7 η Έκδοση. Τα ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΑ

Transcript

1 7 η Έκδοση Τα ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΑ

2 ΤΑ ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - Είναι κυτταρικά οργανίδια μικρότερα των μιτοχονδρίων. Μέγεθος: 0.1-1μm - Φέρουν μία (1) εξωτερική μεμβράνη & περιέχουν ένζυμα για ποικίλες μεταβολικές αντιδράσεις - Τα περισσότερα ανθρώπινα κύτταρα περιέχουν υπεροξειδιοσώματα - Δεν διαθέτουν δικό τους γονιδίωμα: όλες οι πρωτεϊνες τους κωδικοποιούνται από το πυρήνα - Οι πρωτεϊνες τους ονομάζονται Υπεροξίνες: π.χ υπεροξίνη 1 (Pex1), υπεροξίνη 2 (Pex2) κ.λ.π - Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει ~85 γονίδια υπεροξινών. Τα περισσότερα κωδικοποιούν για μεταβολικά ένζυμα - Οι περισσότερες Υπεροξίνες συντίθενται σε ελεύθερα ριβοσώματα που εισάγονται στο οργανίδιο ως πλήρεις πολυπεπτικές αλυσίδες (όπως οι μιτοχονδριακές στα μιτοχόνδρια) - Όμως, μερικές μεμβρανικές τους πρωτεϊνες, μεταφέρονται από το Ενδοπλασματικό Δίκτυο - Σε αντίθεση με τις μιτοχονδριακές πρωτεϊνες (ενδοσυμβιωτικής προέλευσης), οι υπεροξίνες είναι ΤΥΠΙΚΕΣ ευκαρυωτικές πυρηνικές πρωτεϊνες - Πολλαπλασιάζονται με απλή διαίρεση (όπως τα μιτοχόνδρια) και αναγεννώνται ακόμη και αν έχουν εξαφανισθεί τελείως από το κύτταρο

3 Η ΔΟΜΗ ΤΟΥ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΟΣ εξωτερική μεμβράνη στρώμα - Τα υπεροξειδιοσώματα εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα & είναι μικρότερα των μιτοχονδρίων Φωτογραφία ηλεκτρονικού μικροσκοπίου -Υπεροξειδιοσώματα σε ηπατικό κύτταρα ποντικού -Αποτελούνται από μονή Εξωτερική μεμβράνη & τον εσωτερικό χώρο, το Στρώμα -Τα βέλη στις συμπαγείς/μαύρες περιοχές δείχνουν κρυστάλλους του ενζύμου της ουρικής οξειδάσης

4 ΟΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - Τα υπεροξειδιοσώματα περιέχουν >50 διαφορετικά ένζυμα που συμμετέχουν σε ποικίλα βιοχημικά μονοπάτια & σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους και πραγματοποιούν: 1. Oξειδωτικές αντιδράσεις παραγωγής Η 2 Ο 2 : ιδιαίτερα από λιπαρά οξέα που είναι βασική πηγή μεταβολικής ενέργειας - Επειδή το Η 2 Ο 2 είναι καταστροφικό και προκαλεί: π.χ. κυτταρικό θάνατο ή θραύση DNA με παραγωγή μεταλλάξεων, τα υπεροξειδιοσωμάτια περιέχουν Kαταλάση με κύριο ρόλο: α. στην αποικοδόμηση Η 2 Ο 2 προς Η 2 Ο & β. στη αποικοδόμηση του Η 2 Ο 2, μέσω οξείδωσης άλλων οργανικών ενώσεων π.χ: ουρικού οξέος, αμινοξέων, πουρινών κλπ, παράγοντας Η 2 Ο Παραγωγή Η 2 Ο 2 από οξείδωση λιπαρού οξέος: Β. Α. Α. Αποικοδόμηση Η 2 Ο 2 Β. Αποικοδόμηση Η 2 Ο 2 μέσω οξείδωσης οργανικής ουσίας

