Το DNA τους κωδικοποιεί: για μεταφορικό trna και ριβοσωματικό rrna 7. Δομικά συγκροτούνται: από πυρηνικές αλλά και μιτοχονδριακές πρωτεϊνες 8. Επειδή διαθέτουν δικό τους DNA και μπορούν να αναπαράγονται ανεξάρτητα από τη διαίρεση του κυττάρου είναι ΗΜΙ-ΑΥΤΟΝΟΜΑ οργανίδια

7 ΟΡΓΑΝΩΣΗ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ - Ι Ι. Σχηματική αναπαράσταση ΙΙ. Φωτογραφία ηλεκτρονικού μικροσκοπίου Δομικά αποτελούνται από ένα σύστημα 2 μεμβρανών: μία εξωτερική, τον διαμεμβρανικό χώρο, μία εσωτερική που σχηματίζει αναδιπλώσεις (cristae) & τον εσωτερικό χώρο, το στρώμα

8 ΟΡΓΑΝΩΣΗ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ - ΙΙ - Κάθε μιτοχονδριακό διαμέρισμα έχει διακριτό ρόλο: 1. Το ΣΤΡΩΜΑ: είναι το σημαντικότερο τμήμα του μιτοχονδρίου - Περιέχει το Γενετικό σύστημα (μιτοχονδριακό DNA) & τα ένζυμα του οξειδωτικού μεταβολισμού (Γλυκόζη) ΚΥΤΤΑΡΟΔΙΑΛΥΜΑ Ο μεταβολισμός στο Στρώμα - Τα λιπαρά οξέα & το πυροσταφυλικό οξύ εισάγονται στο στρώμα από το κυτταροδιάλυμα -Μετατρέπονται σε ακετυλο-coa που οξειδώνεται σε CO 2 μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος, ή κύκλου Krebs παράγοντας τα ενεργειακά μόρια: 3ΧNADH & 1X FADH 2

9 Ο κύκλος του κιτρικού οξέος ή κύκλος του Krebs (από Γλυκόζη ή Λιπαρά οξέα) CoA-SH: CoA-Sul ydryl group Σημαντικές Διεργασίες 1. Αναγωγή 3Χ NAD + 2. Αναγωγή 1Χ FAD Παραγωγή 2Χ CO 2 Ενδιάμεσοι μεταβολίτες του κύκλου Krebs και Παραγωγή NADH, FADH 2 & CO 2

10 ΣΥΝΟΛΙΚΑ: 1.2. Στο Στρώμα: επιτελείται η οξείδωση του Ακετυλο-CoA : α. προς CO 2 & β. αναγωγή των NAD + & FAD + σε NADH και FADH 2 & επανοξείδωση των NADH & FADH 2 σε NAD+ & FAD+, παράγοντας ATP ΠΑΡΑΓΩΓΗ ενέργειας ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ενέργειας

11 ΟΡΓΑΝΩΣΗ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ-ΙΙΙ 2. Η ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ: παραγωγή της ενέργειας - Τα e- υψηλής ενέργειας από την επανοξείδωση των NADH και FADH2 μεταφέρονται στο Ο2 μέσω της εσωτερικής μεμβράνης - Η μεταφορά e- αποθηκεύεται ως ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ Η+ εκατέρωθεν της ΕΣΩΤΕΡΙΚΗΣ μεμβράνης - Το μεγάλο ποσοστό μεταφοράς e- εξασφαλίζεται από την ΜΕΓΑΛΗ ΕΚΤΑΣΗ της εσωτερικής επιφάνειας των μιτοχονδριακών αναδιπλώσεων (cristae), που υπάρχουν cristae Αναδιπλώσεις (cristae)

