ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Ondansetron B.Braun 2 mg/ml ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει: Διϋδρική υδροχλωρική ονδανσετρόνη ισοδύναμη προς 2 mg ονδανσετρόνης. Κάθε αμπούλα των 2 ml περιέχει 4 mg ονδανσετρόνης. Κάθε αμπούλα των 4 ml περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης. 1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 3.34 mg νατρίου ως διένυδρο κιτρικό νάτριο και χλωριούχο νάτριο. Για πλήρη κατάλογο εκδόχων, βλέπε ενότητα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα. Διαυγές και άχρωμο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ονδανσετρόνη ενδείκνυται για την πρόληψη και τη θεραπεία ναυτίας και εμέτου που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία και για την πρόληψη και τη θεραπεία μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (ΜΕΝΕ). Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ονδανσετρόνη ενδείκνυται για τη διαχείριση ναυτίας και εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (ΝΕΠΧ) σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών, και για την πρόληψη και τη θεραπεία ΜΕΝΕ σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Για ενδοφλέβια ένεση ή για ενδοφλέβια έγχυση μετά από διάλυση. Για οδηγίες σχετικά με τη διάλυση του προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε ενότητα 6.6. Εκείνοι οι οποίοι χορηγούν ονδανσετρόνη με σκοπό τη χρήση της για την πρόληψη όψιμης ναυτίας και εμέτου σχετικών με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους ή παιδιά πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την τρέχουσα πρακτική και τις κατάλληλες οδηγίες. Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία Ενήλικες Το εμετογόνο δυναμικό της θεραπείας του καρκίνου διαφέρει ανάλογα με τα δοσολογικά σχήματα και τους συνδυασμούς που χρησιμοποιούνται στην χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Το δοσολογικό εύρος του διαλύματος ονδανσετρόνης για ένεση ή έγχυση είναι 8-32 mg την ημέρα και επιλέγεται όπως παρουσιάζεται παρακάτω. Εμετογόνος χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία Στους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε εμετογόνο χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μπορεί να χορηγείται ονδανσετρόνη είτε ενδοφλεβίως ή από άλλες οδούς χορήγησης, αλλά το προϊόν αυτό είναι μόνο για ενδοφλέβιο χρήση. Η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση ονδανσετρόνης είναι 8 mg και χορηγείται σε αργή ένεση ή σε σύντομη έγχυση διάρκειας 15 λεπτών αμέσως πριν από την αγωγή, ακολουθούμενη από αγωγή με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές εκτός από την ενδοφλέβιο. Θεραπεία με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές εκτός από την ενδοφλέβιο συνιστάται για την προστασία από όψιμους ή παρατεταμένους εμέτους μετά τις πρώτες 24 ώρες. Έντονα εμετογόνος χημειοθεραπεία Στους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία, π.χ., υψηλή δόση cisplatin, μπορεί να χορηγείται ονδανσετρόνη ενδοφλεβίως ή από άλλες οδούς χορήγησης, αλλά το προϊόν αυτό είναι μόνο για ενδοφλέβιο χρήση. Έχει αποδειχτεί ότι η ονδανσετρόνη είναι εξίσου αποτελεσματική όταν χορηγείται με τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα κατά τις πρώτες 24 ώρες της χημειοθεραπείας: Μία μόνο δόση 8 mg με βραδεία ενδοφλέβιο ένεση αμέσως πριν από τη χημειοθεραπεία. Μία δόση 8 mg με βραδεία ενδοφλέβιο ένεση ή με βραχύχρονη ενδοφλέβια έγχυση επί 15 λεπτά αμέσως πριν από τη χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από δύο ακόμα ενδοφλέβιες δόσεις των 8 mg ανά 2 έως 4 ώρες ή από συνεχή έγχυση 1mg/ώρα για 24 ώρες το πολύ. Μία μόνο ενδοφλέβια δόση 16 mg διαλυμένη σε 50-100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9% w/v) ή σε άλλο συμβατό υγρό έγχυσης (βλέπε συμβατότητα με διαλύματα για έγχυση στην ενότητα 6.6) χορηγείται με έγχυση διάρκειας όχι μικρότερης των 15 λεπτών αμέσως πριν από τη χημειοθεραπεία. Μία μόνο δόση άνω των 16 mg δεν πρέπει να χορηγείται λόγω δοσοεξαρτώμενης αύξησης του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1). Δόσεις υψηλότερες από 8 mg και έως 16 mg ονδανσετρόνης μπορούν να χορηγηθούν μόνο με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας όχι μικρότερης των 15 λεπτών. Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος πρέπει να προσδιορίζεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της εμετογόνου ανταπόκρισης.
Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία είναι δυνατόν να ενισχυθεί με την προσθήκη μίας μόνο ενδοφλέβιας δόσης 20 mg φωσφορικής δεξαμεθαζόνης, χορηγούμενης πριν από τη χημειοθεραπεία. Για την προφύλαξη από όψιμο ή παρατεταμένο έμετο μετά τις πρώτες 24 ώρες, μετά από μία αγωγή, η θεραπεία με ονδανσετρόνη πρέπει να συνεχίζεται με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές εκτός από την ενδοφλέβια. Παιδιατρικός πληθυσμός: ΝΕΠΧ σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών και εφήβους Η δόση για ΝΕΠΧ μπορεί να υπολογιστεί με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) ή το βάρος βλ. παρακάτω). Η δοσολογία με βάση το βάρος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες συνολικές ημερήσιες δόσεις σε σύγκριση με τη δοσολογία με βάση το BSA (παράγραφοι 4.4 και 5.1). Η ένεση ονδανσετρόνης πρέπει να αραιώνεται σε 5% γλυκόζη ή 0,9% χλωριούχο νάτριο ή άλλο συγκρίσιμο υγρό έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6) και να εγχύεται ενδοφλέβια σε χρονικό διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών. Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σχετικά με τη χρήση της ονδανσετρόνης στην πρόληψη της όψιμης ή παρατεταμένης ΝΕΠΧ. Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σχετικά με τη χρήση της ονδανσετρόνης για ναυτία και έμετο που προκαλούνται από ακτινοθεραπεία σε παιδιά. Δοσολογία με βάση το BSA: Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγηθεί αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφ' άπαξ ενδοφλέβια δόση των 5 mg/m 2. Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Η από στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει δώδεκα ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί για έως και 5 ημέρες (Πίνακας 1). Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων των 32 mg. Πίνακας 1: Δοσολογία με βάση το BSA για χημειοθεραπεία - Παιδιά ηλικίας 6 μηνών και έφηβοι BSA Ημέρα 1 (α,β) Ημέρες 2-6 (β) < 0,6 m 2 5 mg/m 2 IV συν 2 mg πόσιμο υγρό μετά από 12 ώρες 2 mg πόσιμο υγρό κάθε 12 ώρες 0,6 m 2 5 mg/m 2 IV συν 4 mg πόσιμο υγρό ή δισκίο μετά από 12 ώρες 4 mg πόσιμο υγρό ή δισκίο κάθε 12 ώρες α Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. β Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων των 32 mg Δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος: Η δοσολογία με βάση το βάρος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες συνολικές ημερήσιες δόσεις σε σύγκριση με τη δοσολογία με βάση το BSA (παράγραφοι 4.4. και 5.1). Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγηθεί αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφ' άπαξ ενδοφλέβια δόση των 0,15 mg/kg. Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν σε 4-ωρα διαστήματα. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων των 32 mg. Η από στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει δώδεκα ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί για έως και 5 ημέρες (Πίνακας 2). Πίνακας 2: Δοσολογία με βάση το βάρος για χημειοθεραπεία - Παιδιά ηλικίας 6 μηνών και έφηβοι
Βάρος Ημέρα 1 (α,β) Ημέρες 2-6 (β) 10 kg > 10 kg Έως 3 δόσεις των 0,15 mg/kg κάθε 4 ώρες Έως 3 δόσεις των 0,15 mg/kg κάθε 4 ώρες 2 mg πόσιμο υγρό κάθε 12 ώρες 4 mg πόσιμο υγρό ή δισκίο κάθε 12 ώρες α Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. β Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων των 32 mg. Ηλικιωμένοι Η ονδανσετρόνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας πάνω από 65 ετών και δεν χρειάζεται μεταβολή της δόσης,της δοσολογικής συχνότητας ή της οδού χορήγησης. Παρακαλούμε ανατρέξτε επίσης στο κεφάλαιο Ειδικοί Πληθυσμοί. Μετεγχειρητική ναυτία και έμετοι (ΜΕΝΕ) Πρόληψη ΜΕΝΕ Ενήλικες: Για την πρόληψη ΜΕΝΕ, μπορεί να χορηγηθεί ονδανσετρόνη με ενδοφλέβια ένεση ή άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές. Η ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγείται ως εφ άπαξ δόση 4 mg χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια ένεση κατά την εισαγωγή στην αναισθησία. Θεραπεία εγκατασταθείσης ΜΕΝΕ Για τη θεραπεία εγκατασταθείσης ΜΕΝΕ, συνιστάται μία εφ άπαξ δόση 4 mg χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια ένεση. Παιδιατρικός πληθυσμός ΜΕΝΕ σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός και εφήβους Για την πρόληψη της ΜΕΝΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι πρόκειται να εγχειρισθούν με γενική αναισθησία, μία εφ' άπαξ δόση ονδανσετρόνης μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (σε χρονικό διάστημα όχι μικρότερο των 30 δευτερολέπτων) στη δόση του 0,1 mg/kg με μέγιστη δόση 4 mg είτε πριν είτε μετά την εισαγωγή στην αναισθησία. Για τη θεραπεία της ΜΕΝΕ μετά από χειρουργική επέμβαση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν εγχειρισθεί με γενική αναισθησία, μία εφ' άπαξ δόση ονδανσετρόνης μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (σε χρονικό διάστημα όχι μικρότερο των 30 δευτερολέπτων) στη δόση του 0,1 mg/kg με μέγιστη δόση 4 mg. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ονδανσετρόνης στη θεραπεία της ΜΕΝΕ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών. Ηλικιωμένοι Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση ονδανσετρόνης για την πρόληψη και τη θεραπεία μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (ΜΕΝΕ) στους ηλικιωμένους, παρόλα αυτά η ονδανσετρόνη γίνεται καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών οι οποίοι υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Παρακαλούμε ανατρέξτε επίσης στο κεφάλαιο Ειδικοί Πληθυσμοί.
Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν χρειάζεται μεταβολή της ημερήσιας δόσης ή της δοσολογικής συχνότητας ή της οδού χορήγησης. Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Η κάθαρση της ονδανσετρόνης είναι σημαντικά μειωμένη και η περίοδος ημιζωής στον ορό είναι σημαντικά παρατεταμένη σε άτομα με μέτρια ή βαριά ανεπάρκεια της ηπατικής λειτουργίας. Σ αυτούς τους ασθενείς, δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνολικής ημερήσιας δόσης των 8 mg. Ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό σπαρτεϊνης/δεβρισοκίνης Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλεται στα άτομα με πτωχό μεταβολισμό της σπαρτεϊνης και της δεβρισοκίνης. Συνεπώς, σ αυτούς τους ασθενείς, επαναλαμβανόμενες δόσεις δεν θα δώσουν επίπεδα συγκέντρωσης στο φάρμακο διαφορετικά από αυτά του γενικού πληθυσμού. Δεν απαιτείται αλλαγή της ημερήσιας δόσης ή της δοσολογικής συχνότητας. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην ονδανσετρόνη ή σε άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές του υποδοχέα 5- HT 3 (π.χ., γρανισετρόνη, ντολασετρόνη) ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-HT 3. Καθώς είναι γνωστό ότι η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διάβασης από το παχύ έντερο, ασθενείς με σημεία υποξείας εντερικής απόφραξης θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη χορήγησή της. Σπάνια και κυρίως με ενδοφλέβια Ονδανσετρόνη, έχουν αναφερθεί παροδικές ΗΚΓ αλλαγές που περιλαμβάνουν παράταση του διαστήματος QT. Επιπλέον έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsade de Pointes) σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν ονδανσετρόνη. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που έχουν αναπτύξει ή μπορεί να αναπτύξουν παράταση του διαστήματος QTc. Αυτές οι καταστάσεις περιλαμβάνουν ασθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, με συγγενές σύνδρομο μακρού QT ή ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επιφέρουν παράταση του διαστήματος QT. Επομένως απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές του καρδιακού ρυθμού ή της αγωγιμότητας, σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με αντιαρρυθμικούς παράγοντες ή βήτα αδρενεργικούς αποκλειστές και σε ασθενείς με σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αμυγδαλεκτομή, η πρόληψη ναυτίας και εμέτου με ονδανσετρόνη ενδέχεται να συγκαλύψει λανθάνουσα αιμορραγία. Συνεπώς,αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μετά τη χορήγηση ονδανσετρόνης. Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με ηπατοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μειωμένη ηπατική λειτουργία. ΝΕΠΧ Κατά τον υπολογισμό της δόσης με βάση mg/kg και τη χορήγηση τριών δόσεων σε 4-ωρα διαστήματα, η συνολική ημερήσια δόση θα είναι υψηλότερη από ό,τι εάν χορηγηθεί μία εφ' άπαξ δόση των 5 mg/m 2 συνοδευόμενη από μία από στόματος δόση. Η συγκριτική
αποτελεσματικότητα αυτών των δύο διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων δεν έχει διερευνηθεί στις κλινικές δοκιμές. Η σύγκριση μεταξύ δοκιμών υποδεικνύει παρόμοια αποτελεσματικότητα για τα δύο σχήματα (παράγραφος 5.1). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2.3 mmol (ή 53.5 mg) νατρίου ανά μέγιστη ημερήσια δόση 32 mg. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς οι οποίοι ακολουθούν δίαιτα ελεγχόμενη για νάτριο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επιδράσεις της ονδανσετρόνης σε άλλα φάρμακα Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ονδανσετρόνη είτε προκαλεί είτε αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων με τα οποία συγχορηγείται συνήθως. Εξειδικευμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η ονδανσετρόνη δεν αλληλεπιδρά με αλκόολ, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφαιντανύλη, προποφόλη και θειοπεντάλη. Tramadol Δεδομένα από μικρές μελέτες καταδεικνύουν ότι η ονδανσετρόνη μπορεί να μειώσει την αναλγητική δράση της tramadol. Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στην ονδανσετρόνη Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από πολλαπλά ένζυμα του ηπατικού κυτοχρώματος P-450: CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Λόγω του μεγάλου αριθμού των μεταβολικών ενζύμων που μεταβολίζουν την ονδανσετρόνη, ενζυμική αναστολή ή μειωμένη δραστηριότητα ενός ενζύμου (π.χ., γενετική ανεπάρκεια CYP2D6) αντισταθμίζεται συνήθως από άλλα ένζυμα και έχει σαν αποτέλεσμα μικρή ή μη σημαντική αλλαγή στη συνολική κάθαρση ή στην απαιτούμενη δόση της ονδανσετρόνης. Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη: Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (όπως, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη), η κάθαρση της από του στόματος ονδανσετρόνης αυξήθηκε και οι συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης στο αίμα μειώθηκαν. Φάρμακα που επιφέρουν παράταση του διαστήματος QT (π.χ. ανθρακυκλίνες): Η χρήση Ονδανσετρόνης μαζί με φάρμακα που επιφέρουν παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω παράταση του διαστήματος QT.Η συγχορήγηση Ονδανσετρόνης με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών (ενότητα 4.4). 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: Μέχρι σήμερα, δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφαλής χρήση Ονδανσετρόνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Η αξιολόγηση μελετών σε πειραματόζωα δεν καταδεικνύει άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε σχέση με την ανάπτυξη του εμβρύου, την πορεία της κύησης και την περι- και μετα- γεννητική ανάπτυξη. Όμως, οι μελέτες σε ζώα δεν μπορούν πάντα να προβλέψουν την ανταπόκριση στον άνθρωπο. Δεν συνιστάται η χρήση Ονδανσετρόνης κατά την κύηση. Γαλουχία: Δοκιμασίες έχουν δείξει ότι η ονδανσετρόνη εκκρίνεται στο γάλα ζώων που θηλάζουν (βλέπε ενότητα 5.3). Συνιστάται συνεπώς, να μη θηλάζουν οι μητέρες που λαμβάνουν ονδανσετρόνη. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Ondansetron B.Braun 2 mg/ml έχει μηδενική έως αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Χρησιμοποιείται η ακόλουθη ορολογία συχνότητας: πολύ συχνές: 1/10 συχνές: 1/100, < 1/10 όχι συχνές: 1/1 000, < 1/100 σπάνιες: 1/10 000, < 1/1 000 πολύ σπάνιες: < 1/10 000 και μεμονωμένα περιστατικά. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μερικές φορές σοβαρές, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας.η αναφυλαξία μπορεί να είναι θανατηφόρος. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς οι οποίοι είχαν ευαισθησία σε άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές του 5-HT 3. Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία Όχι συχνές: Υπάρχουν αναφορές ενδεικτικές ακούσιων κινητικών διαταραχών, όπως εξωπυραμιδικές αντιδράσεις, π.χ., βολβοστροφικές κρίσεις/δυστονία και δυσκινησία χωρίς οριστικά στοιχεία παράτασης των κλινικών συμπτωμάτων και σπασμοί (π.χ., επιληπτικοί σπασμοί) έχουν παρατηρηθεί αν και δεν είναι γνωστός ο φαρμακολογικός μηχανισμός που να δικαιολογεί τις δράσεις αυτές για την ονδανσετρόνη. Σπάνιες: Ζάλη κατά τη διάρκεια ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης Πολύ σπάνιες: Κατάθλιψη Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: Παροδικές οπτικές διαταραχές (π.χ., θάμβος οράσεως) κατά τη διάρκεια ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης. Πολύ σπάνιες: Σε μεμονωμένες περιπτώσεις αναφέρθηκε παροδική τύφλωση σε ασθενείς που λάμβαναν χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της cisplatin. Τα περισσότερα από τα περιστατικά που αναφέρθηκαν υποχώρησαν σε 20 λεπτά Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Πόνος στο θώρακα, με ή χωρίς κατάσπαση του ST τμήματος, καρδιακές αρρυθμίες και βραδυκαρδία. Ο πόνος στο θώρακα και οι αρρυθμίες μπορεί να είναι θανατηφόρα σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Σπάνιες: Παράταση του διαστήματος QTc (περιλαμβανομένης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας). Αγγειακές διαταραχές: Συχνές: Αίσθηση θερμότητας ή έξαψης. Όχι συχνές: Υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές: Λόξυγκας. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Είναι γνωστό ότι η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διάβασης από το παχύ έντερο και μπορεί να προκαλέσει δυσκοιλιότητα σε μερικούς ασθενείς.
