ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ. «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία»

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η διαγνωστική ακρίβεια της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα για την πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ΚΑΤΣΟΥΛΑ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΟΛΓΑ ΓΙΟΥΛΕΜΕ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΤΣΑΠΑΣ ΑΝΝΑ-ΜΠΕTΤΙΝΑ ΧΑΪΔΙΤΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η διαγνωστική ακρίβεια της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα για την πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ΚΑΤΣΟΥΛΑ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ Επιβλέπουσα Καθηγήτρια Όλγα Γιουλεμέ - Επίκουρος Καθηγήτρια Ιατρικής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Μέλη τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής Απόστολος Τσάπας, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρικής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Άννα-Μπεττίνα Χάιδιτς - Επίκουρος Καθηγήτρια Ιατρικής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ

3 Η διαγνωστική ακρίβεια της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα για την πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 3

4 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Η ανοσοϊστοχημική μεθόδος ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα (FIT) αποτελεί εναλλακτική μέθοδο προληπτικού ελέγχου καρκίνου του παχέος εντέρου σε πληθυσμό μέσου κινδύνου. Ωστόσο, τα στοιχεία για τη διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου είναι ελλιπή. Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση μελετήθηκε η διαγνωστική ακρίβεια του FIT για καρκίνο του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) και «προχωρημένη νεοπλασία» (ΚΠΕ ή «προχωρημένα» αδενώματα) σε ασυμπτωματικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου. Μέθοδοι : Βιβλιογραφική αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στις ηλεκτρονικές βάσεις Medline, Embase, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Health Technology Assessment Database, Cochrane Library, και στα πρακτικά διεθνών συνεδρίων. Στη μεταανάλυση συμπεριλήφθηκαν μελέτες διαγνωστικής ακρίβειας όπου αξιολογήθηκε το FIT για τη διάγνωση ΚΠΕ και «προχωρημένης νεοπλασίας» σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ ή ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένων» αδενωμάτων. Ως εξέταση αναφοράς χρησιμοποιήθηκε η κολονοσκόπηση ή η παρακολούθηση με κολονοσκόπηση. Η εξαγωγή των δεδομένων και η αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών έγιναν από δύο ανεξάρτητους κριτές. Αποτελέσματα: Στη συστηματική ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν δώδεκα μελέτες με 6204 συμμετέχοντες. Η μέση ευαισθησία για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου ήταν 93% (95% CI 53 έως 99), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 92), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+) 10,30 και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR ) 0,08. Η μέση ευαισθησία για τη διάγνωση της «προχωρημένης νεοπλασίας» ήταν 48% (95% CI 39 έως 57), η ειδικότητα 93% (95% CI 91 έως 94), το LR+ 6,50 και το LR 0,57. Συμπεράσματα: Το FIT παρουσιάζει υψηλή συνολική διαγνωστική ακρίβεια και μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου στη διάγνωση αλλά και στον αποκλεισμό του ορθοκολικού καρκίνου. Διαπιστώθηκε περιορισμένη ακρίβεια του FIT στη διάγνωση της «προχωρημένης νεοπλασίας». Ωστόσο, τα παραπάνω ευρήματα πρέπει να αντιμετωπιστούν με προσοχή λόγω του μικρού αριθμού μελετών που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. 4

5 ABSTRACT Background & Aims: The present systematic review and meta-analysis evaluated the diagnostic accuracy of fecal immunochemical test (FIT) for the diagnosis of colorectal cancer (CRC) or advanced neoplasia (AN: colorectal cancer or advanced adenomas) in asymptomatic high-risk population. Methods: A bibliographic search was performed in electronic databases including MEDLINE, EMBASE, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Health Technology Assessment Database, Cochrane Library and grey literature sources without date or language restrictions. Diagnostic studies that assessed the accuracy of FIT for the diagnosis of CRC or AN in patients with familial or personal history of CRC using colonoscopy or longitudinal follow-up as a reference standard were included. Data extraction and quality assessment of included studies were conducted by two independent reviewers. Results: Twelve studies with 6204 participants assessed the diagnostic accuracy of FIT for either CRC (7 studies, 4790 individuals) or AN (12 studies, 6204 individuals). Average sensitivity for the diagnosis of CRC was 93% (95% CI 53 to 99), specificity 91% (95% CI 89 to 92), positive likelihood ratio (LR+) was and negative likelihood ratio (LR ) was Average sensitivity for the diagnosis of advanced neoplasia was 48% (95% CI 39 to 57), specificity 93% (95% CI 91 to 94), LR+ was 6.50 and LR Subgroup analyses depending on cut off values, type and number FIT samples were conducted also. Conclusions: FIT has high overall diagnostic accuracy and can be used in high-risk patients as an alternative for the diagnosis and the exclusion of colorectal cancer. However, FIT is only moderately useful to establish the diagnosis of advanced neoplasia and cannot be used to it rule out. Overall, these findings should be treated with caution due to the small number of studies included. 5

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Β. ΜΕΘΟΔΟΙ..8 Β.1. Κριτήρια εισαγωγής μελετών...8 Β.2 Βιβλιογραφικές πηγές και αναζήτηση...9 Β.3 Επιλογή μελετών..9 Β.4. Εξαγωγή δεδομένων...10 Β.5. Αξιολόγηση ποιότητας μελετών 11 Β.6. Σύνθεση και ανάλυση δεδομένων 11 Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ.13 Γ.1. Αποτελέσματα αναζήτησης...13 Γ.2. Χαρακτηριστικά μελετών...13 Γ.3. Αξιολόγηση κινδύνου συστηματικού σφάλματος.17 Γ.4. Διαγνωστική ακρίβεια Γ.5. Ανάλυση υποομάδων...21 Γ.6. Ανάλυση ευαισθησίας 28 Γ.7. Ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης...32 Δ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ..34 Δ.1. Παρουσίαση των αποτελεσμάτων..34 Δ.2. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της μελέτης..35 Δ.3.Ενδείξεις για την κλινική πράξη και για μελλοντική έρευνα 36 Δ.4. Συμπεράσματα.38 Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...38 ΣΤ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ.43 6

7 Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με τις τελευταίες εκτιμήσεις του Διεθνούς Οργανισμού Ερευνών για τον Καρκίνο, ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) αποτελεί τον τρίτο σε συχνότητα καρκίνο στους άνδρες ( περιπτώσεις, το 10% του συνόλου) και το δεύτερο στις γυναίκες ( περιπτώσεις, 9,2% όλων των καρκίνων) παγκοσμίως. (1) Η έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου, μέσω προγραμμάτων προ-συμπτωματικού ελέγχου αποτελεί το σημαντικότερο παράγοντα για τη μείωση της θνησιμότητας. Οι ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου καθώς και οι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου ή ιστορικό «προχωρημένων» αδενωμάτων παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΠΕ σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό. (2) Η κολονοσκόπηση αποτελεί την εξέταση αναφοράς στους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Λόγω του υψηλού κόστους της όμως, κάποια συστήματα υγείας περιορίζουν τη χρήση της ως μεθόδου ελέγχου. Παράλληλα, η κολονοσκόπηση είναι μια επεμβατική μέθοδος, την οποία πολλοί δεν επιλέγουν, ενώ επίσης συνδέεται με σπάνιες αλλά σοβαρές επιπλοκές. (3, 4) Η ανοσοϊστοχημική μεθόδος ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα (fecal immunochemical test - FIT) έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως μέθοδος πρόληψης καρκίνου του παχέος εντέρου λόγω της αποτελεσματικότητάς της αλλά και της συμμόρφωσης των ασθενών. Αποτελεί ένα διαγνωστικό εργαλείο αναλυτικά και κλινικά πιο ευαίσθητο και ειδικό από άλλες μεθόδους ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα (gfobts). (5-7) Η μέθοδος βασίζεται στην ανίχνευση της σφαιρίνης της ανθρώπινης αιμοσφαιρίνης στα κόπρανα. Το FIT είναι διαθέσιμο σε δύο τύπους, τον ποιοτικό (το αποτέλεσμα είναι είτε θετικό είτε αρνητικό) και τον ποσοτικό (δυνατότητα ποσοτικής μέτρησης της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης). Η ποσοτική μορφή δίνει τη δυνατότητα καθορισμού των τιμών του ορίου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης πάνω από το οποίο η εξέταση θεωρείται θετική, προκειμένου να καθοριστεί η επιθυμητή ευαισθησία και ειδικότητα. (8-10) Προηγούμενες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν εξετάσει την απόδοση της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα σε ασθενείς με μέσο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου παχέος εντέρου. (11, 12) Ο ρόλος της διαγνωστικής μεθόδου σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου δεν είναι ακόμη σαφής. Τα αποτελέσματα ευαισθησίας και ειδικότητας διαφόρων μελετών παρουσιάζουν ανομοιογένεια. Σκοπός της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης και μετα-ανάλυσης 7

