SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA. Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju i otapalo)

Transcript

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Firmagon 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju Firmagon 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 80 mg 1 bočica s praškom sadrži 80 mg degareliksacetata 1 ml pripremljene otopine sadrži 20 mg degareliksa 120 mg 1 bočica s praškom sadrži 120 mg degareliksacetata 1 ml pripremljene otopine sadrži 40 mg degareliksa Za potpuni popis pomoćnih tvari, vidi poglavlje FARMACEUTSKI OBLIK Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (prašak za injekciju i otapalo) Prašak: prašak bijele do bjelkaste boje Otapalo: bistra, bezbojna otopina 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Firmagon je antagonist hormona koji oslobađa gonadotropine (GnRH), indiciran za liječenje odraslih muških bolesnika s hormonski ovisnim karcinomom prostate u uznapredovaloj fazi. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Početna doza 240 mg, primijenjena u obliku dvije supkutane injekcije od 120 mg Doza održavanja mjesečna primjena 80 mg, primijenjena kao jedna supkutana injekcija Prva doza održavanja primjenjuje se mjesec dana nakon početne doze. Terapijski učinak degareliksa mora se pratiti na temelju kliničkih parametara i serumske razine antigena specifičnog za prostatu (PSA). Klinička ispitivanja pokazala su da supresija testosterona (T) nastupa neposredno nakon primjene početne doze, s time da u 96% bolesnika razina 1

2 testosterona u plazmi koja odgovara medikamentoznoj kastraciji (T 0,5 ng/ml) nastaje poslije tri dana, a u 100% bolesnika nakon jednog mjeseca. Pokazalo se da se dugoročnim liječenjem dozom održavanja u trajanju do jedne godine supresija razine testosterona može održati u 97% bolesnika (T 0,5 ng/ml). U slučaju da se klinički odgovor bolesnika čini suboptimalnim, potrebno je provjeriti je li razina testosterona u serumu i dalje dovoljno niska. Budući da degareliks ne izaziva nagli porast testosterona na početku liječenja, nije potrebno dodati antiandrogen za zaštitu od takvog učinka. Način primjene Prije primjene Firmagon se mora otopiti. Za upute o izradi i primjeni otopine, vidi poglavlje 6.6. SAMO za supkutanu primjenu. Ne smije se primjenjivati intravenski. Intramuskularna primjena se ne preporučuje, jer još nije ispitana. Firmagon se primjenjuje u obliku supkutane injekcije u područje trbuha. Kao i kod drugih lijekova koji se primjenjuju u obliku supkutane injekcije, mjesto davanja injekcije mora se povremeno mijenjati. Injekcije je primjenjuju u područja kože trbuha koja nisu izložena pritisku, npr., ne u blizini rebara i pasice hlača odnosno remena. Posebne populacije bolesnika Starije osobe, bolesnici s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega: U starijih bolesnika ili bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidi poglavlje 5.2) nije potrebno prilagođivati dozu. Primjena Firmagona u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili bubrega nije se ispitivala, pa je u tih populacija bolesnika potreban oprez (vidi poglavlje 4.4). Nema relevantnih indikacija za primjenu Firmagona u žena, djece i adolescenata. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku pomoćnu tvar. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene degareliksa ograničeni su na jednu godinu liječenja. Utjecaj na QT/QTc interval Dugotrajno liječenje deprivacijom androgena može produžiti QT interval. U potvrdnom ispitivanju kojim se Firmagon uspoređivao s leuprorelinom, periodički (mjesečno) rađene elektrokardiografske (EKG) pretrage pokazale su da su QT/QTc intervali bili dulji od 450 ms u otprilike 20% bolesnika u obje skupine i dulji od 500 ms u 1% bolesnika liječenih degareliksom te 2% bolesnika liječenih leuprorelinom (vidi poglavlje 5.1). Firmagon se nije ispitivao u bolesnika koji su u povijesti bolesti imali korigirani QT interval dulji od 450 ms, u bolesnika koji su u povijesti bolesti imali torsades de pointes ili rizične čimbenike za torsades de pointes te u bolesnika koji su istodobno primali lijekove koji mogu produžiti QT interval, pa se stoga u takvih bolesnika mora pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika primjene Firmagona (vidi poglavlja 4.5 i 4.8). 2