Ηπατοχολικές διαταραχές Όχι συχνές: Έχουν παρατηρηθεί ασυμπτωματικές αυξήσεις στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι καταστάσεις αυτές παρατηρήθηκαν συχνά σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία με cisplatin. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Μπορεί να παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας γύρω από την περιοχή της ένεσης (π.χ., εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός), οι οποίες εκτείνονται μερικές φορές κατά μήκος της φλέβας από την οποία χορηγήθηκε το φάρμακο. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Συχνές: Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδοφλέβιας ένεσης. Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά και στους εφήβους ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρείται στους ενήλικες. 4.9 Υπερδοσολογία Λίγα στοιχεία είναι γνωστά προς το παρόν για την υπερβολική λήψη ονδανσετρόνης, παρόλα αυτά ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών έχει λάβει υπερβολικές δόσεις. Τα συμπτώματα που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν οπτικές διαταραχές, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό αρτηριοφλεβικό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι επιδράσεις υποχώρησαν πλήρως. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ονδανσετρόνη, και για το λόγο αυτό σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, ανταγωνιστές σεροτονίνης (5HT 3) Κωδικός ATC: A04AA01 Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός, εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα 5HT 3. Ο ακριβής τρόπος δράσης του στον έλεγχο της ναυτίας και των εμέτων δεν είναι γνωστός. Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν απελευθέρωση της ουσίας 5-υδροξυτρυπταμίνης 5HT στο λεπτό έντερο η οποία προκαλεί το αντανακλαστικό του εμέτου μέσω ενεργοποίησης των απαγωγών παρασυμπαθητικών ινών μέσω των υποδοχέων 5HT 3. Η ονδανσετρόνη δεσμεύει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού. Η ενεργοποίηση των απαγωγών παρασυμπαθητικών ινών μπορεί να προκαλεί επίσης απελευθέρωση της 5HT στην οπίσθια περιοχή, που βρίσκεται στη βάση της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου,με αποτέλεσμα να προάγει την έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Έτσι, η δράση της ονδανσετρόνης στην αντιμετώπιση της ναυτίας και των εμέτων που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία οφείλεται στον ανταγωνισμό των υποδοχέων 5HT 3 στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι μηχανισμοί δράσης στην μετεγχειρητική ναυτία και τους εμέτους δεν είναι γνωστοί, αλλά είναι πιθανόν να υπάρχουν οδοί παρόμοιες με αυτές που προκαλούν ναυτία και έμετο στην κυτταροτοξική θεραπεία. Η ονδανσετρόνη δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης στο πλάσμα.
Ο ρόλος της ονδανσετρόνης στον έμετο που προκαλείται από οπιοειδή δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Η επίδραση της ονδανσετρόνης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και θετικό έλεγχο (μοξιφλοξασίνη), σε 58 υγιείς ενήλικες άνδρες και γυναίκες. Οι δόσεις ονδανσετρόνης περιέλαβαν 8 mg και 32 mg που χορηγήθηκαν με ενδοφλέβια έγχυση επί 15 λεπτά. Στην υψηλότερη δόση που εξετάστηκε, των 32 mg, η μέγιστη μέση τιμή (άνω όριο 90% Cl) διαφοράς σε QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση γραμμής βάσης ήταν 19,6 (21,5) msec. Στη χαμηλότερη δόση που εξετάστηκε, των 8 mg, η μέγιστη μέση τιμή (άνω όριο 90% Cl) διαφοράς σε QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση γραμμής βάσης ήταν 5,8 (7,8) msec. Σε αυτή τη μελέτη, δεν υπήρξαν μετρήσεις QTcF πάνω από 480 msec και καμία παράταση του QTcF δεν ήταν πάνω από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα μετρηθέντα ηλεκτροκαρδιογραφικά διαστήματα PR ή QRS. Παιδιατρικός πληθυσμός ΝΕΠΧ Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία για τον καρκίνο αξιολογήθηκε σε μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή σε 415 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν είτε ονδανσετρόνη 5 mg/m 2 ενδοφλέβια + ονδανσετρόνη 4 mg από στόματος μετά από 8-12 ώρες, είτε ονδανσετρόνη 0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από στόματος μετά από 8-12 ώρες. Μετά τη χημειοθεραπεία, και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης πόσιμο υγρό δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Ο πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m 2 ενδοφλέβια + ονδανσετρόνη 4 mg από στόματος) και 41% (0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από στόματος). Μετά τη χημειοθεραπεία, και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης πόσιμο υγρό δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών κατέδειξε πλήρη έλεγχο του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας σε: 73% των ασθενών όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια στη δόση των 5 mg/m 2 ενδοφλέβια μαζί με 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από στόματος 71% των ασθενών όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως πόσιμο υγρό στη δόση των 8 mg + 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από στόματος κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας. Μετά τη χημειοθεραπεία, και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης πόσιμο υγρό δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες. Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας από 6 έως 48 μηνών διερευνήθηκε σε μια μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου, μη συγκριτική, μονού σκέλους (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις δόσεις των 0,15 mg/kg ενδοφλέβιας ονδανσετρόνης, χορηγούμενες 30 λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια στις τέσσερις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση. Πλήρης έλεγχος του εμέτου επετεύχθη στο 56% των ασθενών. Μια άλλη μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου, μη συγκριτική, μονού σκέλους (S3A239) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα μίας ενδοφλέβιας δόσης ονδανσετρόνης των 0,15 mg/kg συνοδευόμενης από δύο δόσεις από στόματος ονδανσετρόνης των 4 mg για παιδιά ηλικίας < 12 ετών, και 8 mg για παιδιά ηλικίας 12 ετών (συνολικός αριθμός παιδιών n = 28). Πλήρης έλεγχος του εμέτου επετεύχθη στο 42% των ασθενών. ΜΕΝΕ Η αποτελεσματικότητα μίας εφ' άπαξ δόσης ονδανσετρόνης στην πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου διερευνήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 670 παιδιά ηλικίας από 1 έως 24 μηνών (ηλικία
μετά τη σύλληψη 44 εβδομάδων, βάρος 3 kg). Τα άτομα που συμπεριλήφθηκαν ήταν προγραμματισμένα να υποβληθούν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA III. Μία εφ' άπαξ δόση ονδανσετρόνης του 0,1 mg/kg χορηγήθηκε εντός πέντε λεπτών μετά την εισαγωγή στην αναισθησία. Η αναλογία των ατόμων που παρουσίασαν τουλάχιστον ένα εμετικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της 24-ωρης περιόδου αξιολόγησης (ITT) ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο από εκείνους που έλαβαν ονδανσετρόνη (28% έναντι 11%, p < 0,0001). Τέσσερις διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διενεργήθηκαν σε 1.469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (ηλικίας από 2 έως 12 ετών) που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εφ' άπαξ ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 40 kg και κάτω, 4 mg για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους άνω των 40 kg, αριθμός ασθενών = 735) είτε σε εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε σε διάρκεια τουλάχιστον 30 δευτερολέπτων, αμέσως πριν από ή μετά την εισαγωγή στην αναισθησία. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Πίνακας 3 Πρόληψη και θεραπεία της ΜΕΝΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς Ανταπόκριση στη θεραπεία Μελέτη Τελικό σημείο Ονδανσετρόνη % Εικονικό φάρμακο % Τιμή p S3A380 CR 68 39 0,001 S3GT09 CR 61 35 0,001 S3A381 CR 53 17 0,001 S3GT11 απουσία ναυτίας 64 51 0,004 S3GT11 απουσία εμέτου 60 47 0,004 CR = απουσία εμετικών επεισοδίων, άμεσης δράσης ή απόσυρσης 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης παραμένουν αμετάβλητες σε επανειλημμένες δόσεις. Δεν έχει τεκμηριωθεί άμεσος συσχετισμός μεταξύ της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της αντιεμετικής δράσης. Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ονδανσετρόνη απορροφάται παθητικά και πλήρως από τη γαστροεντερική οδό και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. (Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 60% περίπου.) Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, της τάξης των 30 ng/ml περίπου, επιτυγχάνονται 1.5 ώρα περίπου μετά από χορήγηση δόσης 8 mg. Για δόσεις μεγαλύτερες από 8 mg, η συστηματική έκθεση στην ονδανσετρόνη αυξάνει περισσότερο αναλογικά προς τη δόση.αυτό μπορεί να μειώσει το φαινόμενο πρώτης διόδου