12 Ο μηχανισμός παραγωγής ATP στην ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ Πρώτο ΣΤΑΔΙΟ: Οξείδωση NADH & FADH2 πολλά Η+ Δεύτερο ΣΤΑΔΙΟ: Φωσφορυλίωση αντλία πρωτονίων Συνθάση ATP αφαίρεση Η+ από Η 2 Ο λίγα Η+ Τα χαρακτηριστικά της Εσωτερικής Μιτοχονδριακής Μεμβράνης: 1. Αποτελείται κατά 70% από πρωτεϊνες που συμμετέχουν στην οξειδωτική φωσφορυλίωση 2. ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΔΙΑΠΕΡΑΤΗ από πολλά ιόντα και μικρά μόρια 3. Αντιπροσωπεύει την ΚΥΡΙΑ ΘΕΣΗ παραγωγής ενέργειας ATP 4. Φέρει την αντλία πρωτονίων και τη συνθάση ΑΤΡ εσωτερική διλιπιδική στοιβάδα Αντίδραση παραγωγής ATP (φωσφορυλίωση ADP)

13 ΟΡΓΑΝΩΣΗ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ-ΙV 3. Η ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ: 1. Είναι υψηλά διαπερατή από μικρά μόρια, μέσω διάχυσης 2. Η διαπερατότητά της εξασφαλίζεται από τους διαύλους ΠΟΡΙΝΗΣ 3. Από τις πορίνες διέρχονται μόρια < Da (1kDa) 4. ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΣ ΧΩΡΟΣ: έχει την ίδια σύσταση με το κυτταροδιάλυμα * Ο μόνος ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ διέλευσης μικρών μορίων είναι η ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ

14 Η σημαντικότητα των μιτοχονδρίων: η θέση & ο αριθμός τους - Ι - Αποτελούν τη κύρια πηγή ενέργειας για τη λειτουργία & βιωσιμότητα των κυττάρων - Δεν είναι στατικά: συνεχώς συνενώνονται & διαιρούνται - Μπορεί να βρίσκονται και σε συγκεκριμμένες θέσεις ιδιαίτερης ανάγκης σε ενέργεια - Ο αριθμός τους μπορεί να αυξάνεται ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού π.χ: α. στα σκελετικά μυϊκά κύτταρα, 5-10 Χ περισσότερα (Πύρρος Δήμας, Ολυμπιονίκης) β. σε συνάψεις νευρικών κυττάρων γ. με ασκήσεις στα Γυμναστήρια ή τρέξιμο

15 - Βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα Η θέση και ο αριθμός των μιτοχονδρίων-ιι - Ευθυγραμμίζονται με το κυτταροσκελετό των μικροσωληνίσκων χρώση ροδαμίνης-123 (μιτοχόνδρια) Χρώση/αντίσωμα α-τουμπουλίνης (κυτταροσκελετός) - Ο αριθμός τους ποικίλει ανάλογα με το κυτταρικό τύπο π.χ: ωοκύτταρο αμφιβίων =10x10 6 αμοιβάδα Chaos = ηπατοκύτταρο ανθρώπου = (1/5 του όγκου του)

16 Μέρος B

17 Τα μιτοχόνδρια πολλαπλασιάζονται - I Το Πείραμα του David Luck Neurospora crassa (κόκκινη ζύμη-ευκαρυώτης) α. παροδική στέρηση χολίνης (δομικό συστατικό μεμβρανών) β. προσθήκη Ν 15 -χολίνης για 24h (ΣΗΜΑΝΣΗ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ) Απομόνωση μιτοχονδρίων 1ης γενεάς & έστω: Α cpm/100 μιτοχόνδρια 24h *cpm = counts per minute (μονάδα μέτρησης ραδιενέργειας) Με απομόνωση μιτοχονδρίων 2ης γενεάς: βρήκε Α/2 cpm/100 μιτοχόνδρια 24h Με απομόνωση μιτοχονδρίων 3ης γενεάς: βρήκε Α/4 cpm/100 μιτοχόνδρια ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: τα μιτοχόνδρια δεν συντίθενται de novo αλλά πολλαπλασιάζονται από προϋπάρχοντα

18 Τα μιτοχόνδρια πολλαπλασιάζονται - ΙΙ Τα χαρακτηριστικά του πολλαπλασιασμού των μιτοχονδρίων: Α. Διαιρούνται κατά την κυτταρική διαίρεση αλλά και στη μεσόφαση (μεταξύ 2 διαιρέσεων) * Άρα: οι διαιρέσεις κυττάρου και μιτοχονδρίου: είναι ανεξάρτητες Β. Επιλέγονται προς διαίρεση, τυχαία μιτοχόνδρια * Άρα: άλλα δεν πολλαπλασιάζονται ενώ άλλα πολλαπλασιάζονται περισσότερο

