Ραδιοφάρµακα του Τεχνητίου και του Ρηνίου. Εργαστήριο Ραδιοφαρµακευτικής Χηµείας, Ινστιτούτο Ραδιοϊσοτόπων και Ραδιοδιαγνωστικών Προϊόντων

Ραδιοφάρµακα του Τεχνητίου και του Ρηνίου Μηνάς Παπαδόπουλος, Ιωάννης Πιρµεττής Εργαστήριο Ραδιοφαρµακευτικής Χηµείας, Ινστιτούτο Ραδιοϊσοτόπων και Ραδιοδιαγνωστικών Προϊόντων

Ραδιοφάρµακα Είναι οργανικές ή ανόργανες ενώσεις ραδιονουκλιδίων, οι οποίες προορίζονται για χρήσιµη και ασφαλή χορήγηση στον άνθρωπο. Ανάλογα µε το είδος της ακτινοβολίας που εκπέµπουν, χρησιµοποιούνταιγιατηδιάγνωσηήτηθεραπεία παθήσεων. Τα ραδιοφάρµακα µετά τη χορήγησή τους στον οργανισµό, ανάλογα µε τις φυσικοχηµικές τους ιδιότητες αθροίζονται εκλεκτικά σε ένα συγκεκριµένο όργανο-στόχο ή σύστηµα, στο οποίο παραµένουν για µικρό ή µεγάλο χρονικό διάστηµα.

Κριτήρια επιλογής ενός ραδιονουκλιδίου για τη σύνθεση διαγνωστικών ραδιοφαρµάκων. Εκποµπή ακτινοβολίας γ ή Χ, χωρίς τη σύγχρονη εκποµπή σωµατιδιακής ακτινοβολίας Μονοενεργειακή ακτινοβολία γ, ενέργειας 80-300 kev Κατάλληλος χρόνος ηµιζωής του νουκλιδίου Αποφυγή ιδιαίτερα µακρόβιων ραδιονουκλιδίων Σχετικά εύκολη µέθοδος παρασκευής, χαµηλή σε κόστος, που να παρέχει ραδιονουκλίδιο µε υψηλή ειδική ραδιενέργεια

99m : Το σηµαντικότερο ραδιονουκλίδιο που χρησιµοποιείται σήµερα στη Πυρηνική Ιατρική για διαγνωστικούς σκοπούς Κατάλληλες φυσικές ιδιότητες ώστε να µην επιβαρύνεται ιδιαίτερα ο ασθενής µε ακτινοβολία και ιδανικές για εξωτερική ανίχνευση µε τις υπάρχουσες ανιχνευτικές διατάξεις Ο χρόνος παρασκευή εξέτασης υποδιπλασιασµού θεωρείται του ραδιοφαρµάκου και την αρκετός για ολοκλήρωση τη της Συγκριτικά µικρό κόστος παραγωγής και ευκολία διάθεσης από τις γεννήτριες 99 Mo- 99m 99 Mo 99m

Ραδιονουκλίδια χρησιµοποιούµενα στη θεραπεία Ισότοπο Τ ½ ιάσπαση, % Ενέργεια κύριων Εφαρµογή γραµµών, kev 90 Y 64,1 ώρες β - (100) µ.ο. 934, µεγ. 2281 Θεραπεία όγκων 111 In 2,81 EC (100) γ 171, 245 RIT µε Mab µέρες 153 m 46,7 ώρες β - (100) µ.ο. 225, µεγ. 810 Θεραπεία οστικών όγκων και µεταστάσεων 166 Ho 26,8 ώρες β - (100) µ.ο. 610, µεγ.1850 Θεραπεία ρευµατοειδούς αρθρίτιδας 186 Re 90,6 ώρες β - (93,1) γ 137, µ.ο. 350, Θεραπεία οστικών EC (6,9) µεγ. 1075 όγκων 188 Re 17,0 ώρες β - (100) γ 155, µ.ο. 764, µεγ. 2120 Θεραπεία καρκινώµατος εγκεφάλου και οστών

Μερικά ισότοπα του ρηνίου Ισότοπο Χρόνος Τρόπος ιάσπασης ηµιζωής 173 Re 1.98 m %EC + %β + = 100 185 Re stable 186 Re 3.72 d %EC = 7.4, % β = 92.5 187 Re 4.35 x 10 10 y % β = 100 188 Re 17.02 h % β = 100% 192 Re 16 s % β = 100

Αντίδραση µετατροπής W-188 σε s-188 186 W(n,γ) 187 W(n,γ) 188 W 188 Re 188 s (σταθερό)

