ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ- ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ

Transcript

1 ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ- ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ Αυγερινού Γεωργία Αιματολόγος, Πανεπιστημιακή Υπότροφος, Μονάδα Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών, Γ. Ν. Παίδων Η Αγία Σοφία ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο όρος Λευκοπενία αναφέρεται στη μείωση του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων < 4000 / μl και οφείλεται στη μείωση των υποπληθυσμών τους, οπότε ορίζεται ως ουδετεροπενία, λεμφοπενία και μονοκυτταροπενία. Η λευκοπενία άλλοτε συνοδεύεται από κλινικά προβλήματα και άλλοτε διατρέχει χωρίς καμία ένδειξη μέχρις ότου αποκαλυφθεί σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο. Η εργαστηριακή διερεύνηση εξαρτάται από τη βαρύτητα, τη διάρκεια, την ηλικία του ασθενούς, το ατομικό και οικογενειακό του ιστορικό καθώς επίσης και από τα κλινικά ευρήματα. Η πορεία της νόσου είναι ποικίλη, συχνά όμως υποχωρεί με την απομάκρυνση του αιτίου που την προκάλεσε. Το σημαντικότερο στοιχείο της θεραπευτικής αντιμετώπισης της λευκοπενίας,πέραν του αιτίου, είναι η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Ως λεμφοπενία στα παιδιά ορίζεται η μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων<3000/μl. H λεμφοπενία μπορεί να οφείλεται σε : Mειωμένη παραγωγή λεμφοκυττάρων ( Νόσος Hodgkin σταδίων ΙΙΙ-ΙV, προχωρημένη κακοήθεια, απλαστική αναιμία ) Αυξημένη καταστροφή λεμφοκυττάρων ( σχετιζόμενη με χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, περίσσεια κορτικοειδών, λοίμωξη από HIV ) Απώλειες λέμφου από το πεπτικό ( παροχέτευση θωρακικού πόρου ή εντερική λεμφαγγειεκτασία, πλημμελής παροχέτευση λέμφου, σοβαρή δεξία καρδιακή ανεπάρκεια ) Διάφορες αιτίες ( νεφρική ανεπάρκεια, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, κεχροειδής φυματίωση ) Όταν η αιτία της λεμφοπενίας δεν είναι προφανής, απαιτείται έλεγχος για HIV, ιδίως αν συνυπάρχει θρομβοπενία ή και αναιμία. Ως μονοκυτταροπενία ορίζεται η μείωση του αριθμού των μονοκυττάρων <100/μL. Μεμονωμένη μονοκυτταροπενία είναι σπάνια. Παρατηρείται σε συνδυασμό με άλλες διαταραχές των ΛΑ σε ενδοτοξιναιμία, χορήγηση κορτικοειδών και λευχαιμία από τριχωτά λεμφοκύτταρα Η ουδετεροπενία αποτελεί συχνή κατάσταση στην παιδική ηλικία. Ως ουδετεροπενία ορίζεται η μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων. Ο αριθμός αυτός αντικατοπτρίζεται από τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων ( ΑΑΟ ), που υπολογίζεται από το γινόμενο του ποσοστού ουδετερόφιλων επί τον συνολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων. Αν και το εύρος των φυσιολογικών τιμών του ΑΑΟ κυμαίνεται με την ηλικία, ΑΑΟ < 1.5x10 9 /L θεωρείται ως ουδετεροπενία. Η κλινική σημασία της ουδετεροπενίας είναι μεγάλη του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης λοίμωξης ανάλογα με το βαθμό της. Ο βαθμός της ουδετεροπενίας χαρακτηρίζεται ως ήπιος ( ΑΑΟ<1-1,5 x 10 9 /L ) και συνοδεύεται από μικρό κίνδυνο λοίμωξης, μέτριος (ΑΑΟ 0,5-1 x 10 9 /L ) με μέτριο κίνδυνο λοίμωξης, όπου σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να αντιμετωπιστεί στο σπίτι και σοβαρός ( ΑΑΟ <0,5 x 10 9 /L ) με σημαντικό κίνδυνο λοίμωξης, που απαιτεί νοσηλεία στο νοσοκομείο και ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Η ουδετεροπενία χαρακτηρίζεται ως οξεία όταν εγκαθίσταται εντός ολίγων ημερών και αποδράμει σε