5 Α. Στα ΖΩΪΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ: 2. Συμμετέχουν επίσης στη Βιοσύνθεση Λιπιδίων 3. Στα υπεροξειδιοσώματα των ζωϊκών κυττάρων, όπως στο Ε.Δ, συντίθενται: η δολιχόλη και η χοληστερόλη (απαραίτητο λιπίδιο των κυτταρικών μεμβρανών) 4. Στο ήπαρ, συμμετέχουν στη σύνθεση χολικών οξέων που παράγονται από χοληστερόλη 5. Περιέχουν ένζυμα για την σύνθεση των Πλασμαλογόνων, μία οικογένεια φωσφολιπιδίων 1 2 εστερικός αιθερικός Βασική δομή πλασμαλογόνων: η μία αλυσίδα υδρογονάνθρακα συνδέεται με τη γλυκερόλη με αιθερικό δεσμό στη θέση 1 και η άλλη με εστερικό στη θέση 2 *Ο ρόλος των υπεροξειδιοσωμάτων είναι κρίσιμος, καθώς τα πλασμαλογόνα αποτελούν συστατικά σημαντικών ιστών όπως της καρδιάς και του εγκεφάλου, ενώ απουσιάζουν σε άλλους ΣΥΝΟΛΙΚΑ: - Τα υπεροξειδιοσώματα κάνουν διαφορετικές βιοχημικές αντιδράσεις σε διάφορους ιστούς, χωρίς να είναι γνωστό αν υποπληθυσμοί τους ειδικεύονται σε συγκεκριμμένες λειτουργίες

6 Β. Στα ΦΥΤΑ παίζουν 2 σημαντικούς ρόλους : 6α. Στα σπέρματα των φυτών τα υπεροξειδιοσώματα ευθύνονται για την μετατροπή των αποθηκευμένων λιπαρών οξέων πρός υδατάνθρακες, μέσω του κύκλου του Γλυοξυλικού Οξέος 1 ο 2 ο ακετυλο-coa - κύκλος του γλυοξυλικού οξέος είναι μία παραλλαγή του κύκλου του Krebs - τα υπεροξειδιοσώματα των φυτών ονομάζονται ΓΛΥΟΞΥΣΩΜΑΤΑ - η βιολογική σημασία τους είναι μεγάλη για την παροχή ενέργειας (γλυκόζη) στην ανάπτυξη του φυτού κατά την βλάστηση = υπάρχουν μόνο στον κύκλο Krebs 6β. Τα υπεροξειδιοσώματα των φύλλων συμμετέχουν στην Φωτοαναπνοή, μία διεργασία της φωτοσύνθεσης

7 Η ΣΥΝΑΡΜΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - Ι -Για τη συναρμολόγηση υπεροξειδιοσωμάτων συνδυάζονται: πρωτεϊνες του Στρώματος από ελεύθερα ριβοσώματα του κυτταροπλάσματος & Διαμεμβρανικές πρωτεϊνες μεταφερόμενες από το ER -Στις διαμεμβρανικές πρωτεϊνες συμπεριλαμβάνονται και οι Υπεροξίνες (πρωτεϊνες Pex) -Οι μεταλλάξεις των Pex στον άνθρωπο συνδέονται με ασθένειες, αναφερόμενες ως διαταραχές της Βιογένεσης Υπεροξειδιοσωμάτων Ο γενικός μηχανισμός συναρμολόγησης -Οι διαμεμβρανικές πρωτεϊνες συντίθενται & συσκευάζονται σε εκβλαστόμενα κυστίδια του υπεροξειδιοσωματικού ER, αλλά δεν κατευθύνονται στο σύστημα Golgi -Το υπεροξειδιόσωμα σχηματίζεται με τη σύντηξη δύο διαφορετικών τύπων κυστιδίων ( V 1 και V 2 ) που φέρουν διαφορετικές διαμεμβρανικές πρωτεΐνες -Ο συνδυασμός των διαφορετικών πρωτεϊνών δημιουργεί το σύμπλοκο εισαγωγής υπεροξειδιοσώματος -Μέσα από το ιμπορτομερές εισάγονται οι πρωτεϊνες του Στρώματος που έχουν συντεθεί σε ριβοσώματα του κυτταροπλάσματος Γενικά: συναρμολογούνται από κυστίδια ER & Υπερ. πρωτεϊνες του κυτταροπλάσματος

8 Η ΣΥΝΑΡΜΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - ΙΙ Α. Η εισαγωγή Πρωτεϊνών στο Στρώμα -Οι πρωτεϊνες του Στρώματος μεταφράζονται σε ελεύθερα ριβοσώματα του κυτταροπλάσματος και μεταφέρονται στα υπεροξειδιοσώματα ως πλήρη αναδιπλωμένα πολυπεπτίδια Ο μηχανισμός εισαγωγής -Η εισαγωγή τους στοχεύεται με δύο (2) διαφορετικά μονοπάτια: 1. Η εισαγωγή των περισσότερων βασίζεται στην καρβοξυτελική αλληλουχία: Ser-Lys-Leu ή σήμα υπεροξειδιοσωματικής στόχευσης 1 (PTS 1, Peroxisome Targeng Signal 1) 2. Η στόχευση ενός μικρού αριθμού πρωτεϊνων υπαγορεύεται από αμινοτελική αλληλουχία 9 αμινοξέων, ή σήμα υπεροξειδιοσωματικής στόχευσης 2 (PTS 2) 3. Οι πρωτεΐνες του Στρώματος έχουν σήμα στόχευσης PTS1 και αναγνωρίζονται από τον υποδοχέα-υπεροξίνη Pex5, στο κυτταρόπλασμα

9 Η ΣΥΝΑΡΜΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - ΙΙ Β. Η εισαγωγή Πρωτεϊνών στο Στρώμα 4. Το σύμπλοκο του Pex5/PTS1 με την αντίστοιχη πρωτεΐνη-φορτίο, προσδένεται σε ένα σύμπλοκο ελλιμενισμού (Pex13, Pex14 και Pex17) στη μεμβράνη του υπεροξειδιοσώματος σύμπλοκο ελλιμενισμού 5. Οι Pex5 και Pex14 σχηματίζουν ένα πόρο εισαγωγής στη μεμβράνη, και η πρωτεΐνη-φορτίο μετατοπίζεται στο Στρώμα του υπεροξειδιοσώματος 6. Η Pex5 επαναφέρεται στο κυτταρόπλασμα για ανακύκλωση της λειτουργίας της

10 Η ΣΥΝΑΡΜΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ - ΙΙ Γ. Η εισαγωγή πρωτεϊνών της μεμβράνης -Μερικές πρωτεϊνες της μεμβράνης συντίθενται σε ριβοσώματα του κυτταροπλάσματος και δεν μεταφέρονται από το ER Ο μηχανισμός εισαγωγής 1. Αυτές έχουν το σήμα στόχευσης για την υπεροξειδιοσωματική μεμβράνη, mpts (membrane Peroxisome Targeng Signal) 2. Το σήμα mpts αναγνωρίζεται στο κυτταρόπλασμα από ειδικό υποδοχέα, την Υπεροξίνη Pex19 3. Τα σύμπλοκα Pex19/πρωτεΐνες-φορτία προδένονται στις Pex16 και Pex3 στη μεμβράνη 4. Η Pex19 κατευθύνει την εισαγωγή των πρωτεϊνών-φορτίων και τη οργάνωση των στη διπλοστιβάδα των λιπιδίων 5. Η Pex19 επαναφέρεται στο κυτταρόπλασμα για ανακύκλωση της λειτουργίας της

11 Ο ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΝΕΩΝ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ -Χαρακτηριστικό γνώρισμα των υπεροξειδιοσωμάτων είναι ότι σχηματίζονται de novo με δύο (2) μηχανισμούς: Οι 2 μηχανισμοί 1 ος 1 ος Μηχανισμός: με εκβλάστηση κυστιδίων από το υπεροξειδιοσωματικό ER, σύντηξη και εισαγωγή των πρωτεϊνών τους στο στρώμα 2 ος Μηχανισμός: με αύξηση και διαίρεση προϋπαρχόντων υπεροξειδιοσωμάτων (όπως στα μιτοχόνδρια) * Τα νέα υπεροξειδιοσώματα παράγονται ταχύτερα με διαίρεση προϋπαρχόντων 2 ος ** Τα de novo (με εκβλάστηση) από το ER έχουν εντελώς νέα σύσταση *** Και οι δύο μηχανισμοί διατηρούν τον πληθυσμό των υπεροξειδιοσωμάτων και τον ρυθμίζουν ανάλογα με τις μεταβολικές ανάγκες του κυττάρου