8 ήταν η διερεύνηση της διαγνωστικής ακρίβειας της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα (FIT) για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου ή «προχωρημένης νεοπλασίας» σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου παχέος εντέρου ή ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένου» αδενωματώδη πολύποδα. Δευτερεύων στόχος ήταν η διερεύνηση πιθανών πηγών ετερογένειας όπως τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της κάθε μελέτης, ο αριθμός δειγμάτων FIT, ο τύπος FIT καθώς και οι τιμές του ορίου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (cut-off) που χρησιμοποιήθηκαν. Β. ΜΕΘΟΔΟΙ Οι μέθοδοι και τα αποτελέσματα της συστηματικής αυτής ανασκόπησης παρουσιάζονται με βάση τη διακήρυξη PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses). (13) Το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε καταχωρήθηκε εκ των προτέρων στην ηλεκτρονική βάση PROSPERO (Prospective Register of Systematic Reviews, University of York, York, United Kingdom) με αριθμό καταχώρησης CRD To PROSPERO αποτελεί μια διεθνή βάση δεδομένων στην οποία καταχωρούνται πρωτόκολλα συστηματικών ανασκοπήσεων. Β.1. Κριτήρια εισαγωγής μελετών Στη συστηματική ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν μελέτες διαγνωστικής ακρίβειας, χωρίς κανένα γλωσσικό περιορισμό, οι οποίες αξιολόγησαν τη διαγνωστική ακρίβεια του FIT για τον καρκίνου του παχέος εντέρου ή για την «προχωρημένη νεοπλασία», ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο που περιλαμβάνει τον καρκίνο του παχέος εντέρου ή το «προχωρημένο» αδένωμα. «Προχωρημένο» αδένωμα ορίζεται κάθε αδένωμα με διάμετρο 1 εκ ή παρουσία υψηλόβαθμης δυσπλασίας ή παρουσία λαχνωτού στοιχείου. Επιλέχθηκαν μελέτες με ασυμπτωματικούς ενήλικες ηλικίας άνω των 18 ετών οι οποίοι διέθεταν είτε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) είτε ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένων» αδενωμάτων. Οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν χρησιμοποίησαν ως εξέταση αναφοράς την κολονοσκόπηση ή την παρακολούθηση με κολονοσκόπηση. Αποκλείστηκαν μελέτες με συμπτωματικούς ασθενείς, ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ασθενείς με σύνδρομο κληρονομικού μη πολυποδιασικού 8

9 ορθοκολικού καρκίνου (HNPCC) καθώς και ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP). Εξαιρέθηκαν επίσης, οι μελέτες για τις οποίες οι διαγνωστικοί 2 2 πίνακες δεν μπορούσαν να αναπαραχθούν. Β.2 Βιβλιογραφικές πηγές και αναζήτηση Η βιβλιογραφική αναζήτηση περιελάμβανε τις ηλεκτρονικές βάσεις Medline (μέσω της πλατφόρμας PubMed), Embase (μέσω της πλατφόρμας Ovid), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health, Technology Assessment (HTA) Database και Cochrane Library, χωρίς γλωσσικούς ή χρονικούς περιορισμούς. Για την αναζήτηση χρησιμοποιήθηκαν τόσο λέξεις-κλειδιά όσο και οι σχετικοί με το FIT και τον καρκίνο του παχέος εντέρου όροι ταξινόμησης των βιβλιογραφικών βάσεων (Medical Subject Headings or Emtree terms). Επίσης, πραγματοποιήθηκε μία εκτεταμένη αναζήτηση για αδημοσίευτο υλικό στα βιβλία περιλήψεων καθώς και στις προφορικές ή αναρτημένες περιλήψεις διεθνών συνεδρίων [Digestive Disease Week, World Congress on Gastrointestinal Cancer, United European Gastroenterology Week and American College of Gastroenterology Annual Scientific Meetings ( )]. Επιπλέον αναζητήθηκαν τυχόν πληροφορίες στις ιστοσελίδες των κατασκευαστικών εταιριών της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα κόπρανα. Τέλος ελέγχθηκαν οι βιβλιογραφικές αναφορές των επιλεγμένων μελετών, σχετικές συστηματικές ανασκοπήσεις και κατευθυντήριες οδηγίες. Η τελευταία αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις διεξήχθη τον Αύγουστο του Η αναλυτική στρατηγική αναζήτησης παρουσιάζεται στο Παράρτημα. Β.3 Επιλογή μελετών Η επιλογή των μελετών πραγματοποιήθηκε από δύο ανεξάρτητους κριτές (Α.Κ. και Π.Π.). Οι κριτές αρχικά αξιολόγησαν τους τίτλους και τις περιλήψεις των μελετών που προέκυψαν από την αναζήτηση και στη συνέχεια κατέληξαν στην τελική επιλογή, έπειτα από την εξέταση του πλήρους κειμένου των μελετών. Οι διαφωνίες που προέκυψαν μεταξύ των δύο κριτών επιλύθηκαν μέσω συζήτησης ή με την παρέμβαση ενός τρίτου κριτή (Α.Τ.), όπου αυτό κρίθηκε απαραίτητο. 9