19 ΘΕΩΡΗΤΙΚΑ: ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ -I πρώϊμο αναερόβιο ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΑΕΡΟΒΙΟ ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΟ αναερόβιο ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟ χωρίς ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ 1ο γεγονός ΣΥΜΒΙΩΣΗ των 2 ΚΥΤΤΑΡΩΝ 2ο γεγονός ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΓΟΝΙΔΙΩΝ Εως ΣΗΜΕΡΑ ΣΗΜΕΡΙΝΟ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ *Γεγονότα που συνέβησαν πρίν ~1Χ10 9 χρόνια

20 Ποιά είναι η ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ -II - Πιστεύεται ότι η εξέλιξη των Ευκαρυωτών βασίσθηκε στα ΥΠΟΚΥΤΤΑΡΙΚΑ ΟΡΓΑΝΙΔΙΑ - ΤΑ ΟΡΓΑΝΙΔΙΑ προέκυψαν µε ΕΝΔΟΣΥΜΒΙΩΣΗ: ενός κυττάρου µέσα στο άλλο αποτελώντας εξέλιξη προκαρυωτικών στο εσωτερικό πρόγονων ευκαρυωτών -Τα µιτοχόνδρια & χλωροπλάστες: προήλθαν από βακτήρια, µέσα σε µεγαλύτερα κύτταρα OI ΙΣΧΥΡΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ είναι: 1. έχουν παρόµοιο µέγεθος µε τα βακτήρια 2. αναπαράγονται µε διαίρεση όπως τα βακτήρια 3. έχουν δικό τους DNA µε δυναµικό διαίρεσης όπως τα βακτήρια 4. το DNA τους αναδιπλασιάζεται όταν διαιρείται το οργανίδιο 5. τα γονίδιά τους µεταγράφονται & µεταφράζονται στα δικά τους ριβοσώµατα δηλ. έχουν γενετικά συστήµατα διαφορετικά του πυρηνικού γονιδιώµατος 6. Τα Ριβοσώµατα & το Ριβοσωµικό RNA τους µοιάζουν µε εκείνο των βακτηρίων και όχι του ευκαρυωτικού κυττάρου

21 ΤΟ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ - I Με βάση οτι ΤΑ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ: 1. Προήλθαν εξελικτικά από ΑΕΡΟΒΙΑ βακτήρια, 2. Τα πρωτόγονα ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΑ κύτταρα «ΚΑΤΑΒΡΟΧΘΗΣΑΝ» τα αερόβια βακτήρια που εξελίχθηκαν σε ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ: φαινόμενο ΕΝΔΟΣΥΜΒΙΩΣΗΣ, 3. Η επιτυχής συμβίωση ευκαρυωτικών & βακτηρίων διατηρείται ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ, ΜΠΟΡΟΥΜΕ να ΣΥΜΠΕΡΑΝΟΥΜΕ ότι: Έχουν δικό τους Γενετικό Σύστημα: αυτόνομο & διακριτό από το πυρηνικό γονιδίωμα & είναι ημι-αυτόνομα κυτταρικά οργανίδια * ΓΕΝΙΚΑ: Τo γονιδίωμα των μιτοχονδρίων είναι μικρό και ομοιάζει πολύ με εκείνο των α-πρωτεοβακτηρίων (Rickeesia prowazekii) που είναι ενδοκυτταρικά παράσιτα

22 ΤΟ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ - II - Tα μιτοχονδριακά γονιδιώματα: α. είναι ΚΥΚΛΙΚΑ μόρια DNA σε πολλά αντίγραφα και μοιάζουν με το βακτηριακό DNA β. είναι μικρά: άνθρωπος & ζωϊκοί οργανισμοί έχουν ~16Kb ενώ οι ζυμομύκητες ~80 Kb Οργανισμός Μέγεθος Αριθμός πολυπεπτιδίων Πρωτόζωο Reclinomonas americana 69 Kb 67 Φυτό Arabidopsis thaliana 367 Kb 31 Πρώτιστο Plasmodium falsiparum 6 Kb 3 Άνθρωπος (Homo sapiens) 16 Kb 13 γ. οι κωδικοποιούμενες πρωτεϊνες τους είναι συστατικά της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης δ. οι υπόλοιπες μιτοχονδριακές πρωτεϊνες κωδικοποιούνται από πυρηνικά γονίδια που μεταφέρθηκαν στο ΠΥΡΗΝΑ από το αρχέγονο μιτοχονδριακό DNA