2 σύντομο χρονικό διάστημα και χρόνια όταν εγκαθίσταται σταδιακά και διαρκεί μήνες ή και χρόνια. Δύναται να είναι συγγενής ή επίκτητη. Διαγνωστική προσπέλαση και αντιμετώπιση ασθενούς με λευκοπενία/ουδετεροπενία Η προσέγγιση και η αντιμετώπιση κάθε ασθενή με ουδετεροπενία θα πρέπει να ρυθμίζεται προσεκτικά γνωρίζοντας ότι η εμφάνιση ή όχι λοιμώξεων ποικίλλει ανάλογα με το αίτιο της ουδετεροπενίας. Ιστορικό: Επιβεβαίωση της ουδετεροπενίας με επανειλημμένες εξετάσεις αίματος μία φορά το μήνα για τρεις συνεχόμενους μήνες και εφόσον παραμένει σταθερή να διερευνάται περαιτέρω. Παιδί σε καλή γενική κατάσταση μπορεί να διερευνηθεί από το παιδίατρο της κοινότητας.το πάσχον ουδετεροπενικό παιδί ελέγχεται στο νοσοκομείο. Στοιχεία που αξιολογούνται από το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό: Ατομικό: Ηλικία παιδιού και εθνικότητα Ηλικία έναρξης προβλημάτων Συχνότητα / περιοδικότητα Εντόπιση βλαβών Βαρύτητα λοιμώξεων Ποιότητα ζωής Γενική κατάσταση: Ανεπαρκής αύξηση Παρουσία ογκωδών δύσοσμων κενώσεων Οικογενειακό / Κληρονομικό:Μέλη της οικογένειας με: συχνές λοιμώξεις γνωστή ουδετεροπενία αυτοάνοσο ή άλλο νόσημα Αντικειμενική εξέταση: από την αντικειμενική εξέταση θα αναζητηθούν και θα αξιολογηθούν τα κάτωθι: Ύψος, βάρος, στάδιο Tanner Δυσμορφίες Σκελετικές ανωμαλίες Διαταραχές ονύχων, δέρματος Λοιμώξεις δέρματος / βλεννογόνων Ενδείξεις χρόνιου αναπνευστικού νοσήματος Παρουσία ηπατομεγαλίας / σπληνομεγαλίας Ο βαθμός και η διάρκεια της ουδετεροπενίας θα καθορίσουν τον εργαστηριακό έλεγχο Εργαστηριακός έλεγχος Ι: Αν ΑΑΠ<1000 /μl Επανάληψη γενικής αίματος σε 3-4 εβδομάδες Γενική αίματος επίχρισμα περιφερικού αίματος Εκτίμηση όλων των σειρών Μορφολογία ΔΕΚ Επανάληψη 3 φορές / εβδομάδα επί 6 εβδομάδες επί υποψίας κυκλικής ουδετεροπενίας Έλεγχος κυτταρικής /χυμικής ανοσίας Έλεγχος ηπατικής/νεφρικής λειτουργίας

3 Αναζήτηση λοιμογόνων παραγόντων: καλλιέργειες αίματος, ούρων, κοπράνων και άλλων βιολογικών υγρών Διακοπή φαρμάκων που προκαλούν ουδετεροπενία Έλεγχος Αντιουδετεροφιλικών αντισωμάτων Εργαστηριακός έλεγχος ΙΙ: Αν ΑΑΠ<500 μ/l Μυελόγραμμα:διενεργείται μόνον όταν έχει αποκλεισθεί αυτοάνοση ή κυκλική ουδετεροπενία, προκειμένου να εκτιμηθεί η συνολική μυελική παραγωγή και ο βαθμός ωρίμανσης της λευκής σειράς καθώς και να αναζητηθούν ξένα κύτταρα ( θησαυρισμώσεις) ή διήθηση από ξένα κύτταρα. αναστολή ωρίμανσης στο επίπεδο προμυελοκυττάρου Ξένα κύτταρα / βλάστες ΟΜΒ: εκτίμηση κυτταροβρίθειας μυελού των οστών Υποπλασία Υπερπλασία με μειωμένες ώριμες μορφές Κυτταρογενετικός έλεγχος μυελού των οστών επί υποψίας συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας ή κακοηθειών Εργαστηριακός έλεγχος ΙΙΙ: Γονιδιακός έλεγχος Έλεγχος μεταβολικών νοσημάτων ( γλυκογονίαση 1b) Οστική πυκνότητα (οστικά άλγη, παθολογικά κατάγματα) Έλεγχος λειτουργίας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος Θρυψινογόνο ορού λίπος κοπράνων (SD) Ακτινολογικός έλεγχος (αναιμία Fanconi) Αν ΑΑΛ<1000/mL: Επανάληψη γενικής αίματος σε 3-4 εβδομάδες Αν ΑΑΛ<1000 /ml σε τρεις διαφορετικές μετρήσεις: HIV tests ανοσοσφαιρίνες επί πανκυτταροπενίας, διενεργείται: μυελόγραμμα/ομβ κυτταρογενετικός έλεγχος βιταμίνη Β12 επίπεδα φυλικού οξέος Κλινική προβολή, εργαστηριακά χαρακτηριστικά και έκβαση της ουδετεροπενίας της παιδικής ηλικίας η εμπειράι στο Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Γ.Ν.Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα Σκοπό της παρούσας μελέτης αποτέλεσε η αποτύπωση των χαρακτηριστικών της ουδετεροπενίας στα παιδιά. Yλικό-μέθοδος: Αναλύθηκαν 95 ασθενείς (45A) που προσήλθαν με ουδετεροπενία ±λευκοπενία κατά το διάστημα , στο Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Γ.Ν.Παίδων «Η Αγία Σοφία», με διάμεση ηλικία τα 3 έτη (30ημ.-14 έτη). Η διερεύνηση περιελάμβανε, πέραν του ιστορικού και της κλινικής εξέτασης, γενική εξέταση αίματος-μορφολογία επιχρίσματος και αναλόγως ενδείξεων: προσδιορισμό αυτοαντισωμάτων έναντι των ουδετεροφίλων πολυμορφοπυρήνων (Anti-N-Abs), μυελόγραμμα/οστεομυελική