10 Β.4. Εξαγωγή δεδομένων Η εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο κριτές (Α.Κ. και Π.Π.), χρησιμοποιώντας την ηλεκτρονική φόρμα εξαγωγής δεδομένων Systematic Review Data Repository (SRDR). (14) Οι διαφορές που προέκυψαν επιλύθηκαν με συζήτηση. Τα δεδομένα που εξήχθησαν από κάθε μελέτη περιελάμβαναν: Γενικές πληροφορίες μελέτης: τίτλος, περιοδικό, έτος δημοσίευσης, τύπος μελέτης Αριθμός των συμμετεχόντων που πληρούν τα κριτήρια ένταξης Χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων: φύλο, ηλικία, ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό Χαρακτηριστικά FIT: αριθμός δειγμάτων FIT, τύπος FIT, όριο συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης για θετικό αποτέλεσμα που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μελέτη Μέθοδος αναφοράς που χρησιμοποιήθηκε Αποτελέσματα μελετών: ο αριθμός των αληθώς θετικών, αληθώς αρνητικών, ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων, τόσο για τον ΚΠΕ όσο και για την «προχωρημένη νεοπλασία» (όπου αυτά ήταν διαθέσιμα). Οι διαγνωστικοί 2 x 2 πίνακες σχηματίστηκαν εκ νέου με τα διαθέσιμα στοιχεία. Όταν κάποιες από τις μελέτες παρουσίασαν αποτελέσματα χρησιμοποιώντας πολλαπλές τιμές ορίων συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης, συγκεντρώθηκαν όλα τα δεδομένα προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η απόδοση των πληροφοριών. Όλες οι μονάδες μέτρησης συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης μετατράπηκαν σε μικρογραμμάρια αιμοσφαιρίνης ανά γραμμάριο κοπράνων, όπως συνιστάται από τους ειδικούς, προκειμένου να αποφευχθούν οι διακυμάνσεις μεταξύ των διαφορετικών τύπων FIT. (15) Στην περίπτωση των μελετών στις οποίες μόνο μια υποομάδα των συμμετεχόντων πληρούσε τα κριτήρια ένταξης, ακολούθησε εξαγωγή και παρουσίαση δεδομένων μόνο για τη συγκεκριμένη υποομάδα. Τέλος, στις περιπτώσεις που εντοπίστηκε παραπάνω από μία αναφορά για τον ίδιο πληθυσμό μελέτης, χρησιμοποιήθηκε η πιο ολοκληρωμένη δημοσίευση για την αποφυγή της διπλής καταμέτρησης των συμμετεχόντων. 10

11 Β.5. Αξιολόγηση ποιότητας μελετών Δύο ανεξάρτητοι κριτές (Α.Κ. και Π.Π.) αξιολόγησαν την εγκυρότητα των μελετών με τη χρήση του Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS)-2 tool. Το QUADAS-2 αποτελεί μια αποδεδειγμένη μέθοδο αξιολόγησης κινδύνου συστηματικού σφάλματος σε μελέτες διαγνωστικής ακρίβειας. (16) Σύμφωνα με τη μέθοδο αξιολογούνται τέσσερα βασικά πεδία σε επίπεδο μελέτης: η επιλογή των συμμετεχόντων, η υπό μελέτη διαγνωστική μέθοδος, η δοκιμασία αναφοράς και το χρονοδιάγραμμα της μελέτης. Κάθε πεδίο περιλαμβάνει ένα σύνολο ερωτήσεων για την αξιολόγηση των μελετών. Οι δύο κριτές προσάρμοσαν τις επιμέρους ερωτήσεις με βάση το θέμα της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης και μετα-ανάλυσης. Κάθε πεδίο αξιολογήθηκε για κίνδυνο συστηματικού σφάλματος. Όλα τα πεδία με τουλάχιστον μία αρνητική απάντηση καταγράφηκαν ως υψηλού κινδύνου, με τουλάχιστον μία ασαφή απάντηση ως αβέβαιου κινδύνου ενώ τα πεδία με όλες τις απαντήσεις θετικές καταγράφηκαν ως χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. Για την εκτίμηση του συνολικού κινδύνου συστηματικού σφάλματος για κάθε μελέτη διαμορφώθηκε εκ των προτέρων ένας κανόνας σύμφωνα με τον οποίο ο συνολικός κίνδυνος συστηματικού σφάλματος κρίθηκε υψηλός, αν υπήρχε υψηλός κίνδυνος συστηματικού σφάλματος σε ένα τουλάχιστον πεδίο, ή χαμηλός, αν ο κίνδυνος συστηματικού σφάλματος ήταν χαμηλός σε όλα τα πεδία. Σε κάθε άλλη περίπτωση θεωρήθηκε ότι ο συνολικός κίνδυνος συστηματικού σφάλματος δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Κάθε διαφωνία επιλύθηκε με συζήτηση των δύο κριτών. Β.6. Σύνθεση και ανάλυση δεδομένων Η ευαισθησία και η ειδικότητα, ο θετικός και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+/LR-) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν εκ νέου για κάθε μελέτη από το σύνολο των αληθώς θετικών (true positives), ψευδώς θετικών (false positives), ψευδώς αρνητικών (false negatives), και αληθώς αρνητικών (true negatives) αποτελεσμάτων με τη χρήση του στατιστικού πακέτου Review Manager 5.3. Η στατιστική ανάλυση ολοκληρώθηκε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου Stata 13.0 (Stata Corporation, Texas, USA). Χρησιμοποιήθηκαν ιεραρχικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης και δύο εντολές του στατιστικού πακέτου Stata, metandi και midas ώστε να εκτιμηθεί η διαγνωστική ακρίβεια της υπό μελέτη δοκιμασίας στις περιπτώσεις που είχαμε διαθέσιμα αποτελέσματα σε 4 ή περισσότερες μελέτες. (17-20) 11

12 Στην κύρια ανάλυση συμπεριλήφθηκαν τα δεδομένα όλων των μελετών ανεξάρτητα από τις τιμές του ορίου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (cut-off) που χρησιμοποιήθηκαν. Σε όσες μελέτες υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα για παραπάνω από ένα cut-off, συμπεριλήφθηκαν τα στοιχεία που προέκυψαν από τo κατώτερο cut-off καθώς και το μικρότερο αριθμό δειγμάτων FIT που χρησιμοποιήθηκαν. Τα διαγράμματα τύπου Forest plot και οι καμπύλες ROC χρησιμοποιήθηκαν για να απεικονίσουν την ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Στη συνέχεια ακολούθησε ανάλυση των μελετών σε υποομάδες με βάση τις τιμές του ορίου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (cut-off) που χρησιμοποιήθηκαν σε κάθε μελέτη με στόχο να βρεθεί η μέση ειδικότητα και ευαισθησία για κάθε cut-off. Τρία cut-off επιλέχθηκαν <15 μg Hb / g κοπράνων, 15 x 25 μg Hb / g κοπράνων και >25 μg Hb / g κοπράνων. Επιλέχθηκε μία υποομάδα με χαμηλό cut-off (<15 μg Hb / g κοπράνων) καθώς ο πληθυσμός είναι υψηλού κινδύνου και στόχος είναι η ανεύρεση ει δυνατόν όλων των πασχόντων, μία υποομάδα με το συχνότερο cut-off που χρησιμοποιείται στον προληπτικό έλεγχο ασθενών μέσου κινδύνου (15 x 25 μg Hb / g κοπράνων), και μία τρίτη υποομάδα (>25 μg Hb / g κοπράνων) για τις μελέτες που χρησιμοποίησαν υψηλότερα cutoff. Ακολούθησε ανάλυση υποομάδων με βάση τον τύπο FIT (ποσοτικό ή ποιοτικό) και τον αριθμό δειγμάτων που χρησιμοποιήθηκαν για το FIT (1, 2, ή 3 δείγματα). Προκειμένου να διερευνηθεί η επίδραση των μελετών υψηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος διενεργήθηκε ανάλυση ευαισθησίας. Μελέτες που σύμφωνα με το εργαλείο QUADAS-2 αξιολογήθηκαν ως χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ευαισθησίας. Μια δεύτερη ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε περιλαμβάνοντας μελέτες που αξιολόγησαν την ακρίβεια του FIT μόνο σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου. Θεωρήθηκε ότι οι μελέτες που συμπεριέλαβαν ασθενείς με ατομικό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου ή «προχωρημένων» αδενωμάτων θα μπορούσαν να είναι επιρρεπείς σε συστηματικό σφάλμα επιλογής φάσματος ασθενών (spectrum bias). (21) Τέλος, μια τρίτη ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε μόνο με τις μελέτες που ως μέθοδο αναφοράς χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση τόσο σε ασθενείς με θετικό αλλά και σε ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα FIT. Όταν τα στοιχεία δεν ήταν επαρκή για τον υπολογισμό της μέσης ευαισθησίας και ειδικότητας, τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν περιγραφικά. 12