3 Oštećenje jetre Bolesnici s poremećajem jetre ili sumnjom na takav poremećaj nisu bili uključeni u dugotrajna klinička ispitivanja degareliksa. Bila su primijećena blaga, prolazna povišenja koncentracije ALT i AST, koja nisu bila praćena povišenjem bilirubina ili kliničkim simptomima. Savjetuje se pratiti jetrene funkcije bolesnika s potvrđenim poremećajem jetre ili sumnjom na poremećaj jetre tijekom liječenja. Farmakokinetika degareliksa ispitivala se nakon jednokratne intravenske primjene degareliksa u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidi poglavlje 5.2). Oštećenje bubrega Degareliks se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, pa se stoga savjetuje oprez. Preosjetljivost Degareliks se nije ispitivao u bolesnika s teškom neliječenom astmom ili anafilaktičkim reakcijama, jakom urtikarijom ili angioedemom. Promjene u gustoći kosti U medicinskoj je literaturi zabilježena smanjena gustoća kosti u muškaraca u kojih je izvršena orhidektomija ili su se liječili agonistom GnRH. Može se očekivati da će dugotrajna razdoblja supresije testosterona u muškaraca utjecati na gustoću kostiju. Gustoća kostiju nije se mjerila tijekom liječenja degareliksom. Tolerancija glukoze Smanjena tolerancija glukoze opažena je u muškaraca u kojih je izvršena orhidektomija ili koji su se liječili agonistom GnRH. Budući da može nastupiti ili se pogoršati postojeća šećerna bolest, u bolesnika sa šećernom bolešću mora se češće određivati glukoza u krvi za vrijeme liječenja androgenom deprivacijom. Učinak degareliksa na inzulin i razinu glukoze nije se ispitivao. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena službena ispitivanja interakcije između lijekova. Budući da liječenje androgenom deprivacijom može produžiti QTc interval, potrebno je pažljivo procijeniti istodobnu primjenu degareliksa i lijekova koji produžuju QTc interval ili lijekova koji mogu izazvati nastanak torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr., kinidin, disopiramid) ili III (npr., amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici itd. (vidi poglavlje 4.4). Degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi i in vitro se nije pokazalo da inducira ili inhibira enzime CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5 u nekoj većoj mjeri, pa stoga nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem ovih izoenzima. 4.6 Trudnoća i dojenje Nema relevantne indikacije za primjenu Firmagona u žena. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja utjecaja degareliksa na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Međutim, malaksalost i omaglica česte su nuspojave, koje mogu utjecati na sposobnost 3

4 upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Najčešće primijećene nuspojave tijekom liječenja degareliksom u potvrdnom ispitivanju III faze (N=409) bile su posljedica očekivanih fizioloških učinaka supresije testosterona, uključujući navale vrućine (prijavljene u 25% bolesnika koji su primali terapiju godinu dana), povećanje tjelesne težine (prijavljene u 7% bolesnika koji su primali terapiju godinu dana) i reakcije na mjestu primjene injekcije. Zabilježene su prolazne zimice (u 3% bolesnika), vrućice (u 2% bolesnika) ili bolest slična influenci (u 1% bolesnika), koje bi nastupile nekoliko sati nakon primjene doze. Prijavljene reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom bol u 28% i eritem u 17% bolesnika, dok su manje česte prijavljene reakcije uključivale lokalni edem (6%), induraciju (4%) i nastajanje nodula (3%). Te su nuspojave primarno nastupile uz početne doze, dok je tijekom terapije održavanja dozom od 80 mg njihova incidencija na 100 injekcija iznosila 3 za bol i <1 za eritem, oticanje, nodule i induraciju. Prijavljene nuspojave uglavnom su bile prolazne, blagog do umjerenog intenziteta i zahtijevale prekid primjene lijeka u malog broja bolesnika (<1%). Učestalost niže navedenih nuspojava definira se prema sljedećoj konvenciji: Vrlo česte ( 1/10); česte ( 1/100 do < 1/10); manje česte ( 1/1,000 do < 1/100). U svakoj skupini po učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Tablica 1: Učestalost nuspojava prijavljenih u potvrdnom ispitivanju III faze (N=409). Klasa organskog sustava prema MedDRA-i Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo česte Česte Manje česte anemija* Poremećaji imunološkog preosjetljivost sustava Poremećaji metabolizma i smanjeni apetit prehrane Psihijatrijski poremećaji nesanica gubitak libida*, depresija, tjeskoba Poremećaji živčanog sustava omaglica, glavobolja Poremećaji uha i labirinta tinitus Srčani poremećaji atrioventrikularni blok 1. stupnja, produženje QT intervala*(vidi poglavlja 4.4 i 4.5) Krvožilni poremećaji navale vrućine* hipertenzija, vazovagalna sinkopa, varikozne vene 4

