ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο µε 5 ml πυκνού διαλύµατος περιέχει 4 mg zoledronic acid (άνυδρο). Ένα ml πυκνού διαλύµατος περιέχει zoledronic acid (ένυδρο) που αντιστοιχεί σε 0,8 mg zoledronic acid (άνυδρο). (Για τα έκδοχα, βλ. 6.1) 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό (παθολογικά κατάγµατα, συµπίεση του νωτιαίου µυελού, ακτινοβολία ή εγχείρηση στα οστά ή υπερασβεστιαιµία προκαλούµενη από όγκο) σε ασθενείς µε προχωρηµένου σταδίου κακοήθειες που εµπλέκουν τα οστά. Θεραπεία της υπερασβεστιαιµίας προκαλούµενη από όγκο (TIH). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Zometa πρέπει να χορηγείται µόνο από νοσοκοµειακούς ιατρούς µε εµπειρία στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό σε ασθενείς µε προχωρηµένου σταδίου κακοήθειες που εµπλέκουν τα οστά. Ενήλικες και ηλικιωµένοι Η συνιστώµενη δόση στη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό σε ασθενείς µε προχωρηµένου σταδίου κακοήθειες που εµπλέκουν τα οστά είναι 4 mg zoledronic acid. Το πυκνό διάλυµα πρέπει περαιτέρω να διαλυθεί σε 100 ml στείρου 0,9% χλωριούχου νατρίου w/v ή 5% w/v διάλυµατος γλυκόζηςκαι να χορηγηθεί µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας όχι µικρότερης από 15 λεπτά κάθε 3 έως 4 εβδοµάδες. Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χορηγείται ένα, από του στόµατος, συµπλήρωµα ασβεστίου των 500 mg και 400 IU βιταµίνης D ηµερησίως. Θεραπεία της ΤΙΗ Ενήλικες και ηλικιωµένοι Η συνιστώµενη δοσολογία σε υπερασβεστιαιµία (ασβέστιο ορού µετά από διόρθωση λευκωµατίνης >12,0 mg/dl ή 3,0 mmol/l) είναι 4 mg zoledronic acid. Το πυκνό διάλυµα πρέπει περαιτέρω να διαλυθεί σε 100 ml στείρου χλωριούχου νατρίου 0,9% w/v ή 5% w/v διάλυµα γλυκόζης και να χορηγηθεί µε εφ άπαξ ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 15 λεπτών. Η κατάσταση ενυδάτωσης των ασθενών πρέπει να είναι καλή πριν και µετά τη χορήγηση του Zometa. Επαναλαµβανόµενη θεραπεία σε ΤΙΗ Τα στοιχεία που αφορούν σε επαναλαµβανόµενη θεραπεία σε ασθενείς µε ΤΙΗ είναι περιορισµένα 2

(βλ. Παρ. 5.1 Φαρµακοδυναµικές Ιδιότητες) Νεφρική ανεπάρκεια ΤΙΗ: εν απαιτείται ρύθµιση της δόσης στους ασθενείς µε ΤΙΗ, πάσχοντες από ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού < 400 µmol/l ή < 4,5 mg/dl). Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε όλους τους ασθενείς που λαµβάνουν Zometa και πιθανή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογείται πριν την επαναλαµβανόµενη θεραπεία µε Zometa (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό σε ασθενείς µε προχωρηµένου σταδίου κακοήθειες που εµπλέκουν τα οστά: εν απαιτούνται ρυθµίσεις της δόσης στους ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια πριν την έναρξη της θεραπείας. Επειδή η κλινική εµπειρία στους ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια είναι περιορισµένη (κρεατινίνη ορού>265 µmol/l ή 3,0 mg/dl για ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις) δε µπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση σ αυτόν τον πληθυσµό (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Όπως και µε άλλα διφωσφονικά συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας, για παράδειγµα, µέτρηση κρεατινίνης ορού πριν από κάθε δόση Zometa. Σε όλους τους ασθενείς η δόση πρέπει να µη χορηγείται εάν η νεφρική λειτουργία επιδεινωθεί. Σε κλινικές µελέτες επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας καθορίστηκε ως εξής: Για ασθενείς µε φυσιολογική τιµή αναφοράς κρεατινίνης, αύξηση κατά 0,5 mg/dl Για ασθενείς µε µη φυσιολογική τιµή αναφοράς κρεατινίνης, µια αύξηση του 1,0 mg/dl Σε κλινικές µελέτες, η αγωγή µε Zometa συνεχίσθηκε µόνο όταν τα επίπεδα κρεατινίνης επανήλθαν στο 10% της βασικής τιµής αναφοράς (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η χρήση του Zometa σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει ακόµη µελετηθεί. Οσότου, επιπλέον δεδοµένα να γίνουν διαθέσιµα το Zometa δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σ αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. Για πληροφορίες σχετικά µε την αραίωση του Zometa βλέπε παράγραφο 6.6, Οδηγίες χρήσης και χειρισµού. 4.3 Αντενδείξεις Το Zometa πυκνό διάλυµα αντενδεικνύεται κατά την κύηση και σε θηλάζουσες γυναίκες, σε ασθενείς µε υπερευαισθησία, κλινικά σηµαντική, στο zoledronic acid, σε άλλα διφωσφονικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα της σύνθεσης του Zometa. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται επαρκώς πριν τη χορήγηση Zometa ώστε να επιβεβαιωθεί οτι είναι επαρκώς ενυδατωµένοι. Μετά την έναρξη θεραπείας µε Zometa, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι συνήθεις µεταβολικοί παράγοντες, που σχετίζονται µε την υπερασβεστιαιµία, όπως επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και µαγνησίου στον ορό. Ασθενείς µε υπερασβεστιαιµία που δεν υπόκεινται θεραπεία έχουν γενικώς νεφρική ανεπάρκεια κάποιου βαθµού, για αυτό το λόγο ο έλεγχος της νεφρικής τους λειτουργίας θα πρέπει να προβλεφθεί. Εάν παρουσιασθεί υποασβεστιαιµία, υποφωσφαταιµία ή υποµαγνησιαιµία µπορεί ν απαιτηθεί µικρής διάρκειας συµπληρωµατική αγωγή. Ασθενείς µε ΤΙΗ µε ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει καταλλήλως να 3

αξιολογηθούν και να δοθεί προσοχή στο εάν το πιθανό όφελος της συνέχισης της αγωγής µε Zometa υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Στην απόφαση να δοθεί αγωγή σε ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις για τη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη οτι για την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσµατος απαιτούνται 2-3 µήνες. Όπως και µε άλλα διφωσφονικά το Zometa έχει σχετισθεί µε αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Στους παράγοντες, οι οποίοι πιθανόν αυξάνουν τη πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, περιλαµβάνονται η αφυδάτωση και η προυπάρχουσα νεφρική βλάβη. Παρ όλο που ο κίνδυνος µειώνεται µε δόση Zometa 4 mg χορηγούµενη σε χρονικό διάστηµα 15 λεπτών, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας µπορεί ακόµα να παρουσιασθεί. Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού µπορεί επίσης να παρουσιασθούν, αν και λιγότερο συχνά, σε κάποιους ασθενείς µε χρόνια χορήγηση του Zometa στις συνιστώµενες δόσεις για τη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό. Όπως και µε άλλα διφωσφονικά συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας, για παράδειγµα µέτρηση της κρεατινίνης του ορού πριν από κάθε δόση Zometa. Σε όλους τους ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις η δόση θα πρέπει να µη χορηγείται σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας. Σε κλινικές µελέτες η αγωγή µε Zometa θα πρέπει να συνεχίζεται µόνον όταν τα επίπεδα κρεατινίνης του ορού επανέλθουν στο 10% της βασικής τιµής αναφοράς. Έχοντας υπ όψη την πιθανή επίδραση των διφωσφονικών, συµπεριλαµβανοµένου του Zometa στη νεφρική λειτουργία, την έλλειψη δεδοµένων κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς µε βαριά νεφρική βλάβη στη τιµή αναφοράς (κρεατινίνη ορού 400 µmol/l ή 4,5 mg/dl) και την ύπαρξη περιορισµένου µόνον αριθµού φαρµακοκινητικών δεδοµένων σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια στη τιµή αναφοράς (κάθαρση κρεατινίνης<30ml/min), η χρήση του Zometa δε συνιστάται σε αυτή την οµάδα ασθενών. Επειδή υπάρχουν περιορισµένα κλινικά δεδοµένα, σε ασθενείς µε βαριά ηπατική ανεπάρκεια δεν µπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις σε αυτούς τους ασθενείς. Θα πρέπει να αποφευχθεί η υπερυδάτωση των ασθενών που έχουν κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του Zometa δεν έχει τεκµηριωθεί σε παιδιά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Σε κλινικές δοκιµές το Zometa έχει συγχορηγηθεί, χωρίς να υπάρξει κάποια κλινικά φανερή αλληλεπίδραση µε κοινά αντικαρκινικά φάρµακα, διουρητικά, αντιβιοτικά και αναλγητικά. Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές µελέτες αλληλεπίδρασης, το zoledronic acid δείχνει ότι δεν δεσµεύεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος και δεν αναστέλλει τα ένζυµα P450 in vitro (βλ. 5.2., Φαρµακοκινητικές ιδιότητες). Συνιστάται προσοχή, όταν χορηγούνται διφωσφονικά µε αµινογλυκοσίδες, λόγω του ότι και οι δύο παράγοντες µπορεί να έχουν προσθετική δράση, µε αποτέλεσµα να µειώσουν τα επίπεδα ασβεστίου για µεγαλύτερα χρονικά διαστήµατα από αυτά που απαιτούνται. Απαιτείται προσοχή όταν το Zometa χρησιµοποιείται µε άλλα πιθανώς νεφροτοξικά φάρµακα. Πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανότητα πρόκλησης υποµαγνησιαιµίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ασθενείς µε πολλαπλούν µυέλωµα, ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργείας µπορεί ν αυξηθεί όταν ενδοφλεβίως χορηγούµενα διφωσφονικά χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό µε θαλιδοµίδη. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν στοιχεία επαρκή για τη χορήγηση του zoledronic acid σε εγκύους. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα µε το zoledronic acid έδειξαν τοξικότητα αναπαραγωγής (βλέπε παράγραφο 5.3, Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια). Παρατηρήθηκε δυστοκία στη χαµηλότερη δόση (0,01mg/kg βάρος σώµατος) δοκιµασµένη σε επίµυες. Ο πιθανός κίνδυνος στον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Zometa δεν πρέπει να χορηγείται κατά την διάρκεια της κύησης. 4