13 Διενεργήθηκε, επίσης, ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης σε επίπεδο μελετών (metaregression analysis) για να διερευνηθεί η επίδραση του επιπολασμού του καρκίνου του παχέος εντέρου και του μεγέθους δείγματος των μελετών στις εκτιμήσεις της μεταανάλυσης. Τέλος, η κλινική χρησιμότητα του FIT αξιολογήθηκε μέσω των νομογραμμάτων Fagan τα οποία απεικονίζουν την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου ή «προχωρημένης νεοπλασίας» σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου μετά τη διενέργεια του FIT. Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Γ.1. Αποτελέσματα αναζήτησης Η αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις απέδωσε 3026 αρχεία. Με την αφαίρεση των διπλοεγγραφών ακολούθησε έλεγχος 2154 τίτλων και περιλήψεων από τους δύο κριτές (Α.Κ. και Π.Π.) και απόρριψη 1952 αρχείων ως ακατάλληλων. Ελέγχθηκε το πλήρες κείμενο 202 μελετών. Δώδεκα μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στην συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. (22-33) Η διαδικασία επιλογής των μελετών παρουσιάζεται αναλυτικά στο Διάγραμμα 1. Γ.2. Χαρακτηριστικά μελετών Τα βασικά χαρακτηριστικά των μελετών και των συμμετεχόντων τους συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν συνολικά 6204 συμμετέχοντες. Το μέγεθος του δείγματος των μελετών κυμάνθηκε από 116 έως ασθενείς. Η ηλικία των συμμετεχόντων κυμάνθηκε από 20,0 έως 80,5 χρόνια, ενώ το ποσοστό των ανδρών από 30,2% έως 60,0%. Εννέα μελέτες συμπεριέλαβαν αποκλειστικά πληθυσμό με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου. (22-24, 26, 28-30, 32, 33) Σε 3 μελέτες εντάχτηκαν τόσο ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ όσο και ασθενείς με ατομικό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου ή ιστορικό «προχωρημένων» αδενωμάτων. (25, 27, 31) Δύο από αυτές τις μελέτες παρείχαν τα δεδομένα συνολικά και ξεχωριστά για κάθε ομάδα ασθενών. (27, 31) Οκτώ μελέτες αξιολόγησαν την ποσοτική μορφή των FITs, χρησιμοποιώντας 0Csensor/OC-micro (Eiken Chemical, Tokyo, Japan), (22, 23, 25, 27, 29-32) ενώ 4 μελέτες επέλεξαν την ποιοτική μορφή της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου ανίχνευσης αίματος στα 13

14 κόπρανα, 2 από αυτές επέλεξαν το Hemosure (W.H.P.M., Inc., El Monte, CA, USA), (28, 33) μια το OC-light (Eiken Chemical, Tokyo, Japan), (24) και μια το HemeSelect (HS) (Smith-Kline Diagnostics) (26). Οκτώ μελέτες χρησιμοποίησαν μόνο ένα δείγμα FIT, (22, 24, 26, 28-30, 32, 33) 2 μελέτες χρησιμοποίησαν δύο δείγματα FIT, (23, 31) και οι υπόλοιπες 2 μελέτες χρησιμοποίησαν 3 δείγματα FIT. (25, 27) Το cut-off κυμάνθηκε από 10 έως 50 μικρογραμμάρια Hb / g κοπράνων τόσο εντός όσο και μεταξύ των περιλαμβανομένων μελετών. Εννέα μελέτες χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως μέθοδο αναφοράς σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από τα αποτέλεσμα του FIT. (23-29, 31, 32) Τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως μέθοδο αναφοράς μόνο σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα FIT. Οι μελέτες αυτές στους ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα FIT χρησιμοποίησαν ως μέθοδο αναφοράς τη follow-up κολονοσκόπηση με ένα μέγιστο χρονικό διάστημα 3 ετών διενέργειας αυτής από τη διενέργεια του FIT. (22, 30, 33) Δώδεκα μελέτες αξιολόγησαν τη διαγνωστική ακρίβεια του FIT για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας», (22-33) και επτά από αυτές (4790 ασθενείς) παρείχαν στοιχεία ειδικά για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. (23, 25, 27-31) Ο επιπολασμός της «προχωρημένης νεοπλασίας» κυμάνθηκε μεταξύ 3,2% και 14,5% ενώ ο επιπολασμός του καρκίνου παχέος εντέρου μεταξύ 0,6% και 2,1%. Έντεκα μελέτες σχεδιάστηκαν ως συγχρονικές μελέτες κοόρτης και μία ως τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή. Στόχος της τελευταίας ήταν να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της ετήσιας διενέργειας FIT έναντι της κολονοσκόπησης για την ανίχνευση «προχωρημένης νεοπλασίας» σε ασυμπτωματικούς πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με ΚΠΕ. (30) Η παραπάνω μελέτη συμπεριλήφθηκε στη μετα-ανάλυση καθώς ήταν δυνατή η αναπαραγωγή του διαγνωστικού πίνακα 2 2. Τέλος δύο από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ήταν σε μορφή περίληψης. (22, 32) 14

15 Διάγραμμα 1. Διάγραμμα ροής που απεικονίζει τη διαδικασίας επιλογής των μελετών 15

16 Πίνακας 1. Βασικά χαρακτηριστικά των μελετών που συμπεριλήφθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση και των συμμετεχόντων σε αυτές. Μελέτη Είδος μελέτης Πληθυσμός Αριθμός ασθενών Ηλικία ± s.d. σε έτη (εύρος) Αριθμός ανδρών (%) Τύπος FIT Cut-offs Αριθμός δειγμάτ ων Μέθοδος αναφοράς Εκβάσεις Επιπολα σμός ΚΠΕ Επιπολασμός «προχωρημένης νεοπλασίας» Antonio 2011 Περίληψη Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ (42-62) 354(40%) Oc-light / Oc -Sensor 10μg/g 1 Follow up Κολονοσκόπηση «προχωρημένη νεοπλασία» 42/343 (12,2%) Castro 2014 Πλήρες κείμενο Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ ,83 ± 10, (41,2%) Oc -Sensor μg/g 2 Κολονοσκόπηση ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» 6/595 (1,0%) 64/595 (10,8%) Gimeno Garcia 2009 Hazazi 2010 Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ, ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένων» αδενωμάτων ± 9,5 35(30,2%) ,22 ± 11,73 506(50,6%) Oc-light qualitative Oc -micro Θετικό/ Αρνητικό 10μg/g 1 Κολονοσκόπηση μg/g 3 Κολονοσκόπηση «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» 8/1000 (0,8%) 12/116 (10,3%) 72/1000 (7,2%) Hunt 1997 Levi 2007 Ng 2013 Otero Estevez 2015 Quintero 2014 Terhaar 2012 Vleugels 2015 Wong 2015 Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Πλήρες κείμενο Περίληψη Πλήρες κείμενο Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ, ατομικό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ, ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένων» αδενωμάτων Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ (20-73) 63(50%) Hemeselect qualitative 16 Θετικό/ Αρνητικό 1 Κολονοσκόπηση 428 N/A N/A Oc -micro 15 μg/g 3 Κολονοσκόπηση ,50 ± 4, (44,6%) Hemosure qualitative Θετικό/ Αρνητικό 50 μg/g 1 Κολονοσκόπηση 516 (28-84) 212(41,1%) Oc -Sensor 20 μg/g 1 Κολονοσκόπηση ,1 ± 9,6 339 (43,2%) Oc -Sensor 10μg/g 1 Follow up Κολονοσκόπηση ,7 (27 87) 522(50,1%) Oc -Sensor 10μg/g 2 Κολονοσκόπηση 173 (50-75) N/A Oc -Sensor μg/g 1 Κολονοσκόπηση 654 (50-70) N/A Hemosure qualitative Θετικό/ Αρνητικό 50 μg/g 1 Follow up Κολονοσκόπηση «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» ΚΠΕ - «προχωρημένη νεοπλασία» «προχωρημένη νεοπλασία» «προχωρημένη νεοπλασία» 9/428 (2,1%) 4/572 (0,7%) 4/516 (0,8%) 4/638 (0,6%) 5/1041 (0,5%) 4/125 (3,2%) 43/428 (10,1%) 37/572 (6,5%) 57/516 (11,1%) 45/638 (7,1%) 106/1041 (10,2%) 25/173 (14,5%) 48/654 (7,3%)