5 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kašalj Poremećaji probavnog sustava mučnina proljev, povraćanje, nelagoda u trbuhu, suha usta, konstipacija Poremećaji jetre i žuči povišene jetrene Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva transaminaze hiperhidroza (uključujući noćno znojenje)* urtikarija, hiperpigmentacija kože, alopecija, omekšanje noktiju, osip, eritem mišićno-koštana bol, mišićna slabost Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage Nuspojave na mjestu primjene Zimice, pireksija, astenija, malaksalost*, bolest slična influenci Povećanje tjelesne težine* polakisurija, urgentno mokrenje, oštećenje bubrega erektilna disfunkcija*, testikularna atrofija*, ginekomastija*, bolovi u zdjelici, prostatitis, osjetljivost prostate, retrogradna ejakulacija, testikularna bol Lokalizirani edemi Smanjenje tjelesne težine *Poznata fiziološka posljedica supresije testosterona Promjene u laboratorijskim parametrima Promjene u laboratorijskim vrijednostima primijećene tijekom jedne godine liječenja kretale su se u istom rasponu za degareliks kao i za agonist GnRH (leuprorelin) s kojim se uspoređivao. Primjetno poremećene vrijednosti (>3*gornje granice normale) jetrenih transaminaza (ALT, AST i GGT) viđene su nakon liječenja i degareliksom i leuprorelinom u 2-6% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti transaminaza. Za oba su lijeka nakon liječenja zabilježene i znatno smanjene hematološke vrijednosti, hematokrita ( 0,37) u 40% bolesnika i hemoglobina ( 115 g/l) u 13-15% bolesnika, koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti. Nije poznato u kojoj je mjeri to smanjenje hematoloških vrijednosti bilo prouzročeno karcinomom prostate, a u kojoj mjeri je bilo posljedica liječenja androgenom deprivacijom. Znatno poremećene vrijednosti 5