εν είναι γνωστό εάν το zoledronic acid απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Το Zometa δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες µητέρες (βλ. παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες για τις επιπτώσεις κατά την οδήγηση και τον χειρισµό µηχανηµάτων. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι συχνότητες των ανεπιθυµήτων ενεργειών για το Zometa 4 mg βασίζονται κατά κύριο λόγο στη συλλογή δεδοµένων χρόνιας θεραπευτικής αγωγής. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες του Zometa είναι παρόµοιες µε αυτές που έχουν αναφερθεί µε άλλα διφωσφονικά και αναµένονται να εµφανιστούν στο ένα τρίτο των ασθενών. Η ενδοφλέβια χορήγησή του συχνά συνδέεται µε ένα σύνδροµο γρίπης στο 9% των ασθενών, συµπεριλαµαβανοµένου πόνου στα οστά (9,1%), πυρετού (7,2%), κόπωσης (4,1%) και ρίγους (2,8%). Παροδικά έχουν αναφερθεί περιστατικά αρθραλγίας και µυαλγίας σε ποσοστό 3%. εν υπάρχουν πληροφορίες για την αντιστρεψιµότητα αυτών των ανεπιθύµητων ενεργειών. Συχνά, η µείωση της αποβολής του ασβεστίου από τα νεφρά συνοδεύεται από µείωση των επιπέδων των φωσφορικών αλάτων στον ορό (σε ποσοστό περίπου 20% των ασθενών), που είναι ασυµπτωµατική και που δεν χρήζει θεραπευτικής αγωγής. Το επίπεδο ασβεστίου στον ορό πιθανόν να µειωθεί σε υποασβεστιαιµικές τιµές, µη συµπτωµατικές σε ποσοστό περίπου 3% των ασθενών. Μετά την ενδοφλέβια έγχυση Zometa, έχουν αναφερθεί γαστρεντερικές αντίδρασεις όπως ναυτία (5,8%) και έµετος (2,6%). Περιστασιακά, έχουν επίσης παρατηρηθεί τοπικές αντιδράσεις στο σηµείο της έγχυσης Zometa όπως ερύθηµα ή οίδηµα και/ή πόνος σε ποσοστό µικρότερο του 1% των ασθενών. Έχει αναφερθεί ανορεξία στο 1,5% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Zometa 4 mg. Έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις εξανθήµατος ή κνησµού (κάτω από 1%). Όπως και µε άλλα διφωσφονικά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επιπεφυκίτιδας περίπου σε ποσοστό 1%. Υπάρχουν µερικές αναφορές επιβαρυµένης νεφρικής λειτουργίας (1,2%) αν και η αιτιολογία φαίνεται να είναι πολυπαραγοντική σε πολλές περιπτώσεις Με βάση τη συνολική ανάλυση από ελεγχόµενες µελέτες εικονικού φαρµάκου, έχει αναφερθεί σοβαρή αναιµία (Hb<8,0 g/dl) στο 4,3% των ασθενών σε Zometa 4 mg έναντι 3,2% σε εικονικό φάρµακο. Στην οµάδα ασθενών µε ΤΙΗ η συχνότητα των ανεπιθύµητων ενεργειών µε τα 8 mg επαναλαµβανόµενης θεραπείας ήταν παρόµοια µε τη δόση των 4 mg χρόνιας χορήγησης µε την εξαίρεση της επιβαρυµένης νεφρικής λειτουργίας (3,1%) και υποασβεστιαιµίας (6%) που ήταν ελαφρά υψηλότερη. Το γεγονός αυτό µπορεί να εξηγηθεί από άλλους παράγοντες που συνυπάρχουν συχνά σε αυτή τη σοβαρά πάσχουσα οµάδα ασθενών. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες, στον πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές µελέτες που κατά κύριο λόγο έχει χορηγηθεί zoledronic acid σε χρόνια αγωγή. Πίνακας 1 Οι ανεπιθύµητες ενέργειες κατατάσσονται υπό τίτλους συχνότητας, όπου πρώτα είναι οι πιο συχνές, ακολουθώντας το παρακάτω σχήµα: Πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100, <1/10), όχι συχνές ( 1/1,000, <1/100), σπάνιες ( 1/10,000, <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), συµπεριλαµβανοµένων 5