17 Γ.3. Αξιολόγηση κινδύνου συστηματικού σφάλματος Η αξιολόγηση των μελετών έγινε με το εργαλείο QUADAS-2. Η αξιολόγηση του κινδύνου συστηματικού σφάλματος αναλύεται στα Διαγράμματα 2 και 3. Έξι μελέτες θεωρήθηκαν υψηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος, (22, 24, 26, 28, 30, 33) μία ασαφούς, (32) και 5 μελέτες κρίθηκαν χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. (23, 25, 27, 29, 31) Η μέθοδος στρατολόγησης ασθενών παρουσίασε αβεβαιότητα μόνο σε μία μελέτη, (26) ενώ οι υπόλοιπες μελέτες χρησιμοποίησαν τυχαίο ή συνεχόμενο δείγμα ασθενών. Όλες οι μελέτες απέφυγαν το σχεδιασμό ασθενών-μαρτύρων. Οι 4 μελέτες που χρησιμοποίησαν ποιοτικό FIT κρίθηκαν υψηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. (24, 26, 28, 33) Η υπό μελέτη δοκιμασία διεξήχθη πριν από τη δοκιμασία αναφοράς σε έντεκα μελέτες, και μόνο μία μελέτη δεν παρείχε σχετικά στοιχεία. (32) Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν προκαθορισμένα διαχωριστικά όρια συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης. Σε 4 μελέτες ήταν αβέβαιο αν η δοκιμασία αναφοράς διενεργήθηκε από «τυφλούς» ενδοσκόπους, χωρίς δηλαδή να γνωρίζουν τα αποτελέσματα του FIT κατά τη διενέργεια της κολονοσκόπησης. (22, 26, 32, 33) Ο μεγαλύτερος κίνδυνος συστηματικού σφάλματος προέκυψε λόγω του χρονοδιαγράμματος των μελετών. Τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν διαφορετική δοκιμασία αναφοράς ανάλογα με τα αποτελέσματα του FIT (22, 30, 33) και σε 5 μελέτες το χρονικό διάστημα μεταξύ της υπό μελέτη δοκιμασίας και της δοκιμασίας αναφοράς κρίθηκε αβέβαιο. (22, 26, 30, 32, 33) Για την παρούσα ανάλυση οι τρεις μήνες και λιγότερο θεωρήθηκαν ως αποδεκτό χρονικό διάστημα διενέργειας της δοκιμασίας αναφοράς μετά την υπό μελέτη δοκιμασία. Αναλυτικά, το χρονικό διάστημα ήταν λιγότερο από 1 μήνα σε πέντε μελέτες, (23, 25, 27, 29, 31) δύο μήνες σε μία μελέτη, (24) περισσότερο από τρεις μήνες σε τρεις μελέτες, (22, 30, 33) και ασαφές σε δύο μελέτες. (26, 32) 17

18 Διαγράμματα 2 και 3 : Αξιολόγηση του κινδύνου συστηματικού σφάλματος των μελετών. 18

19 Γ.4. Διαγνωστική ακρίβεια Στην κύρια ανάλυση συμπεριλήφθηκαν όλες οι επιλεγμένες μελέτες, ανεξάρτητα από το cut off που χρησιμοποίησαν για το FIT. Η ευαισθησία του FIT για τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου κυμάνθηκε από 0,25 έως 1,00 (διάμεσος τιμή 0,81), η ειδικότητα από 0,87 έως 0,95 (διάμεσος τιμή 0,91) ενώ η ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» κυμάνθηκε από 0,29 έως 0,83 (διάμεσος τιμή 0,50) και η ειδικότητα από 0,85 έως 0,98 (διάμεσος τιμή 0,92). Στο Διάγραμμα 4 απεικονίζονται τα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα των μελετών για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου και «προχωρημένης νεοπλασίας». Τα διαγράμματα forest plot κατέδειξαν την υψηλού βαθμού ετερογένεια μεταξύ των μελετών για τις εκτιμήσεις της ευαισθησίας. Η μέση ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 93% (95% CI 53 έως 99), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 92), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR +) 10,30 (95% CI 7,70 έως 13,90) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR-) 0,08 (95% CI 0,01 έως 0,75). Η μέση ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 48% (95% CI 39 έως 57), η ειδικότητα 93% (95% CI 91 έως 94), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 6,50 (95% CI 5,00 έως 8,50) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,57 (95% CI 0,48 έως 0,67). Στο Διάγραμμα 5 απεικονίζονται οι γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας για όλες τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην κύρια ανάλυση και για τις δύο διαγνώσεις. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για τη διάγνωση του καρκίνου παχέος εντέρου και της «προχωρημένης νεοπλασίας» ήταν 0,93 (95% CI 0,90 0,95) και 0,86 (95% CI 0,83 0,89), αντίστοιχα. Διάγραμμα 4: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα ξεχωριστά όλων των μελετών. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). 19

20 Διάγραμμα 5: Γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας των μελετών. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». Κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μία μελέτη, και το μέγεθός του είναι ανάλογο του μεγέθους δείγματος της μελέτης. Η καμπύλη αντιπροσωπεύει την καμπύλη HSROC, το τετράγωνο την εκτίμηση της συνολικής διαγνωστικής ακρίβειας του FIT και οι διακεκομμένες καμπύλες το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (πορτοκαλί) και την 95% προβλεφθείσα περιοχή (μπλε) των εκτιμήσεων αυτών. 20

21 Γ.5. Ανάλυση υποομάδων Η μέση ευαισθησία και ειδικότητα υπολογίστηκαν για τις υποομάδες που χρησιμοποίησαν το ίδιο διαχωριστικό όριο συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (cut-off). Τέσσερις μελέτες (3274 ασθενείς) χρησιμοποίησαν cut-off λιγότερο από 15 μg Hb / g κοπράνων. Η ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 93% (95% CI 63 έως 99), η ειδικότητα 91% (95% CI 90 έως 92), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+) 10,20 (95% CI 8,10 έως 12,80) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR -) 0,08 (95% CI 0,01 έως 0,53). Τέσσερις μελέτες (2539 ασθενείς) χρησιμοποίησαν cut-off από 15 έως 25 μg Hb / g κοπράνων. Η ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 93% (95% CI 73 έως 99), η ειδικότητα 94% (95% CI 91 έως 96), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 15,10 (95% CI 9,50 έως 23,90) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,07 (95% CI 0,02 έως 0,32). Στη συνέχεια υπολογίστηκε η μέση ευαισθησία και ειδικότητα του FIT για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». Εφτά μελέτες (3909 ασθενείς) χρησιμοποίησαν cut-off λιγότερο από 15 μg Hb / g κοπράνων. Η ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 49% (95% CI 38 έως 60), η ειδικότητα 93% (95% CI 90 έως 94), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 6,60 (95% CI 4,90 έως 8,80) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,55 (95% CI 0,45 έως 0,68). Πέντε μελέτες (2712 ασθενείς) χρησιμοποίησαν cut-off από 15 έως 25 μg Hb / g κοπράνων. Η ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 42% (95% CI 32 έως 54), η ειδικότητα 97% (95% CI 95 έως 98) ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 13,10 (95% CI 9,20 έως 18,60) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,60 (95% CI 0,50 έως 0,72). Τρεις μελέτες (1721 ασθενείς) χρησιμοποίησαν cut-off περισσότερο από 25 μg Hb / g κοπράνων. Λόγω του μικρού αριθμού μελετών δεν ήταν δυνατή η μετα-ανάλυση των δεδομένων και η ανάλυσή τους έγινε περιγραφικά. Η ευαισθησία για τον ΚΠΕ κυμάνθηκε από 25% έως 67% και η ειδικότητα από 90% έως 96%. Η ευαισθησία για την «προχωρημένη νεοπλασία» κυμάνθηκε από 29% έως 35% και η ειδικότητα από 91% έως 99%. Το Διάγραμμα 6 παρουσιάζει τα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα των μελετών. Διάγραμμα 6: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα ξεχωριστά όλων των μελετών ανάλογα με το cut-off που χρησιμοποιήθηκε. CI, confidence interval 21