6 kalija ( 5,8 mmol/l), kreatinina ( 177 μmol/l) odnosno BUN ( 10,7 mmol/l) u bolesnika s normalnim vrijednostima prije liječenja bile su viđene u 6%, 2% odnosno 15% bolesnika liječenih degareliksom i 3%, 2% odnosno 14% bolesnika liječenih leuprorelinom. Promjene u EKG nalazima Promjene u EKG nalazima tijekom jedne godine liječenja bile su u istom rasponu za degareliks i agonist GnRH (leuprorelin) s kojim se uspoređivao. Tri (<1%) od 409 bolesnika u skupini koja je primala degareliks i četiri (2%) od 201 bolesnika u skupini koja je primala leuprorelin u dozi od 7,5 mg imalo je QTcF 500 ms. Srednja vrijednost promjene QTcF od početnih vrijednosti do vrijednosti na kraju ispitivanja iznosila je za degareliks 12,0 ms, a za leuprorelin 16,7 ms. 4.9 Predoziranje Nema kliničkog iskustva s učincima akutnog predoziranja degareliksom. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno nadzirati i, u slučaju potrebe, uvesti odgovarajuće potporno liječenje. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: drugi antagonisti hormona i slična sredstva, ATK šifra: L02BX02 Degareliks je selektivni antagonist hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) koji se kompetitivno i reverzibilno veže za pituitarne GnRH receptore, čime izrazito brzo smanjuje oslobađanje gonadotropina, luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) te tako smanjuje sekreciju testosterona (T) iz testisa. Poznato je da je karcinom prostate osjetljiv na androgene i reagira na liječenje kojim se uklanja izvor androgena. Za razliku od agonista GnRH, antagonisti GnRH ne izazivaju početno povišenje LH s posljedičnim povišenjem testosterona/stimulacijom tumora i potencijalnim razbuktavanjem simptoma nakon početka liječenja. Jednokratna doza degareliksa od 240 mg, nakon koje slijedi mjesečna doza održavanja od 80 mg, brzo smanjuje koncentracije LH i FSH, a time i testosterona. Koncentracija dihidrotestosterona (DHT) u plazmi smanjuje se na sličan način kao i koncentracija testosterona. Degareliks djelotvorno smanjuje koncentraciju i održava supresiju testosterona daleko ispod granice medikamentozne kastracije od 0,5 ng/ml. Mjesečnom dozom održavanja od 80 mg supresija testosterona održala se u 97% bolesnika tijekom najmanje jedne godine. Srednja razina testosterona nakon jedne godine liječenja (N=167) iznosila je 0,087 ng/ml (interkvartilni raspon, 0,06-0,15). Rezultati potvrdnog ispitivanja III faze Djelotvornost i neškodljivost primjene degareliksa procjenjivale su se u multicentričnom, randomiziranom, djelatnom tvari kontroliranom ispitivanju otvorenog tipa na paralelnim skupinama. Ispitivale su se djelotvornost i sigurnost primjene dva različita režima mjesečnog doziranja degareliksa uz početnu dozu od 240 mg (40 mg/ml), nakon koje su slijedile mjesečne supkutane primijene degareliksa u dozi od 160 mg (40 mg/ml) ili 80 mg (20 mg/ml), u usporedbi s mjesečnom intramuskularnom primjenom leuprorelina u dozi od 7,5 mg u bolesnika s karcinomom prostate u kojih je bilo potrebno provesti terapiju androgenom deprivacijom. Od ukupno 620 bolesnika randomiziranih u jednu od tri terapijske skupine, 504 (81%) je završilo 6

7 ispitivanje. U skupini liječenoj degareliksom u dozi od 240/80 mg, 41 (20%) bolesnik je prekinuo ispitivanje, za razliku od 32 (16%) bolesnika u skupini koja je primala leuprorelin. Od 610 liječenih bolesnika 31% je imalo lokalizirani karcinom prostate 29% je imalo lokalno uznapredovali karcinom prostate 20% je imalo metastatski karcinom prostate 7% je imalo nepoznat metastatski status 13% je prethodno bilo operirano ili zračeno s kurativnom namjerom i imalo porast PSA Demografski podaci na početku ispitivanja bili su slični u obje skupine. Srednja dob iznosila je 74 godine (raspon, godina). Primarni je cilj bio pokazati da degareliks djelotvorno postiže i održava supresiju testosterona ispod razine od 0,5 ng/ml tijekom 12 mjeseci liječenja. Odabrana je najniža djelotvorna doza održavanja degareliksa od 80 mg. Postizanje koncentracije testosterona (T) u serumu 0,5 ng/ml Da Firmagon djelotvorno postiže brzu supresiju testosterona, vidi se iz tablice 2. Tablica 2: Postotak bolesnika koji su postigli T 0,5 ng/ml nakon početka liječenja Vrijeme Degareliks 240/80 mg Leuprorelin 7,5 mg 1. dan 52% 0% 3. dan 96% 0% 7. dan 99% 1% 14. dan 100% 18% 28. dan 100% 100% Izbjegavanje početnog naglog povišenja testosterona Početno naglo povišenje testosterona definirano je kao povišenje od 15% u roku od dva tjedna od početka liječenja. Niti jedan bolesnik liječen degareliksom nije imao početno naglo povišenje testosterona; postojalo je prosječno sniženje razine testosterona od 94% zabilježeno 3. dana. U većine je bolesnika liječenih leuprorelinom nastupio nagli porast testosterona; zabilježeno je prosječno povećanje razine testosterona od 65% trećeg dana. Ova je razlika bila statistički značajna (p<0.001). Slika 1: Postotak promjene razine testosterona od početnih vrijednosti do 28. dana u pojedinoj terapijskoj skupini (srednje vrijednosti s interkvartilnim rasponima) 7