23 ΤΟ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΟΥ - ΙΙΙ Tο μιτοχονδριακό γονιδίωμα του ανθρώπου κωδικοποιεί για: Α. 13 γνωστές πρωτείνες που συμμετέχουν στην: α. στην αλυσίδα μεταφοράς e- & β. οξειδωτική φωσφορυλίωση στα σύμπλοκα Ι ΙΙΙ ΙV V Β. 2 μόρια rrna: 16S και 12S Γ. 22 μόρια trna μετάφρασης μιτοχονδριακών πρωτεϊνών ( = μεταφερόμενο αμινοξύ, L=λυσίνη ) Βρόγχος D Θέσεις: έναρξης αντιγραφής DNA & μεταγραφικών υποκινητών * Στις μιτοχονδριακές πρωτεϊνες ΔΕΝ χρησιμοποιούνται πυρηνικά κυτταρικά trna

24 ΤΟ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΟΥ - ΙV Tο μιτοχονδριακό γονιδίωμα έχει ιδιαίτερο γενετικό κώδικα ως προς τον Παγκόσμιο χρήση αμινοξέος Τρυπτοφάνης στάση μετάφρασης διαφορετικά αμινοξέα: Ισολευκίνη/Μεθειονίνη α. η μετάφραση του Παγκόσμιου Κώδικα απαιτεί τουλάχιστον 30 trna για 20 αμινοξέα β. το μιτοχονδριακό γονιδίωμα κωδικοποιεί 22 trna: τα μόνα που χρησιμοποιούνται γ. φαινόμενα ταλάντωσης επιτρέπουν μετάφραση των μιτοχονδριακών mrna: *δηλ. η βάση U του αντικωδικονίου του trna, σχηματίζει ζεύγος με οποιαδήποτε από τις 4 βάσεις στη τρίτη θέση του κωδικονίου του mrna και αναγνωρίζει 4 κωδικόνια από ένα και μόνο trna. Έτσι, τα 22 trna μεταφέρουν περισσότερα αμινοξέα

25 ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ των ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ: -Τα μιτοχόνδρια των θηλαστικών περιέχουν μόνο πρωτεϊνες ή ~ το 5% των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται, συνολικά, από το πυρήνα -Το 50% των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών δεν είναι ταυτοποιημένες -Μιτοχόνδρια διαφορετικών ιστών έχουν διαφορετικές πρωτεϊνες & ποσοστό <50% είναι κοινές σε όλους τους ιστούς -Οι πρωτεϊνικές αυτές διαφορές, ίσως οφείλονται σε ιστοειδικές λειτουργίες των μιτοχονδρίων Π.χ. σύνθεση στεροειδών στα επινεφρίδια, βιοσύνθεση της αίμης του μυελού οστών, συμβολή στο σχήμα, αριθμό / κύτταρο & στη Μιτοχονδριακή Κληρονομικότητα

26 ΤΑ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ ΕΧΟΥΝ ΜΗΤΡΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΖΥΜΗ (Ευκαρυώτης) Ζυγωτό Απόγονοι με συνδυασμό μιτοχονδρίων ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ Ζυγωτό Γονιμοποίηση Αποκοπή μαστιγίου/ μιτοχόνδρια Απόγονα κύτταρα ΜΟΝΟ με μητρικά μιτοχόνδρια * Η φυλογενετική ανάλυση θηλυκών μπορεί να ανιχνεύσει την «ανθρώπινη μιτοχονδριακή Εύα»