22 (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). Διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου (cut off <15 μg Hb / g κοπράνων) Διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου (cut off 15 x 25 μg Hb / g κοπράνων) Διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου (cut off >25 μg Hb / g κοπράνων) Διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (cut off <15 μg Hb / g κοπράνων) Διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (cut off 15 x 25 μg Hb / g κοπράνων) 22

23 Διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (cut off >25 μg Hb / g κοπράνων) Διενεργήθηκε μια δεύτερη ανάλυση υποομάδων με βάση τον τύπο FIT (ποιοτικό ή ποσοτικό) που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μελέτη. Έξι μελέτες (4218 ασθενείς) χρησιμοποίησαν ποσοτικό FIT για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου. Η ευαισθησία του FIT ήταν 94% (95% CI 73 έως 99), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 10,70 (95% CI 8,30 έως 14,00) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,07 (95% CI 0,01 έως 0,35). Μια μόνο μελέτη βρέθηκε να χρησιμοποιεί ποιοτικό FIT για τη διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου στην ανάλυσή της όπου η ευαισθησία ήταν 25% (95% CI 1 έως 81) και η ειδικότητα 90% (95% CI 87 έως 92). (28) Οχτώ μελέτες (4737 ασθενείς) χρησιμοποίησαν ποσοτικό FIT για τη διάγνωση της «προχωρημένης νεοπλασίας». Η ευαισθησία της δοκιμασίας ήταν 47% (95% CI 38 έως 56), η ειδικότητα 94% (95% CI 91 έως 95), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 7,30 (95% CI 5,30 έως 10,20) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,57 (95% CI 0,48 έως 0,67). Τέσσερις μελέτες (1467 ασθενείς) χρησιμοποίησαν ποιοτικό FIT για τη διάγνωση της «προχωρημένης νεοπλασίας». Η ευαισθησία της δοκιμασίας ήταν 54% (95% CI 27 έως 79), η ειδικότητα 90% (95% CI 87 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 5,60 (95% CI 3,60 έως 8,70) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,51 (95% CI 0,27 έως 0,95). Το Διάγραμμα 7 παρουσιάζει τα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα των μελετών. Διάγραμμα 7: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα ξεχωριστά όλων των μελετών ανάλογα με τον τύπο FIT που χρησιμοποιήθηκε. CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). 23

24 Διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου (ποσοτικό FIT) Διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου (ποιοτικό FIT) Διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (ποσοτικό FIT) Διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (ποιοτικό FIT) Τέλος πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση υποομάδων σύμφωνα με τον αριθμό δειγμάτων που χρησιμοποιήθηκε για το FIT σε κάθε μελέτη. Έξι μελέτες (4362 ασθενείς) χρησιμοποίησαν ένα δείγμα FIT για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου. Η ευαισθησία του FIT ήταν 94% (95% CI 39 έως 100), η ειδικότητα 91% (95% CI 90 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 11,00 (95% CI 8,00 έως 15,10) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,06 (95% CI 0,00 έως 1,34). Έντεκα μελέτες (5776 ασθενείς) χρησιμοποίησαν ένα δείγμα για FIT για τη διάγνωση της «προχωρημένης νεοπλασίας». Η ευαισθησία της δοκιμασίας ήταν 45% (95% CI 37 έως 54), η ειδικότητα 93% (95% CI 90 έως 95), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 6,20 24

25 (95% CI 4,70 έως 8,30) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,59 (95% CI 0,51 έως 0,69). Σε 3 μελέτες (2046 ασθενείς) χρησιμοποίησαν 2 δείγματα FIT και σε 2 μελέτες (1428 ασθενείς) 3 δείγματα FIT. Λόγω του μικρού αριθμού μελετών δεν ήταν δυνατή η μετα-ανάλυση των δεδομένων. Η ευαισθησία για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου κυμάνθηκε από 50% έως 100% και η ειδικότητα από 81% έως 89% για 2 δείγματα FIT, η ευαισθησία από 89% έως 100% και η ειδικότητα από 85% έως 87% για 3 δείγματα FIT. Η ευαισθησία για την «προχωρημένη νεοπλασία» κυμάνθηκε από 33% έως 57% και η ειδικότητα από 82% έως 96% για 2 δείγματα FIT, η ευαισθησία από 65% έως 67% και η ειδικότητα από 88% έως 92% για 3 δείγματα FIT. Το Διάγραμμα 8 παρουσιάζει τα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα των μελετών. Όλα τα αποτελέσματα παρουσιάζονται αναλυτικά στον Πίνακα 2 και 3. Διάγραμμα 8: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα ξεχωριστά όλων των μελετών ανάλογα με αριθμό δειγμάτων FIT που χρησιμοποιήθηκαν για τη διάγνωση ΚΠΕ. CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). Ένα δείγμα FIT Δύο δείγματα FIT 25

26 Τρία δείγματα FIT Διάγραμμα 9: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα ξεχωριστά όλων των μελετών ανάλογα με αριθμό δειγμάτων FIT που χρησιμοποιήθηκαν για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). Ένα δείγμα FIT Δύο δείγματα FIT Τρία δείγματα FIT 26