8 Primarna krajnja točka ispitivanja bila je stopa supresije testosterona nakon jedne godine liječenja degareliksom ili leuprorelinom. Nije se pokazala klinička korist degareliksa u usporedbi s leuprorelinom plus antiandrogenom u početnoj fazi liječenja. Dugoročni učinak U ispitivanju se uspješan odgovor na liječenje definirao kao postizanje medikamentozne kastracije do 28. dana i održavanje medikamentozne kastracije tijekom 364 dana s time da niti jedna koncentracija testosterona nije bila veća od 0,5 ng/ml. Tablica 3: Kumulativna vjerojatnost testosterona 0,5 ng/ml od 28. do 364. dana Broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje Stopa odgovora (intervali pouzdanosti)* Degareliks 240/80 mg N= ,2% (93,5; 98,8%) Leuprorelin 7,5 mg N=201 96,4% (92,5; 98,2%) * Procjena pomoću Kaplan Meierove analize unutar skupine Postizanje smanjenja antigena specifičnog za prostatu (PSA) Premda se veličina tumora nije se izravno mjerila tijekom programa kliničkog ispitivanja, neizravno je postojao povoljan odgovor tumora, što se moglo vidjeti iz 95%-tnog smanjenja srednje vrijednosti PSA nakon 12 mjeseci liječenja degareliksom. 8

9 Srednja vrijednosti PSA na početku ispitivanja bila je: 19,8 ng/ml (interkvartilni raspon: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) u skupini liječenoj degareliksom u dozi od 240/80 mg 17,4 ng/ml (interkvartilni raspon: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) u skupini liječenoj leuprorelinom u dozi od 7,5 mg Slika 2: Postotak promjene razine PSA od početnih vrijednosti do 56. dana u pojedinoj terapijskoj skupini (srednje vrijednosti s interkvartilnim rasponima) Ova je razlika bila statistički značajna (p<0,001), kako se pokazalo unaprijed određenom analizom 14. i 28. dana. Razine antigena specifičnog za prostatu (PSA) bile su 64% niže nakon dva tjedna primjene degareliksa, 85% niže nakon jednog mjeseca i 95% niže nakon tri mjeseca te su ostale suprimirane (otprilike 97%) tijekom godine dana liječenja. Od 56. do 364. dana nije bilo značajnih razlika između degareliksa i poredbenog lijeka u postotku promjene u odnosu na početne vrijednosti. U potvrdnom ispitivanju kojim se Firmagon uspoređivao s leuprorelinom, periodički rađeni elektrokardiogrami pokazali su QT/QTc intervale dulje od 450 ms u oko 20% bolesnika u obje terapijske skupine. Srednja vrijednost promjene QT/QTc intervala od početnih vrijednosti do vrijednosti na kraju ispitivanja iznosila je 12,0 ms za Firmagon, a 16,7 ms za leuprorelin. 9