και των µεµονοµένων περιστατικών. ιαταραχές αίµατος και λυµφατικού συστήµατος Συνήθεις: Ασυνήθεις: Σπάνιες: ιαταραχές Νευρικού Συστήµατος Συνήθεις: Ασυνήθεις: Ψυχιατρικές διαταραχές Ασυνήθεις: Σπάνιες: ιαταραχές των Οφθαλµών Συνήθεις: Ασυνήθεις: ιαταραχές Γαστρεντερικού Συστήµατος Συνήθεις: Ασυνήθεις: Αναιµία Θροµβοκυτταροπενία, λευκοπενία Πανκυτταροπενία Κεφαλαλγία Ζάλη, παραισθησία, διαταραχές της γεύσης, υποαισθησία, υπεραισθησία, τρόµος Ανησυχία, διαταραχές ύπνου Σύχγυση Επιπεφυκίτιδα Θόλωση της όρασης Ναυτία, έµετος, ανορεξία ιάρροια, δυσκοιλιότητα, επιγάστριο άλγος, δυσπεψία, στοµατίτιδα, ξηροστοµία ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου Ασυνήθεις: ύσπνοια, βήχας ιαταραχές έρµατος και Υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Κνησµός, εξάνθηµα ( συµπεριλαµβανοµένου του ερυθηµατώδους και κηλιδώδους) αυξηµένη εφίδρωση ιαταραχές Μυοσκελετικές, Οστεϊκές και Συνδετικού ιστού Συνήθεις: Ασυνήθεις: ιαταραχές Καρδιαγγειακού Συστήµατος Σπάνιες: Βραδυκαρδία ιαταραχές Νεφρικού και Ουρολογικού Συστήµατος Συνήθεις: Ασυνήθεις: Πόνος στα οστά, µυαλγία, αρθραλγία Μυϊκές κράµπες Νεφρική βλάβη Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αιµατουρία, πρωτεϊνουρία ιαταραχές ανοσολογικού συστήµατος Ασυνήθεις: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Σπάνιες: Αγγειονευρωτικό οίδηµα Γενικές διαταραχές και Περιστατικά στο σηµείο χορήγησης Συχνές: Ασυνήθεις: Εργαστηριακές Ανωµαλίες Πολύ συχνές: Συχνές: Ασυνήθεις: Σπάνιες: Πυρετός, σύνδροµο γρίπης (περιλαµβανοµένης κόπωσης, ρίγους, κακουχίας καιεξάψεων) Αδυναµία, περιφερικό οίδηµα, αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης (περιλαµβανοµένου πόνου, ερεθισµού, οιδήµατος, σκληρίας), πόνος στο στήθος, αύξηση βάρους. Υποφωσφατιαιµία Αύξηση της κρεατινίνης και ουρίας του αίµατος, υποασβεστιαιµία Υποµαγνησιαιµία Υπερκαλιαιµία, υποκαλιαιµία, υπερνατριαιµία 6

4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει εµπειρία οξείας δηλητηρίασης µε το Zometa. Ασθενείς που έλαβαν µεγαλύτερες δόσεις από τις συνιστώµενες πρέπει να παρακολούθουνται προσεκτικά. Σε περίπτωση κλινικά σηµαντικής υποασβεστιαιµίας, µπορεί να επιτευχθεί αναστροφή µε ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα : ιφωσφονικό, ATC κωδικός: M05 BA 08 Το zoledronic acid ανήκει στην κατηγορία διφωσφονικών ουσιών και δρα κατά κύριο λόγο στα οστά. Είναι ένας αναστολέας της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης. Η εκλεκτική δράση των διφωσφονικών στα οστά βασίζεται στην υψηλή έλξη που παρουσιάζουν τα µεταλλικά άλατα στα οστά, αλλά ο ακριβής µοριακός µηχανισµός που οδηγεί