27 Πίνακας 2: Αποτελέσματα ανάλυσης υποομάδων για τη διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου ανάλογα με το cutoff (<15 μg Hb / g κοπράνων, 15 έως 25 μg Hb/ g κοπράνων και >25 μg Hb / g κοπράνων ), τον τύπο FIT (ποσοτικό ή ποιοτικό) και τον αριθμό δειγμάτων (1,2 ή 3 δείγματα) που χρησιμοποιήθηκαν σε κάθε μελέτη. Αριθμός μελετών Αριθμός συμμετεχ όντων Ευαισθησία (95% CI) Ειδικότητα (95% CI) Cut off < % (63 έως 99) 91% (90 έως 92) Cut off 15 x % (73 έως 99) 94% (91 έως 96) Θετικός λόγος πιθανοφάνειας (95% CI) 10,2 (8,1 έως 12,8) 15,1(9,5 έως 23,9) Αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (95% CI) 0,08 (0,01 έως 0,53) 0,07 (0,02 έως 0,32) Cut off > Ποσοτικό FIT %(73 έως 99) 91% (89 έως 93) 10,7 (8,3 έως 14,0) 0,07 (0,01 έως 0,35) Ποιοτικό FIT Δείγμα FIT % (39 έως 100) 91% (90 έως 93) 2 Δείγματα FIT 3 Δείγματα FIT 11,0 (8,0 έως 15,1) 0.06 (0,00 έως 1,34) Πίνακας 3: Αποτελέσματα ανάλυσης υποομάδων για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» ανάλογα με το cutoff (<15 μg Hb / g κοπράνων, 15 έως 25 μg Hb / g κοπράνων και >25 μg Hb / g κοπράνων), τον τύπο FIT (ποσοτικό ή ποιοτικό) και τον αριθμό δειγμάτων (1, 2 ή 3 δείγματα) που χρησιμοποιήθηκαν σε κάθε μελέτη. Αριθμός μελετών Αριθμός συμμετεχ όντων Ευαισθησία (95% CΙ) Ειδικότητα (95% CΙ) Θετικός λόγος πιθανοφάνειας (95% CΙ) Cut off < % (38 έως 60) 93% (90 έως 94) 6,6 (4,9 έως 8,8) Cut off 15 x % (32 έως 54) 97% (95 έως 98) 13,1(9,2 έως 18,6) Αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (95% CΙ) 0,55 (0,45 έως 0,68) 0,6 (0,5 έως 0,72) Cut off > Ποσοτικό FIT % (38 έως 56) 94% (91 έως 95) 7,3 (5,3 έως 10,2) Ποιοτικό FIT %(27 έως 79) 90% (87 έως 93) 5,6 (3,6 έως 8,7) 1 Δείγμα FIT % (37 έως 54) 93% (90 έως 95) 6,2 (4,7 έως 8,3) 2 Δείγματα FIT 3 Δείγματα FIT 0,57 (0,48 έως 0,67) 0,51 (0,27 έως 0,95) 0,59 (0,51 έως 0,69)

28 Γ.6. Ανάλυση ευαισθησίας Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε περιλαμβάνοντας μόνο τις πέντε μελέτες (3580 ασθενείς) που κρίθηκαν ως χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. Η μέση ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 97% (95% CI 62 έως 100), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+) 11,20 (95% CI 8,30 έως 15,10) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR-) 0,03 (95% CI 0,00 έως 0,60). Η μέση ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 44% (95% CI 34 έως 53), η ειδικότητα 94% (95% CI 92 έως 96), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 7,70 (95% CI 5,10 έως 11,70) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,60 (95% CI 0,51 έως 0,71). Το Διάγραμμα 10 απεικονίζει τα forest plots και το Διάγραμμα 11 τις γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας για τις μελέτες χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. Διάγραμμα 10: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα μελετών χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). 28

29 Διάγραμμα 11: Γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας των μελετών χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». Κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μία μελέτη, και το μέγεθός του είναι ανάλογο του μεγέθους δείγματος της μελέτης. Η καμπύλη αντιπροσωπεύει την καμπύλη HSROC, το τετράγωνο την εκτίμηση της συνολικής διαγνωστικής ακρίβειας του FIT και οι διακεκομμένες καμπύλες το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (πορτοκαλί) και την 95% προβλεφθείσα περιοχή (μπλε) των εκτιμήσεων αυτών. Μια δεύτερη ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε μόνο με τις μελέτες που περιλάμβαναν αποκλειστικά ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου. Έντεκα μελέτες με 4168 ασθενείς παρείχαν δεδομένα για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» και πέντε από αυτές (2401 ασθενείς) δεδομένα για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου. Η μέση ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 86% (95% CI 31 έως 99), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+) 10,0 (95% CI 5,80 έως 17,50) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR-) 0,16 (95% CI 0,02 έως 1,48). Η μέση ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 46% (95% CI 37 έως 56), η ειδικότητα 93% (95% CI 90 έως 95), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 6,60 (95% CI 4,90 έως 8,70) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,58 (95% CI 0,48 έως 0,69). Τα forest plots και οι γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας παρουσιάζονται στα Διαγράμματα 12 και

30 Διάγραμμα 12: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα μελετών με ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). Διάγραμμα 13 : Γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας των μελετών με ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παχέος εντέρου. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». Κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μία μελέτη, και το μέγεθός του είναι ανάλογο του μεγέθους δείγματος της μελέτης. Η καμπύλη αντιπροσωπεύει την καμπύλη HSROC, το τετράγωνο την εκτίμηση της συνολικής διαγνωστικής ακρίβειας του FIT και η διακεκομμένες καμπύλες το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (πορτοκαλί) και την 95% προβλεφθείσα περιοχή (μπλε) των εκτιμήσεων αυτών. 30

31 Τέλος πραγματοποιήθηκε και μια τρίτη ανάλυση ευαισθησίας μόνο με τις μελέτες που χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως δοκιμασία αναφοράς τόσο για τους ασθενείς με θετικό όσο και για τους ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα FIT. Εννέα μελέτες με 4566 ασθενείς παρείχαν δεδομένα για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» και έξι από αυτές (4152 ασθενείς) για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η μέση ευαισθησία του FIT για τον καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 97% (95% CI 31 έως 100), η ειδικότητα 91% (95% CI 89 έως 93), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας (LR+) 10,80 (95% CI 8,00 έως 14,60) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας (LR-) 0,04 (95% CI 0,00 έως 2,02). Η μέση ευαισθησία του FIT για την «προχωρημένη νεοπλασία» ήταν 47% (95% CI 37 έως 58), η ειδικότητα 93% (95% CI 91 έως 95), ο θετικός λόγος πιθανοφάνειας 6,90 (95% CI 4,90 έως 9,70) και ο αρνητικός λόγος πιθανοφάνειας 0,56 (95% CI 0,46 έως 0,69). Τα forest plots και οι γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας παρουσιάζονται στα Διαγράμματα 14 και 15. Διάγραμμα 14: Διαγνωστική ακρίβεια του FIT σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Διαγράμματα forest plots με την ευαισθησία και ειδικότητα μελετών που χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως δοκιμασία αναφοράς. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». CI, confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), TP, true positives (αληθώς θετικά), FP, false positives (ψευδώς θετικά), FN false negatives (ψευδώς αρνητικά), TN true negatives (αληθώς αρνητικά). 31

32 Διάγραμμα 15 : Γραφικές παραστάσεις HSROC ευαισθησίας και ειδικότητας των μελετών που χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως δοκιμασία αναφοράς. α) διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου β) διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας». Κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μία μελέτη, και το μέγεθός του είναι ανάλογο του μεγέθους δείγματος της μελέτης. Η καμπύλη αντιπροσωπεύει την καμπύλη HSROC, το τετράγωνο την εκτίμηση της συνολικής διαγνωστικής ακρίβειας του FIT και η διακεκομμένες καμπύλες το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (πορτοκαλί) και την 95% προβλεφθείσα περιοχή (μπλε) των εκτιμήσεων αυτών. Γ.7. Ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης Η ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης σε επίπεδο μελετών (meta-regression analysis) διενεργήθηκε για τη διερεύνηση της επίδρασης του επιπολασμού του καρκίνου του 32