10 Razvoj protutijela na degareliks primijetio se u 10% bolesnika nakon godine dana liječenja Firmagonom. Nema znakova da su se djelotvornost ili sigurnost primjene Firmagona promijenile zbog stvaranja protutijela nakon jedne godine liječenja. Podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene s obzirom na stvaranje protutijela za razdoblje nakon jedne godine liječenja nisu dostupni. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon supkutane primjene 240 mg degareliksa u koncentraciji od 40 mg/ml bolesnicima s karcinomom prostate u ključnom ispitivanju CS21, područje ispod krivulje (AUC) 0-28 dana je iznosilo 635 ( ) dan*ng/ml, maksimalna koncentracija (C max ) je bila 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i nastupila bi pri t max od 40 (37-42) sati. Prosječne najniže ( trough ) vrijednosti iznosile su otprilike ng/ml nakon početne doze i ng/ml nakon doze održavanja od 80 mg primijenjene u koncentraciji od 20 mg/ml. Degareliks se eliminira na bifazičan način uz srednju vrijednost terminalnog poluživota (t ½ ) od oko 43 dana nakon početne doze ili 28 dana nakon doze održavanja, kako se procijenilo na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja. Dug poluživot nakon supkutane primjene posljedica je vrlo sporog oslobađanja degareliksa iz depoa koji se stvori na mjestu (mjestima) primjene injekcije. Na farmakokinetičko ponašanje lijeka utječe njegova koncentracija u otopini za injekciju, pa tako C max i biološka raspoloživost pokazuju trend smanjenja s povećanjem koncentracije doze, dok poluživot postaje dulji. Zbog toga se ne bi smjele koristiti doze drugačije od preporučenih. Raspodjela Volumen raspodjele u zdravih starijih muškaraca iznosi oko 1 l/kg. Procjenjuje se vezanje za bjelančevine plazme iznosi oko 90%. Metabolizam Degareliks je podložan uobičajenoj razgradnji peptida tijekom prolaska kroz hepatobilijarni sustav i uglavnom se izlučuje stolicom u obliku peptidnih fragmenata. Nisu otkriveni nikakvi značajni metaboliti u uzorcima plazme nakon supkutane primjene. Ispitivanja in vitro pokazala su da degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi. Izlučivanje U zdravih se muškaraca otprilike 20-30% pojedinačne intravenski primijenjene doze izluči mokraćom, što znači da se 70-80% doze izluči putem hepatobilijarnog sustava. Klirens degareliksa, kad se primijeni kao pojedinačna intravenska doza (0,864-49,4 µg/kg) u zdravih starijih muškaraca, iznosi ml/sat/kg. Posebne populacije: Bolesnici s oštećenjem bubrega Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega. Samo oko 20-30% primijenjene doze degareliksa izluči se u neizmijenjenom obliku putem bubrega. Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz potvrdnog ispitivanja III faze pokazala je da je klirens degareliksa u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega smanjen za otprilike 23%, pa se stoga ne preporučuje prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega su šturi i stoga je potreban oprez u ove populacije bolesnika. Bolesnici s oštećenjem jetre Degareliks se ispitivao u farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s blagim do umjerenim 10

11 oštećenjem jetre. Nisu bili primijećeni znakovi povećane izloženosti ispitanika s oštećenom jetrom u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Bolesnici s teškim poremećajem jetrenih funkcija nisu bili ispitivani, pa je stoga u te populacije bolesnika potreban oprez. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja pokazala su da degareliks uzrokuje neplodnost u mužjaka. To je posljedica farmakološkog djelovanja, koje je bilo reverzibilno. U ispitivanjima toksičnosti degareliksa na reprodukciju u ženki dobili su se očekivani nalazi s obzirom na farmakološka svojstva lijeka. Degareliks je izazvao o dozi ovisno produljenje razdoblja do parenja i do trudnoće, smanjenje broja corpora lutea i povećanje broja predimplantacijskih i postimplantacijskih gubitaka, pobačaja, ranih embrionalnih/fetalnih smrti, preuranjenih okota i trajanja koćenja. Neklinička farmakološka ispitivanja sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pokazala su da ne postoji poseban rizik za ljude. Ispitivanja in vitro i in vivo nisu pokazala nikakve znakove produljenja QT intervala. Nije primijećena toksičnost za neki ciljni organ u ispitivanjima akutne, subakutne i kronične toksičnosti u štakora i majmuna nakon supkutane primjene degareliksa. Lokalna nadraženost povezana s lijekom zabilježena je u životinja kada se degareliks primjenjivao supkutano u visokim dozama. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Prašak Manitol (E421) Otapalo Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu provedena, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima. 6.3 Rok valjanosti 3 godine. Nakon izrade otopine Pripremljena je otopina kemijski i fizički stabilna tijekom 2 sata na temperaturi od 25ºC. S mikrobiološkog stanovišta, osim ako postupak izrade otopine ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, otopina se mora primijeniti odmah po izradi. Ako se ne primijeni odmah nakon izrade, trajanje i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika. 11