στην αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας δεν έχει ακόµη ελεγχθεί πλήρως. Σε µακροχρόνιες µελέτες µε ζώα το zoledronic acid αναστέλλει την επαναρρόφηση των οστών χωρίς να έχει ανεπιθύµητες επιδράσεις στον σχηµατισµό, στην επίστρωση µετάλλων ή στις κινητικές ιδιότητες των οστών. Επιπρόσθετα, του οτι είναι ένας ισχυρός αναστολλέας της επαναρρόφησης των οστών, το zoledronic acid έχει επίσης πολλές αντιογκικές ιδιότητες που θα µπορούσαν να συνεισφέρουν στη συνολική αποτελεσµατικότητα στη θεραπεία της µεταστατικής νόσου των οστών. Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν δειχθεί σε προκλινικές µελέτες: In vivo: Aναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης των οστών η οποία αλλάζει το µικροπεριβάλλον του µυελού των οστών, κάνοντας το να συντελλεί λιγότερο στην κυτταρική ανάπτυξη του όγκου, αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα και δραστηριότητα κατά του πόνου. Ιn vitro: Αναστολή του οστεοβλαστικού πολλαπλασιασµού, άµεση κυτταροστατική και προαποπτωτική δραστηριότητα στα κύτταρα του όγκου, συνεργική κυτταροστατική δράση µαζί µε άλλα φάρµακα κατά του καρκίνου, αντι-προσκολητική/διηθητική δραστηριότητα. Αποτελέσµατα κλινικής µελέτης για τη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό σε ασθενείς µε κακοήθειες προχωρηµενου σταδίου που εµπλέκουν τα οστά. Συκρίνοντας το Zometa µε εικονικό φάρµακο στη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό (SREs) σε ασθενείς µε καρκίνο του προστάτη (214 άντρες έλαβαν Zometa έναντι 208 που έλαβαν εικονικό φάρµακο) το Zometa 4 mg κατέδειξε ένα σηµαντικό πλεονέκτηµα έναντι του εικονικού φαρµάκου αναφορικά µε το ποσοστό των ασθενών που είχαν τουλάχιστον 1 SRE (33% για το Zometa 4 mg έναντι 44% του εικονικού φαρµάκου p=0,021) διάµεσος χρόνος για το πρώτο SRE (321 ηµέρες για το εικονικό φάρµακο έναντι διάµεσου χρόνου που δεν µπόρεσε να υπολογισθεί για το Zometa 4 mg, p=0,011). Λιγότεροι ασθενείς, σε Zometa, είχαν παθολογικά κατάγµατα (13,1% έναντι 22,1%, p=0,015). Τα αποτελέσµατα της θεραπευτικής αγωγής ήταν λιγότερο εντυπωσιακά σε ασθενείς µε βλαστικές αλλοιώσεις. Τα αποτελέσµατα της δραστικότητας συγκεντρώνονται στον Πίνακα 2. Επιπρόσθετα, το Zometa µείωσε τον αριθµό των SREs και επιµύκηνε το διάµεσο χρόνο για ένα SRE για πάνω από δύο µήνες στον πληθυσµό των ασθενών που είχαν άλλους συµπαγείς όγκους που εµπλέκουν τα οστά και οι οποίοι είχαν διάµεσο χρόνο επιβίωσης µόνο έξι µήνες (134 ασθενείς µε µη µικροκυτταρικό καρκίνο πνεύµονα[μμκπ], 123 µε άλλους συµπαγείς όγκους που έλαβαν αγωγή µε Zometa έναντι 130 ασθενών µε ΜΜΚΠ, 120 µε άλλου τύπου συµπαγείς όγκους που έλαβαν εικονικό φάρµακο). Όταν συνδυάζονται και οι δύο θεραπευτικές οµάδες, 38% των ασθενών µε Zometa παρουσίασαν τουλάχιστον 1 SRE (+ΤΙΗ) κατά τη συνολική διάρκεια της µελέτης έναντι 47% στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου, p=0,039. Το θεραπευτικό αποτέλεσµα σε ασθενείς µε ΜΜΚΠ φαίνεται να είναι λιγότερο σηµαντικό απ οτι σε ασθενείς µε άλλους συµπαγεις όγκους. Μια 7