4 βιοψία, κυτταρογενετικό έλεγχο μυελικών κυττάρων, έλεγχο ιών, θυρεοειδικής λειτουργίας και αυτοανόσων νοσημάτων, επίπεδα ανοσοσφαιρινών, έλεγχο αναιμίας Fanconi, Υ/Γ κοιλίας, έλεγχο οστικών ανωμαλιών, καλλιέργειες βιολογικών υγρών. Αποτελέσματα: Συνδυασμένη λευκοπενία και ουδετεροπενία παρουσίασε το 17.9% των παιδιών. Ήπια ουδετεροπενία παρουσίασε το 33.7%, μέτρια 14.7% και βαριά 51.6% αυτών. Παρακολουθήθηκαν 1-90 μήνες [Διάμεσος Χρόνος παρακολούθησης (Δ.Χ.) οι 12 μήνες]. Σε 28/95 (29.5%) υπήρξε αιματολογική ανάκαμψη σε Δ.Χ. 15 μηνών (0-24.9). Σημαντικό ποσοστό παιδιών (70%) στη μελέτη μας, παρέμειναν ουδετεροπενικά πέραν του Δ.Χ. των 15μηνών της συνήθους ανάκαμψης. Anti-N-Abs εστάλησαν, βάσει ενδείξεων, σε 21/95 παιδιά και απέβησαν θετικά σε 15/21 (71.4%). Λοιμώδης παράγοντας εντοπίστηκε σε ποσοστό 50.5%: Ιογενής λοίμωξη (39.5%), βακτηριδιακή (23%), μυκητιασική (2,1%), ιογενήs+βακτηριδιακή (33.3%), μυκοπλασματική (2,1%). Στο 72.7% των ασθενών με μικροβιακή λοίμωξη απομονώθηκε gram(+): Staphylococcus aureus και στο 27.3% gram(-): Salmonella Virchow. Οι λοιμώξεις εντοπίζονταν κυρίως στο δέρμα και στους βλεννογόνους. Αποτελέσματα ιολογικού ορολογικού ελέγχου εστάλησαν σε 48 ασθενείς και ανέδειξαν οξεία λοίμωξη: EBV 10.4%, CMV 10.4%, HSV 1,2,6 4.2%, HHV 8 1.4%, VZV 6.6% και Parvovirus B % και παρελθούσα λοίμωξη: EBV 29.1%, CMV 27.0%, HSV 1,2,6 6.3%, VZV 4.2%, Parvovirus B %. Συμπέρασμα : Περίπου 30% των παιδιών με ουδετεροπενία ανακάμπτουν πλήρως μετά ένα έτος παρακολούθησης αλλά στο μεγαλύτερο ποσοστό τους (70%) παραμένουν ουδετεροπενικά. Στο 50.5% των ασθενών, ανιχνεύθηκε λοιμογόνος παράγοντας γεγονός που ενισχύει την συμμετοχή τους στην διαδρομή της ουδετεροπενίας της παιδικής ηλικίας. Με στοιχειοθέτηση της ακριβούς διάγνωσης επιτυγχάνεται και η καλύτερη αντιμετώπιση του ασθενούς, που στην καλοήθη ουδετεροπενία η οποία συχνά είναι αυτοανόσου αρχής, βασικά συνίσταται σε προσεκτική παρακολούθηση μόνον. Θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιού με ουδετεροπενία: Η βαρύτητα της κλινικής εικόνας του ουδετεροπενικού παιδιού είναι αντιστρόφως ανάλογη του ΑΑΠ. Η απόφαση για χορήγηση αγωγής υπαγορεύεται από την κλινική εικόνα και μόνον. Εξωνοσοκομειακή: παιδί σε καλή γενική κατάσταση, χωρίς υψηλό πυρετό. Ενδονοσοκομειακή: Ασθενείς με πυρετό κατά τη πρώτη διάγνωση της ουδετεροπενίας (ΑΑΟ<500 μ/l) απαιτούν άμεση εκτίμηση και έναρξη ενδοφλέβιας θεραπείας με ευρέος φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή ανεξάρτητα από το αίτιο της ουδετεροπενίας. Παιδί με μέτρια ή επηρεασμένη γενική κατάσταση, υψηλό πυρετό ή ιστορικό σοβαρών λοιμώξεων κατά το παρελθόν. Υποστηρικτική φροντίδα παιδιού με ουδετεροπενία: Διατήρηση καλής στοματικής και σωματικής υγιεινής Εμβολιασμός σύμφωνα με το εθνικό πρόγραμμα (εξαίρεση τα παιδιά με ανοσοανεπάρκεια) Τακτική παρακολούθηση θερμοκρασίας (όχι θερμομέτρηση από το ορθό) Αποφυγή βρώσης ωμών ή μη καλά μαγειρεμένων φαγητών Αποφυγή δυσκοιλιότητας Χημειοπροφύλαξη (TMP/SMX - 5 mg/kg) επί βαρειάς ουδετεροπενίας με πολλά επεισόδεια λοιμώξεων Σε επιλεγμένες περιπτώσεις χρήση G-CSF