12 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ & ΙΑΤΡΙΚΗ Η διαταραχή της μεταβολικής δραστηριότητας των Υπεροξειδιοσωμάτων μπορεί να προκαλέσει ασθένειες: 1. Μερικές ασθένειες προκύπτουν: από μεταλλαγές γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα των υπεροξειδιοσωμάτων 2. Άλλες από μεταλλαγές γονιδίων Pex, που είναι απαραίτητα για τη συναρμολόγηση Υπεροξειδιοσωμάτων, οδηγούν σε δυσλειτουργία πολλών ή και όλων των ενζύμων τους και ονομάζονται ασθένειες Διαταραχών της Βιογένεσης Υπεροξειδιοσωμάτων Οι ασθένειες Διαταραχών της Βιογένεσης Υπεροξειδιοσωμάτων: -Γενικά: είναι γενετικές ασθένειες υπολειπόμενου τύπου, με συχνότητα 1 ανά άτομα -Οι ασθένειες αυτές είναι δύο (2) τύπων: οι διαταραχές του φάσματος Zellweger & η Στικτή Ριζομελής Χονδροπλασία 1 (RCDP 1) -Tο φάσμα Zellweger περιλαμβάνει: το σύνδρομο Zellweger (ο πιο σοβαρός τύπος), τη Νεογνική Αδρενο-Λευκοδυστροφία NALD (μεσαίας βαρύτητας )και τη παιδική νόσο Refsum (IRD), που είναι η ηπιότερη -Οι ασθενείς με σύνδρομο Zellweger πεθαίνουν στην παιδική ηλικία, οι με NALD επιβιώνουν μέχρι την εφηβική ηλικία, ενώ οι με IRD φθάνουν μέχρι την ενηλικίωση

13 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ & ΙΑΤΡΙΚΗ - Ι Περιστατικό ασθένειας Zellweger Τα συμπτώματα: καθυστερημένη ανάπτυξη, δυσμορφίες προσώπου, απώλεια ακοής & όρασης και δυσλειτουργία ήπατος

14 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΓΕΝΕΣΗΣ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΣΩΜΑΤΩΝ & ΙΑΤΡΙΚΗ ΙΙ Rizomelic Chondrodysplasia Punctata 1 (RCDP 1) * * * Περιστατικό ασθένειας Στικτής Ριζομελούς Χονδροπλασίας 1 (RCDP 1) Συμπτώματα: σμίκρυνση άκρων, σοβαρά διαταραγμένος ενδοχονδριακός σχηματισμός οστών & νοητική καθυστέρηση

15 Μοριακή και Κυτταρική Βάση των Διαταραχών Βιογένεσης των Υπεροξειδιοσωμάτων -Οι διαταραχές της Βιογένεσης των Υπεροξειδιοσωμάτων συνδέονται με 14 μεταλλαγές σε διαφορετικά γονίδια Pex, που απαιτούνται για τη συναρμολόγηση των Υπεροξειδιοσωμάτων -Η ασθένεια RCDP τύπου 1: οφείλεται σε μεταλλαγές της υπεροξίνης Pex7, που κωδικοποιεί τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα λίγων πρωτείνών του Στρώματος με σήμα στόχευσης PTS2. Άλλοι τύποι ασθένειας RCDP οφείλονται σε βλάβες ενζύμων σύνθεσης πλασμαλογόνων (με αποτυχία εισαγωγής ενζύμων με σήμα PTS2) Οι διαταραχές του φάσματος Zellweger σχετίζονται με μεταλλαγές σε 13 γονίδια Pex, που αφορούν: 1. Υποδοχείς με σήμα στόχευσης PTS1 2. Πρωτεϊνες ελλιμενισμού της Pex5 ή την επαναφορά της στο κυτταρόπλασμα μετά την απόδοση πρωτεϊνικού φορτίου 3. Βλάβες υπεροξινών Pex, απαραίτητων για την εισαγωγή μεμβρανικών πρωτεϊνών 4. Βλάβη σε γονίδιο Pex, που απαιτείται για τη διαίρεση των υπεροξειδιοσωμάτων

16 Πρόληψη και Θεραπεία των Διαταραχών Βιογένεσης των Υπεροξειδιοσωμάτων -Δεν υπάρχει κάποια ειδική θεραπευτική αγωγή -Οι ασθενείς υποστηρίζονται με παρηγορητική θεραπεία, καταπράϋνσης των συμπτωμάτων της ασθένειας

17 Η ΥΛΗ για τις Εξετάσεις: ΚΕΦΑΛΑΙΟ 12 - σελ (όχι φωτοαναπνοή) &