12 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nisu potrebni posebni uvjeti čuvanja. Za uvjete čuvanja otopine nakon izrade, vidi poglavlje Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) FIRMAGON 80 mg Bočice od stakla tipa I sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskim poklopcem. 1 bočica sadrži 80 mg praška za otopinu za injekciju 1 bočica sadrži 6 ml otapala 1 štrcaljka (5 ml s dvije oznake 4.0. i 4.2. ml) 2 adaptera za bočicu 1 injekcijska igla (25G 0,5 x 25 mm) FIRMAGON 120 mg Bočice od stakla tipa I sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskim poklopcem. 2 bočice, svaka sadrži 120 mg praška za otopinu za injekciju 2 bočice sadrži 6 ml otapala 2 štrcaljke (5 ml s oznakom 3.0 ml) 4 adaptera za bočicu 2 injekcijske igle (25G 0,5 x 25 mm) 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva za odlaganje u otpad. Upute za uporabu: Pažljivo slijedite upute za pripremu otopine. Ne preporučuje se primjena drugih koncentracija zato što koncentracija otopine utječe na stvaranje gel-depoa. Pripremljena otopina mora izgledati kao bistra tekućina bez neotopljenih čestica. NAPOMENA: BOČICE SE NE SMIJU TRESTI 12

13 FIRMAGON 80 mg Jedno pakovanje sadrži 1 komplet praška i otapala iz kojih se priprema otopina za supkutanu injekciju. 1. Skinite zaštitni sloj s pakiranja adaptera za bočicu. Pričvrstite adaptere za bočicu s otapalom i bočicu s praškom pritišćući adapter prema dolje dok šiljak ne prođe kroz gumeni čep i adapter ne škljocne na mjesto. 2. Skinite zaštitni sloj s pakiranja štrcaljke. Pričvrstite štrcaljku za bočicu s otapalom pritežući je na adapter. 3. Okrenite bočicu prema dolje i povucite 4.2 ml otapala u štrcaljku. Budući da količina otapala utječe na otapanje, uvijek se pobrinite da povučete točan volumen. Odvojite štrcaljku od adaptera i bacite bočicu s preostalim otapalom. 4. Pričvrstite štrcaljku za bočicu praška pritežući je na adapter. Prebacite otapalo u bočicu s praškom. Sa štrcaljkom i dalje pričvršćenom za adapter nježnim kružnim pokretima mućkajte sadržaj bočice sve dok tekućina ne postane bistra, bez neotopljenog praška ili čestica. U slučaju da dio praška priliježe uz stjenku bočice iznad površine tekućine, možete malo nagnuti bočicu. NEMOJTE TRESTI BOČICU DA SE NE BI STVORILA PJENA. Prsten od sitnih mjehurića zraka na površini tekućine je prihvatljiv. U nekim slučajevima postupak pripreme otopine može trajati i do 15 minuta, ali obično je za pripremu potrebno samo nekoliko minuta. 5. Okrenite bočicu prema dolje i držeći je vertikalno, izvucite 4.0 ml otopine u štrcaljku za injekciju. Uvijek se pobrinite da izvučete točan volumen. Možda će trebati lagano nagnuti bočicu. 13