5 Ύπαρξη συγκεκριμένου κέντρου αναφοράς του παιδιού και γενετική καθοδήγηση όταν χρειάζεται Ψυχολογική υποστήριξη του ασθενούς και της οικογένειας ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η λευκοπενία αποτελεί συχνό εύρημα στην παιδικά ηλικία και για τη διερεύνησή της θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πολλοί παράγοντες, τόσο από το οικογενειακό και το ατομικό ιστορικό όσο και από την κλινική εξέταση. Με στοιχειοθέτηση ακριβούς διάγνωσης επιτυγχάνεται και η καλύτερη αντιμετώπιση του ασθενούς, που βασικά συνίσταται σε προσεκτική παρακολούθηση και αντιμετώπιση των τυχών παρεμπιπτουσών λοιμώξεων. Συντομογραφίες: ΛΑ Λευκά αιμοσφαίρια ΑΑΟ Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων ΑΑΛ Απόλυτος Αριθμός Λεμφοκυττάρων Βιβλιογραφία 1. Σοφία Πολυχρονοπούλου Ανδρουλακάκη.Ποσοτικές διαταραχές των λευκών αιμοσφαιρίων και χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων της μυελικής σειράς στα παιδιά. (Άρθρο Ανασκόπησης).Παιδιατρική, 61(4): , Σοφία Πολυχρονοπούλου.Χαμηλά λευκά - Υψηλά λευκά αιμοσφαίρια. Πότε θα ανησυχήσουμε;materia Medica Creca 16: , Δ. Καρακάσης. Διαταραχές λευκών αιμοσφαιρίων. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2007,(1): Λυδία Κόσσυβα. Διερεύνηση και αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας στα παιδιά. Παιδιατρική 2009, 72 (5): Kelly Walkovich and Laurence A. Boxer. How to approach neutropenia in childhood Pediatrics in Review 2013;34;173 DOI: /pir Karavanaki K, Polychronopoulou S, Giannaki M, et al. Transient and chronic neutropenias detected in children with different viral and bacterial infections. ActPaediatr 2006;95: Conventional cytogenetics and fluorescence in situ hybridization in persistent cytopenias and myelodysplastic syndromes in childhood. Touliatou V, Kolialexi A, Tsangaris GT, Moschovi M, Polychronopoulou S, Mavrou A.Anticancer Res Nov- Dec;24(6): PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 8. Valeria T. Fullwood, MD, Eugene C. Toy, MD, and Benton Baker III, MD. The evaluation and management of leucopenia. Prim Care Update Ob/Gyns, Volume 8, Number 6, p , Boxer LA. Leukopenia. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson textbook of paediatrics. 16 th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2000: Berliner N, Horwitz M, Loughran TP Jr: Congenital and acquired neutropenia (2004). Hematol Am Soc Hematol Educ Program:

6 11. Jiunn-Ming Sheen, MD, Ho-Chang Kuo, MD, Hong-Ren Yu, MD, Eng- Yen Huang, MD, Chih-Chiang Wu, MD, and Kuender D. Yang, MD, PhD. Prolonged acquired neutropenia in children. Pediatr Blood Cancer 2009 Wiley-Liss, Inc. DOI /pbc Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008;29: Thomas AE. Investigating neutropenia. Paediatr Child Health 2007;17: Lehmann HW, von Landenberg P, Modrow S. Parvovirus B19 infection and autoimmune disease. Autoimmun Reviews 2003;2: Sevilla J, del Carmen Escudero M, Jimenez R, Gonzalez-Vincent M, Manzanares J, Garcia-Novo D, et al. Severe systemic autoimmune disease associated with Epstein-Barr Virus infection. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26:831-3.