Χηµικές οµοιότητες µεταξύ Τεχνητίου και Ρηνίου οµή Μονοόξο προϊόν- Μέσος όρος µήκος δεσµού Μ=Ο: : 1,660/1,685 ιόξο προϊόν- Μέσος όρος µήκος δεσµού Μ=Ο: : 1,748/1,750 (L /L Re εκφραζόµενα σε A) Κρυσταλλογραφική µελέτη trans-[m III (DMPE) 2 Cl 2 ] + συµπλόκων: Μήκη δεσµών M III -P:: 2,436/2,438 Μήκη δεσµών M III -Cl:: 2,323/2,337 Μήκη δεσµών -υποκαταστάτη και Re-υποκαταστάτη σε δοµές Μ(ΙΙ) και Μ(ΙΙΙ) Συνθετική και γενική χηµεία Re III Cl 3 (PPh 3 ) 2 (CH 3 C) 99m -HEDP 186 Re-HEDP 99 III Cl 3 (PPh 3 ) 2 (CH 3 C) III Cl

Χηµικές διαφορές µεταξύ Τεχνητίου και Ρηνίου υναµικά οξειδοαναγωγής Κινητική Αριθµοί συναρµογής

Ζεύγη ραδιοφαρµάκων µε 99 / 186,188 Re 99m 186,188 Re 186 Re-DMA / 99m -DMA - - H 2 C H 2 C Re C 2 H C 2 H H 2 C H 2 C C 2 H C 2 H

3+1 Μικτό σύστηµα υποκαταστατών Cl M Cl - Cl Cl M -- Alkyl/Aryl X M -- (...)-- CR X H H X M H H

Επισήµανση του συναρµοτή µε -99m H 3 C H 3 C CH [(C) 3 (H 2 )] + MeH C C C Re-complex (U.V. ανάλυση) 99m complex ραδιοµετρική ανάλυση 16.63 16.46 0 10 20 ΧΡΟΝΟΣ min

Τα ραδιοφάρµακα του έχουν πορεία εξέλιξης 40 χρόνων ιακρίνονται 3 κατηγορίες ΡΑ ΙΟΦΑΡΜΑΚΑ 1 ης ΓΕΝΙΑΣ - περιλαµβάνονται σχετικά απλές σύµπλοκες ενώσεις του τεχνητίου ή κολλοειδή σωµατίδια και µικροσωµατίδια επισηµασµένα µε - χηµική δοµή ακόµα και σήµερα άγνωστη Εικόνα PECT ανθρώπινου σκελετού που ελήφθησαν µε το ραδιοφάρµακο του τεχνητίου -MDP MDP.

Χηµεία συναρµογής του [Μ V ] Αντίδραση συναρµογής ουδετέρου οξοτεχνητικού συµπλόκου H H H H [ V ] 3+ -3H + H ιαµορφώσεις συν-αντι R R syn R anti R

Λιπόφιλες ενώσεις του τεχνητίου, 4 PnA: η πρώτη λιπόφιλη Ν 4 ένωση που διαπερνά τον ΑΕΦ H H Τα ισοµερή σύµπλοκα του ΗΜ-PA H H H PnA H H H D L meso

Απεικόνιση αιµατικής ροής: dl HMPA (Ceretec, Amersham) dl- 99m - H dl ~5% πρόσληψη στον εγκέφαλο: ουδέτερο, λιπόφιλο σύµπλοκο του [(V)] 3+ Μηχανισµός εγκλωβισµού του dl µόνο : χηµική διάσπαση (επίδραση γλουταθειόνης) ιάγνωση εγκεφαλικών παθήσεων (άνοια, εγκεφαλικό, Alzheimer κλπ)

Ραδιοφάρµακα 2 ης γενιάς -καθορισµένη οξειδωτική βαθµίδα του µετάλλου, γνωστή χηµική δοµή -κατάλληλές φυσικοχηµικές ιδιότητες και χηµικές οµάδες ώστε να συµµετέχουν σε απλούς βιοχηµικούς µηχανισµους Τοµογραφική εικόνα φυσιολογικού εγκεφάλου που ελήφθη µε χρήση του ραδιοφαρµάκου Ceretec. H H H

Απεικόνιση αιµατικής ροής: LL ECD (eurolite( eurolite, dupont-e) LL- 99m - Et H Et ~5% πρόσληψη στον εγκέφαλο: ουδέτερο, λιπόφιλο σύµπλοκο του [(V)] 3+ Κατακράτηση µόνο ll : στερεοεκλεκτική ενζυµατική υδρόλυση (εστεράσες) ιάγνωση εγκεφαλικών παθήσεων