σε υψηλότερες από του στόματος δόσεις. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση από το στόμα αυξάνεται ελαφρώς από την ύπαρξη τροφής αλλά δεν επηρεάζεται από αντιόξινα. Ενδοφλέβια έγχυση 4 mg ονδανσετρόνης χορηγούμενης σε διάστημα 5 λεπτά οδηγεί σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης των 65 ng/ml περίπου. Μετά από ενδομυική χορήγηση ονδανσετρόνης, μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης των 25 ng/ml περίπου επιτυγχάνονται μέσα σε 10 λεπτά από την ένεση. Κατανομή Η διαθεσιμότητα της ονδανσετρόνης μετά την από του στόματος, ενδομυική και ενδοφλέβια δόση είναι παρόμοια με σταθερό όγκο κατανομής 140 L περίπου. Ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται μετά από ενδομυική και ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Η ονδανσετρόνη δεν παρουσιάζει υψηλή δέσμευση με πρωτεΐνες (70-76%). Μεταβολισμός Η κάθαρση της ονδανσετρόνης γίνεται από τη συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω πολλαπλών ενζυματικών διόδων του ηπατικού μεταβολισμού. Η απουσία του ενζύμου CYP2D6 (πολυμορφισμός της δεβρισοκίνης) δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης. Απέκκριση Λιγότερο από το 5% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η τελική περίοδος ημιζωής είναι 3 ώρες περίπου. Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας από 1 μηνός έως 17 ετών) Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 έως 4 μηνών (n = 19) που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, η ομαλοποιημένη ως προς το βάρος κάθαρση ήταν περίπου κατά 30% βραδύτερη από ό,τι σε ασθενείς ηλικίας από 5 έως 24 μηνών (n = 22) αλλά συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς ηλικίας από 3 έως 12 ετών. Η ημίσεια ζωή στον πληθυσμό ασθενών ηλικίας από 1 έως 4 μηνών αναφέρθηκε στις 6,7 ώρες κατά μέσο όρο σε σύγκριση με 2,9 ώρες για ασθενείς στο ηλικιακό εύρος από 5 έως 24 μηνών και από 3 έως 12 ετών. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών από 1 έως 4 μηνών μπορούν να εξηγηθούν εν μέρει από το υψηλότερο ποσοστό του συνολικού νερού του σώματος στα νεογνά και στα βρέφη, καθώς και από τον υψηλότερο όγκο κατανομής για υδατοδιαλυτά φάρμακα όπως η ονδανσετρόνη. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές τόσο για την κάθαρση όσο και για τον όγκο κατανομής της ονδανσετρόνης ήταν μειωμένες σε σύγκριση με τις τιμές στους ενήλικες ασθενείς. Και οι δύο παράμετροι αυξάνονταν με γραμμικό τρόπο με το βάρος και, από την ηλικία των 12 ετών, οι τιμές προσέγγιζαν εκείνες των νεαρών ενηλίκων. Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής ομαλοποιήθηκαν ως προς το σωματικό βάρος, οι τιμές για αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των πληθυσμών διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Η χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και είναι αποτελεσματική στην ομαλοποίηση της συστηματικής έκθεσης στους παιδιατρικούς ασθενείς. Με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του πληθυσμού για άτομα ηλικίας από 1 μηνός έως 48 μηνών, η χορήγηση δόσης 0.15 mg/kg ονδανσετρόνης ενδοφλεβίως κάθε 4 ώρες για 3 δόσεις θα οδηγήσει σε συστηματική έκθεση (AUC[περιοχή κάτω από την καμπύλη]) συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρείται σε παιδιατρικούς χειρουργημένους ασθενείς ηλικίας από 5 έως 24 μηνών και προγενέστερες παιδιατρικές μελέτες σε καρκινοπαθείς (ηλικίας από 4 έως 18 ετών) και χειρουργημένους ασθενείς (ηλικίας από 3 έως 12 ετών), σε παρόμοιες δόσεις. Ανάλυση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων του πληθυσμού διενεργήθηκε σε 428 άτομα (καρκινοπαθείς, ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και υγιείς εθελοντές)
ηλικίας από 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Με βάση αυτήν την ανάλυση, η συστηματική έκθεση (AUC [περιοχή κάτω από την καμπύλη]) της ονδανσετρόνης μετά από την από στόματος ή ενδοφλέβια (IV) δοσολογία σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με εκείνη στους ενήλικες, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας από 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος ήταν σχετικός με την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ό,τι στα βρέφη και στα παιδιά. Η κάθαρση ήταν σχετική με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας από 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εάν υπήρξε πρόσθετη μείωση στην κάθαρση σχετιζόμενη με την ηλικία σε βρέφη 1 έως 4 μηνών, ή απλά ενδογενής διακύμανση λόγω του χαμηλού αριθμού των ατόμων που μελετήθηκαν στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 μηνών θα λάβουν μονο μία εφ' άπαξ δόση στην ΜΕΝΕ, μια μειωμένη κάθαρση δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική. Ηλικιωμένα άτομα Μελέτες σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν ελαφρά αυξημένη, σχετιζόμενη με την ηλικία τη βιοδιαθεσιμότητα της ονδανσετρόνης όταν χορηγείται από το στόμα (65%) και το χρόνο υποδιπλασιασμού ζωής (5 ώρες). Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 15-60 ml/min), τόσο η συστηματική κάθαρση όσο και ο όγκος κατανομής μειώνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης, με αποτέλεσμα μια μικρή, αλλά κλινικά άνευ σημασίας παράταση του χρόνου ημιζωής (5.4 ώρες). Μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τακτική αιμοδιάλυση (οι μελέτες έγιναν μεταξύ των διυλήσεων) έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης έμενε ουσιαστικά αμετάβλητη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ηπατική ανεπάρκεια Μετά την από του στόματος,την ενδοφλέβια ή την ενδομυική χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια η συστηματική κάθαρση της ονδανσετρόνης μειώνεται σημαντικά, με παρατεταμένες περιόδους ημιζωής (15-32 ώρες) και από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100% λόγω του μειωμένου προσυστηματικού μεταβολισμού. Διαφορές μεταξύ των φύλων Έχουν παρατηρηθεί διαφορές της βιοδιαθεσιμότητας της ονδανσετρόνης ανάμεσα στα δυο φύλα, με τις γυναίκες να έχουν μεγαλύτερο βαθμό και εύρος απορρόφησης μετά από του στόματος χορηγούμενη δόση και μειωμένη συστηματική κάθαρση και όγκο κατανομής (προσαρμοσμένη στο βάρος). 5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας Προκλινικά δεδομένα που βασίζονται σε τυπικές μελέτες ασφαλείας, φαρμακολογίας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, γονοτοξικότητας, καρκινογενετικού δυναμικού και τοξικότητας στην αναπαραγωγή δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Η ονδανσετρόνη και οι μεταβολίτες της συσσωρεύονται στο γάλα επιμύων, όπου ο λόγος γάλακτος/πλάσμα ήταν 5.2. Μία μελέτη σε ανθρώπινα κλωνοποιημένα καρδιακά ιοντικά κανάλια έδειξε ότι η ονδανσετρόνη έχει τη δυνατότητα να επηρεάζει την καρδιακή επαναπόλωση μέσω αποκλεισμού των καναλιών καλίου HERG. Η κλινική σχέση αυτού του ευρήματος είναι αβέβαιη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων Χλωριούχο νάτριο Διυδρικό κιτρικό νάτριο Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Ενέσιμο ύδωρ 6.2 Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην ενότητα 6.6. 6.3 Διάρκεια ζωής Πριν το άνοιγμα: 2 χρόνια Ένεση: Μετά το πρώτο άνοιγμα, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Έγχυση: Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά την χρήση έχει αποδειχτεί για 48 ώρες στους 25 C με τα διαλύματα που δίνονται στην ενότητα 6.6. Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά τη διάλυση. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες αποθήκευσης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 έως 8 C, εκτός αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να φυλάσσονται προστατευμένα από το φως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Οι αμπούλες πρέπει να φυλάσσονται στην εξωτερική χαρτονένια συσκευασία για να προστατεύονται από το φως. Για συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε ενότητα 6.3. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Διάφανες γυάλινες αμπούλες τύπου I, που περιέχουν 2 ml, 4 ml διατίθενται σε συσκευασίες των 5x2ml,10x2ml,5x4ml,10x4ml Αμπούλες πολυαιθυλενίου (LDPE),που περιέχουν 4ml διατίθενται σε συσκευασίες των 20x4ml Οι αμπούλες LDPE είναι ειδικά σχεδιασμένες για να εφαρμόζουν σε σύριγγες Luer lock και Luer. Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις για την απόρριψη και άλλους χειρισμούς Το διάλυμα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χρήση (και μετά την διάλυση επίσης). Μόνο διαυγή διαλύματα πρακτικά ελεύθερα σωματιδίων πρέπει να χρησιμοποιούνται. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο προϊόν ή υλικό προς απόρριψη πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. Το Ondansetron B.Braun 2 mg/ml μπορεί να αραιωθεί με τα παρακάτω διαλύματα για έγχυση σε συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης όπως αναφέρονται στην ενότητα 4.2: Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9 % w/v) Διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5 % w/v) Διάλυμα μαννιτόλης 100 mg/ml (10 % w/v) Διάλυμα Ringer s Lactate Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να φυλάσσονται προστατευμένα από το φως. Σημείωση: Το ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να αποστειρώνεται σε κλίβανο! 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ B.Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Germany Ταχυδρομική διεύθυνση: 34209 Melsungen Germany Αποκλειστικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα: ΒΙΟΣΕΡ ΑΕ - ΤΡΙΚΑΛΑ Τηλ: 24310 83441,2 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 2806/15-1-2008 2807/15-1-2008 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 15/01/2008 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 02.2013