14 6. Odvojite štrcaljku od adaptera bočice i pričvrstite iglu za duboku subkutanu injekciju na štrcaljku. Pažljivo uklonite mjehuriće zraka. 7. Uhvatite nabor kože na trbuhu i odignite potkožno tkivo. Primijenite duboku supkutanu injekciju. Da biste to učinili, uvedite iglu duboko u kožu pod kutom od najmanje 45 stupnjeva. 8. Ubrizgajte 4,0 ml Firmagona 80 mg odmah nakon pripreme otopine.* 9. Nemojte ubrizgati otopinu izravno u venu. Nježno povucite klip štrcaljke kako biste provjerili da se ne aspirira krv. Ako je u štrcaljki pojavi krv, lijek se više ne može iskoristiti. Prekinite postupak i bacite štrcaljku s iglom (pripremite novu dozu za tog bolesnika). FIRMAGON 120 mg Jedno pakovanje sadrži 2 kompleta praška i otapala iz kojih se priprema otopina za supkutanu injekciju. 1. Skinite zaštitni sloj s pakiranja adaptera za bočicu. Pričvrstite adaptere za bočicu s otapalom i bočicu s praškom pritišćući adapter prema dolje dok šiljak ne prođe kroz gumeni čep i adapter ne škljocne na mjesto. 2. Skinite zaštitni sloj s pakiranja štrcaljke. Pričvrstite štrcaljku za bočicu otapala pritežući je na adapter. 3. Okrenite bočicu prema dolje i povucite 3.0 ml otapala u štrcaljku. Budući da količina otapala utječe na otapanje, uvijek se pobrinite da povučete točan volumen. Odvojite štrcaljku od adaptera i bacite bočicu s preostalim otapalom. 14

15 4. Pričvrstite štrcaljku za bočicu praška pritežući je na adapter. Prebacite otapalo u bočicu s praškom. Sa štrcaljkom i dalje pričvršćenom za adapter nježnim kružnim pokretima mućkajte sadržaj bočice sve dok tekućina ne postane bistra, bez neotopljenog praška ili čestica. U slučaju da dio praška priliježe uz stjenku bočice iznad površine tekućine, možete malo nagnuti bočicu. NEMOJTE TRESTI BOČICU DA SE NE BI STVORILA PJENA. Prsten od sitnih mjehurića zraka na površini tekućine je prihvatljiv. U nekim slučajevima postupak pripreme otopine može trajati i do 15 minuta, ali obično je za pripremu potrebno samo nekoliko minuta. 5. Okrenite bočicu prema dolje i držeći je vertikalno, izvucite 3.0 ml otopine u štrcaljku za injekciju. Uvijek se pobrinite da izvučete točan volumen. Možda će trebati lagano nagnuti bočicu. 6. Odvojite štrcaljku od adaptera za bočicu i pričvrstite iglu za duboku subkutanu injekciju na štrcaljku. Pažljivo uklonite mjehuriće zraka. 7. Uhvatite nabor kože na trbuhu i odignite potkožno tkivo. Primijenite duboku supkutanu injekciju. Da biste to učinili, uvedite iglu duboko u kožu pod kutom od najmanje 45 stupnjeva. 8. Ubrizgajte 3,0 ml Firmagona 120 mg odmah nakon pripreme otopine.* 9. Nemojte ubrizgati otopinu izravno u venu. Nježno povucite klip štrcaljke kako biste provjerili da se ne aspirira krv. Ako je u štrcaljki pojavi krv, lijek se više ne može iskoristiti. Prekinite postupak i bacite štrcaljku s iglom (pripremite novu dozu za tog bolesnika). 10. Ponovite postupak otapanja druge doze. Koristite drugo mjesto davanja supkutane injekcije i injicirajte 3,0 ml. Oprez: Injekcija se ne smije primijeniti na ona mjesta na tijelu koja su izložena pritisku, kao što su područje blizu pasice hlača i remena ili rebara. * Pripremljena je otopina kemijski i fizički stabilna tijekom 2 sata na temperaturi od 25ºC. 15

16 S mikrobiološkog stanovišta, osim ako postupak izrade otopine ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah po izradi. Ako se ne primijeni odmah nakon izrade, trajanje i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Pharmaswiss d.o.o. Miramarska 23 Zagreb 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Firmagon 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: UP/I /09-01/209 Firmagon 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: UP/I /09-01/ DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 29. travnja 2010./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Siječanj