33 παχέος εντέρου και του μεγέθους δείγματος των μελετών στις εκτιμήσεις της μεταανάλυσης. Θεωρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές οι τιμές p <0,10. Από τα αποτελέσματα προέκυψε ότι ούτε το μέγεθος δείγματος (LRTChi2 0,15, P 0,93) ούτε ο επιπολασμός καρκίνου του παχέος εντέρου (LRTChi2 3,26, P 0,20) επηρέασαν σημαντικά την ευαισθησία και ειδικότητα της ανάλυσης. Ο μέσος επιπολασμός του ορθοκολικού καρκίνου στις επτά μελέτες (0,9%) και ο μέσος επιπολασμός της «προχωρημένης νεοπλασίας» στις δώδεκα μελέτες (9,2%) χρησιμοποιήθηκαν ως πιθανότητα εμφάνισης της νόσου πριν από τη διενέργεια της υπό μελέτη διαγνωστικής δοκιμασίας. Με τη χρήση των νομογραμμάτων Fagan προέκυψε ότι το FIT αυξάνει την πιθανότητα διάγνωσης του καρκίνου παχέος εντέρου μετά την εξέταση στο 9% εάν το αποτέλεσμα FIT είναι θετικό, ενώ εάν το αποτέλεσμα FIT είναι αρνητικό μειώνει την πιθανότητα διάγνωσης του καρκίνου παχέος εντέρου στο 0%. Το FIT αυξάνει την πιθανότητα διάγνωσης «προχωρημένης νεοπλασίας» στο 39% εάν το αποτέλεσμα FIT είναι θετικό, ενώ εάν το αποτέλεσμα FIT είναι αρνητικό μειώνει την πιθανότητα διάγνωσης καρκίνου παχέος εντέρου στο 5%. Στο Διάγραμμα 16 παρουσιάζονται τα νομογράμματα Fagan. Διαγράμματα 16: Νομογράμματα Fagan για τη διερεύνηση της κλινικής χρησιμότητας του FIT για τη διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου και «προχωρημένης νεοπλασίας» με πιθανότητα πριν από τη διενέργεια της δοκιμασίας (επιπολασμός) 0,9% και 9,2% αντίστοιχα. 33

34 Δ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Δ.1. Παρουσίαση των αποτελεσμάτων Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση διερευνήθηκε η διαγνωστική αξία του FIT για τον προληπτικό έλεγχο ασθενών με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου. Συμπεριλήφθηκαν 12 μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης με επιπολασμό του ορθοκολικού καρκίνου στις επτά μελέτες 0,9% και επιπολασμό της «προχωρημένης νεοπλασίας» στις δώδεκα μελέτες 9,2%. Η συνολική διαγνωστική ακρίβεια ήταν υψηλή για τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου (AUC: 0,93), αλλά μέτρια για τη διάγνωση «προχωρημένης νεοπλασίας» (AUC: 0,86). Η μέση ειδικότητα ήταν υψηλή και για τις δύο διαγνώσεις. Η μέση ευαισθησία για τη διάγνωση του καρκίνου παχέος εντέρου ήταν στο 93%, αλλά αρκετά χαμηλότερη (48%) για την «προχωρημένη νεοπλασία». Κατά την οπτική ανάλυση των διαγραμμάτων forest plot και των ROC καμπυλών διαπιστώθηκε υψηλή ετερογένεια. Προκειμένου να διερευνηθεί η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων και να περιοριστεί η ετερογένεια χρησιμοποιήθηκαν αναλύσεις υποομάδων οι οποίες έχουν σχεδιαστεί ειδικά για τις συστηματικές ανασκοπήσεις διαγνωστικής ακρίβειας. Ως μία πιθανή αιτία ετερογένειας θεωρήθηκε η χρήση διαφορετικών τιμών ορίων συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (cut-off). Η χαμηλότερη ευαισθησία παρατηρήθηκε στην υποομάδα των μελετών με cut-off περισσότερο από 25 μg Hb / g κοπράνων. Τιμές cut-off μικρότερες από 25 μg Hb / g κοπράνων εμφάνισαν μεγαλύτερη ευαισθησία. Συγκεκριμένα μελέτες με cut-off από 15 έως 25 μg Hb / g κοπράνων παρουσίασαν τον καλύτερο συνδυασμό ευαισθησίας και ειδικότητας για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου (93% και 94%, αντίστοιχα), τον υψηλότερο θετικό λόγο πιθανοφάνειας [(LR+)15,1] και το χαμηλότερο αρνητικό λόγο πιθανοφάνειας [(LR-)0,07]. Αξίζει να αναφερθεί ότι στην ανάλυση ευαισθησίας που συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες χαμηλού κινδύνου συστηματικού σφάλματος, η μέση ευαισθησία για τη διάγνωση καρκίνου παχέος εντέρου αυξήθηκε (97%) με ταυτόχρονη μείωση της ετερογένειας. Ωστόσο, η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων διαταράσσεται από το μικρό αριθμό των μελετών της ανάλυσης που οδήγησε σε αποτελέσματα ευαισθησίας με ευρέα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης. 34

35 Στην ανάλυση ευαισθησίας όπου αποκλείστηκαν οι μελέτες με δοκιμασία αναφοράς την παρακολούθηση με κολονοσκόπηση, επίσης παρατηρήθηκε αύξηση της μέσης ευαισθησίας για τη διάγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου από 93 στο 97% με σταθερές τις τιμές της μέσης ειδικότητας. Τέλος, όταν στην ανάλυση ευαισθησίας συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες με ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό καρκίνο του παχέος εντέρου, η μέση ευαισθησία και για τις δύο διαγνώσεις παρουσίασε μείωση από 93 σε 86% για τον ΚΠΕ και από 48 σε 46% για την «προχωρημένη νεοπλασία». Οι μεταβολές αυτές επιβεβαιώνουν την αρχική εκτίμηση ότι συμπεριλαμβάνοντας στην ανάλυση ασθενείς με ατομικό ιστορικό ΚΠΕ ή «προχωρημένων» αδενωμάτων μπορεί να υπερεκτιμά κανείς τη διαγνωστική ακρίβεια της υπό μελέτης δοκιμασίας. Δ.2. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της μελέτης Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βασίστηκε σε ένα εξαρχής δημοσιοποιημένο πρωτόκολλο. Οι αποκλίσεις από το πρωτόκολλο ήταν ελάχιστες και μόνο λόγω έλλειψης επαρκών δεδομένων. Χρησιμοποιήθηκε μια ενδελεχής στρατηγική αναζήτησης των ηλεκτρονικών βάσεων και της γκρίζας βιβλιογραφίας για τον εντοπισμό των επιλεγμένων μελετών. Για τη σύνθεση των διαθέσιμων στοιχείων χρησιμοποιήθηκαν ιεραρχικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Προκειμένου να διερευνηθεί η εγκυρότητα των ευρημάτων και να μειωθεί η ετερογένεια διενεργήθηκε ανάλυση υποομάδων και ευαισθησίας καθώς και ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Τέλος η εξαγωγή δεδομένων και η αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών πραγματοποιήθηκαν εις διπλούν από δύο ανεξάρτητους κριτές και η αξιολόγηση (QUADAS-2) βασίστηκε σε προκαθορισμένους κανόνες. Τα μειονεκτήματα της παρούσας ανασκόπησης σχετίζονται κατά κύριο λόγο με τον υψηλό βαθμό ετερογένειας και την ποιότητα των μελετών που συμπεριλήφθηκαν. Παρά την λεπτομερή αναζήτηση βρέθηκαν μόνο δώδεκα μελέτες αξιολόγησης της διαγνωστικής ακρίβειας του FIT σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, εκ των οποίων οι επτά αξιολογήθηκαν ως υψηλού ή αβέβαιου κινδύνου συστηματικού σφάλματος. (22, 24, 26, 28, 30, 32, 33) Τρεις μελέτες ήταν επιρρεπείς σε συστηματικό σφάλμα επιβεβαίωσης (verification bias) καθώς χρησιμοποίησαν την κολονοσκόπηση ως δοκιμασία αναφοράς μόνο στους ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα FIT. Στις μελέτες αυτές για τους ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα FIT χρησιμοποιήθηκε ως μέθοδος 35