TEXHTI - 99m ΣΤΗΝ ΟΞΕΙ ΩΤΙΚΗ ΒΑΘΜΙ Α (Ι) Υποκαταστάτες: ισονιτρίλια και φωσφίνες. CH 3 + H 3 C H 3 C C C C C C C CH 3 CH 3 CH 3

Ραδιοφάρµακα 3 ης γενιάς -βιολογικά εξεδεικευµένες ενώσεις, συµµετοχή σε βιοχηµικούς και µεταβολικούς µηχανισµούς -παροχή πληροφοριών για την φυσιοπαθολογία των µελετούµενων παθήσεων Άτοµα ότες οµικός Λίθος Βιολογικώς Ενεργό Μόριο Συζευγµένο Μόριο (Pendant Approach) Πυρήνας συµπλόκου Ενιαίο Μόριο (Integrate Approach)

ΜΕΘΟ ΟΣ ΕΝΙΑΙΟΥ ΜΟΡΙΟΥ Αναφέρεται στην αντικατάσταση τµήµατος µίας πρότυπης βιολογικά δραστικής ένωσης από το δοµικό λίθο µε κατάλληλο τρόπο ΜΕΘΟ ΟΣ ΣΥΝ ΕΣΗΣ ΜΕ ΙΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗ Αναφέρεται σε ένωση η οποία διαθέτει κατάλληλο σύστηµα ατόµων δοτών για τη συναρµογή του µετάλλου και επιπλέον φέρει µια οµάδα η οποία µπορεί να σχηµατίσει οµοιοπολικό δεσµό µε βιοµόριο Eικόνα PECT από εγκέφαλο που ελήφθησαν µε χρήση του ραδιοφαρµάκου 99m -TRDAT TRDAT.

Ιδιότητες ραδιοφαρµάκων εξειδικευµένων για απεικόνιση υποδοχέων του ΚΝΣ: Κατάλληλες φυσικοχηµικές ιδιότητες (µοριακό βάρος, φορτίο, λιποφιλικότητα/υδροφιλικότητα υδροφιλικότητα) ώστε να κατανέµεται στη περιοχή του υποδοχέα (θέση του υποδοχέα στον οργανισµό και υποκυτταρική του εντόπιση) in vivo σταθερότητα Ενώσεις µε υψηλή χηµική συγγένεια προς τους υποδοχείς Εκλεκτικότητα Υψηλή ειδική ραδιενέργεια (Ci/g)

Απεικόνιση µεταφορέων ντοπαµίνης µε επισηµασµένα ανάλογα της κοκαϊνης Πυκνότητα µεταφορέων ντοπαµίνης στη περιοχή των βασικών γαγγλίων µεταβάλλεται σε Parkinson, ναρκοµανείς Επισηµασµένα ανάλογα της κοκαϊνης για την απεικόνιση µεταφορέων της ντοπαµίνης CMe I

Απεικόνιση µεταφορέων ντοπαµίνης µε τεχνήτιο Σχεδιασµός επισηµασµένων ενώσεων του Aνάπτυξη του 99mTRDAT-1. ύο διαστερεοµερή 1Α και 1Β 99m Cl 99m -TRDAT-1

99m Σύγκριση ισοµερών 99m -TRDAT-1A, 1B Λιποφιλικότητα: : 1Α= 1 305, 1Β=2291 Αρχική πρόσληψη στον εγκέφαλο: : 1Α=0.5%, 1 2Β=0.28%, 2 min pi Χηµική συγγένεια K i : 1Α=13.87nM, 1B=8.42nM

Επίδραση της συνδετικής αλυσίδας Cl Cl [ 99m ]-TRDAT-1 0.43% dose/organ 2 min p.i. in rats PC=227 [ 99m ]H-TRDAT 0.05% dose/organ 2 min p.i. in rats PC=77

Η χρήση ραδιοφαρµάκων του Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος συµβάλλει: στην ακριβέστερη διάγνωση των νευρολογικών παθήσεων και διαταραχών στη συσχέτιση της συγκέντρωσης υποδοχέων του ΚΝΣ µε τα στάδια της πάθησης στην παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής µε ψυχοφάρµακα στη µελέτη των πολύπλοκων διεργασιών που λαµβάνουν χώρα στον εγκέφαλο στην ανάπτυξη πιο αποτελεσµατικών φαρµάκων