27 Μοριακή Ιατρική: ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ & ΑΝΘΡΩΠΙΝΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ - Ι - Οι μεταλλάξεις μιτοχονδριακού DNA μπορεί να είναι δυσλειτουργικές για το οργανίδιο αλλά και για το κύτταρο, αφού συνδέεται άμεσα με ενέργεια - Τέτοιες μεταλλάξεις σε ωοκύτταρα συνδέονται με Γενετικές Ασθένειες σε απογόνους ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤ Α 1. Η παχυσαρκία & σακχαρώδης διαβήτης: συνδέονται με μεταλλάξεις σε γονίδιο trna 2. Η Μυοκλωνική επιληψία & νόσος των Κόκκινων Μυϊκών ινών (MERRF) Συμπτώματα: τύφλωση, επιληψία ή/& άνοια & μυϊκή αδυναμία, καρδιακά προβλήματα Αιτία: μετάλλαξη σε trna σύνθεσης πρωτεινών για μεταφορά e- Πρωτείνες με αδυναμία μεταφοράς e- Άρα Αδυναμία σύνθεσης ATP σε: νευρικά κύτταρα καρδιακά κύτταρα έχουν υψηλές απαιτήσεις ATP

28 Μοριακή Ιατρική: ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ & ΑΝΘΡΩΠΙΝΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ - ΙI 3. Η γήρανση ίσως είναι αποτέλεσμα συσσώρευσης μιτοχονδριακών μεταλλάξεων 4. Η κληρονομική οπτική νευροπάθεια LHON: Leber s Hereditary Op c Neuropathy α. είναι μιτοχονδριακή ασθένεια γ. εκφυλίζει το οπτικό νεύρο & προκαλεί τύφλωση γ. ηλικία εμφάνισης: έτη δ. τα αρσενικά άτομα προσβάλλονται συχνότερα ε. δεν είναι φυλοσύνδετη ασθένεια αφού τα αρσενικά δεν μεταδίδουν την ασθένεια στους απογόνους ζ. κληρονομείται πάντα από την μητέρα Τα χαρακτηριστικά της LHON β. συνδέεται με μεταλλάξεις των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών της αλυσίδας μεταφοράς e- η. η κληρονομικότητά της, είναι κυτταροπλασματική (μιτοχόνδρια) και όχι πυρηνική

29 Η Μοριακή & Κυτταρική Βάση της LHON - I - Ειδικότερα, για την ασθένεια: ΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ / ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ: 5 μεταλλάξεις που μειώνουν την ικανότητα των μιτοχονδρίων για οξειδωτική φωσφορυλίωση & παραγωγή ΑΤΡ - 1 μετάλλαξη στο σύμπλοκο ΙΙΙ (Cyt b) - 4 μεταλλάξεις στο σύμπλοκο Ι (αφυδρογονάση του NADH)

30 Η Μοριακή & Κυτταρική Βάση της LHON - II -Οι 5 μεταλλάξεις μειώνουν την μιτοχονδριακή ικανότητα παραγωγής ATP -Οι μεγαλύτερες επιπτώσεις αφορούν ιστούς με μεγαλύτερη ανάγκη για ATP όπως το οπτικό νεύρο και ο εγκέφαλος. Επομένως, η ασθένεια δεν είναι συστημική αφού αφορά συγκεκριμμένα όργανα -Οι μεταλλαγές LHON δεν οδηγούν πάντοτε σε εκδήλωση της ασθένειας. Αυτό οφείλεται στο λόγο: μεταλλαγμένα / φυσιολογικά μιτοχόνδρια, σε ένα κύτταρο. Π.χ. μόνο 50% ατόμων με μεταλλάξεις εκδηλώνουν την ασθένεια - Η ανάλυση ενός αριθμού 1-5 μεταλλάξεων πιστοποιεί στην διάγνωση της νόσου - Μία προσέγγιση στη αντιμετώπιση της νόσου είναι η Γονιδιακή Θεραπεία στοχεύοντας: α. την ενσωμάτωση ενός φυσιολογικού αλληλόμορφου στο πυρηνικό γονιδίωμα, και β. με προσθήκη σήματος που θα οδηγεί το προϊόν στο μιτοχόνδριο «αντικαθιστώντας» τη μεταλλαγμένη πρωτεϊνη