ανασκόπιση των αποτελεσµάτων της δραστικότητας παρέχεται στο Πίνακα 3. Πίνακας 2: Αποτελέσµατα δραστικότητας (ασθενείς µε καρκίνο προστάτη που έλαµβαναν ορµονική θεραπεία) Οποιοδήποτε SRE (+TIH) Κατάγµατα* Ακτινοθεραπεία στα οστά Zometa Placebo Zometa Placebo Zometa Placebo 4 mg 4 mg 4 mg N 214 208 214 208 214 208 Ποσοστό ασθενών µε 33 44 13 22 23 29 SREs (%) Τιµή-p 0.021 0.015 0.136 ιάµεσος χρόνος για SRE (ηµέρες) NR** > 420 ηµέρες 321 NR** > 420 NR** > 420 NR** > 420 ηµέρες ηµέρες ηµέρες Τιµή-p 0.011 0.011 0.081 * Συµπεριλαµβανοµένων σκελετικών και µη-σκελετικών καταγµάτων ** NR = Not Reached Table 3: Αποτελέσµατα δραστικότητας (ασθενείς µε ΜΜΚΠ άλλους συµπαγείς όγκους) NR** > 420 ηµέρες Οποιοδήποτε SRE (+TIH) Κατάγµατα* Ακτινοθεραπεία στα οστά Zometa Placebo Zometa Placebo Zometa Placebo 4 mg 4 mg 4 mg N 257 250 257 250 257 250 Ποσοστό ασθενών µε 38 47 16 21 27 32 SREs (%) Τιµή-p 0.039 0.102 0.169 ιάµεσος χρόνος για 230 155 NR** NR** 314 272 SRE (ηµέρες) > 252 d > 252 d Τιµή-p 0.007 0.031 0.051 * Συµπεριλαµβανοµένων σκελετικών και µη-σκελετικών καταγµάτων ** NR = Not Reached Επιπρόσθετα, σε µια τρίτη κλινική µελέτη, φάσης ΙΙΙ, ελεγχόµενη, διπλή-τυφλή, που συνέκρινε το Zometa 4 mg µε pamidronate 90 mg, 1122 αθενείς (564 σε Zometa 4 mg, 558 σε pamidronate 90 mg) µε πολλαπλούν µυέλωµα ή καρκίνο µαστού µε µία τουλάχιστον οστική αλλοίωση έλαβαν αγωγή µε Zometa ή 90 mg pamidronate κάθε 3 έως 4 εβδοµάδες. Τα αποτελέσµατα έδειξαν οτι η αποτελεσµατικότητα του Zometa 4 mg ήταν συγκρίσιµη µε το pamidronate 90 mg στη πρόληψη των συµβαµµάτων σχετιζοµένων µε το σκελετό σε ασθενείς µε προχωρηµένου σταδίου πολλαπλούν µυέλωµα ή καρκίνο µαστού που εµπλέκουν τα οστά. Μια ανασκόπιση των αποτελεσµάτων δραστικότητας παρέχεται στο Πίνακα 4. 8

Πίνακας 4: Αποτελέσµατα δραστικότητας (ασθενείς µε καρκίνο µαστού και πολλαπλούν µυέλωµα) Οποιαδήποτε SRE (+TIH) Κατάγµατα* Ακτινοθεραπεία στα οστά Zometa 4 mg Pam 90 mg Zometa 4 mg Pam 90 mg Zometa 4 mg Pam 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Ποσοστό ασθενών µε 45 47 36 37 15 20 SREs (%) Τιµή-p 0.426 0.699 0.031 ιάµεσος χρόνος για 373 356 448 399 504 NR** SRE (ηµέρες) Τιµή-p 0.311 0.658 0.019 * Συµπεριλαµβανοµένων σκελετικών και µη-σκελετικών καταγµάτων ** NR = Not Reached Αποτελέσµατα κλινικής µελέτης στη θεραπεία της ΤΙΗ Κλινικές δοκιµές σε υπερασβεστιαιµία προκαλούµενη από όγκο (ΤΙΗ), έδειξαν ότι το αποτέλεσµα του zoledronic acid χαρακτηρίζεται από µείωση της αποβολής ασβεστίου στον ορό και στα ούρα. Με µελέτες εύρεσης δοσολογίας Φάσης Ι σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια υπερασβεστιαιµία από όγκο (ΤΙΗ), οι αποτελεσµατικές δόσεις που εξετάσθηκαν κυµαίνονταν από 1,2-2,5 mg περίπου. Για να εκτιµηθούν οι δράσεις του Zometa έναντι του pamidronate 90 mg, συνδυάστηκαν τα αποτελέσµατα, σε µια προσχεδιασµένη ανάλυση, από δύο βασικές πολυκεντρικές µελέτες σε ασθενείς µε ΤΙΗ. Η οµαλοποίηση του διορθωµένου ασβεστίου του ορού ήταν γρηγορότερη την ηµέρα 4 για τo Zometa 8 mg και την ηµέρα 7 για τo Zometa 4 mg και 8 mg. Τα ακόλουθα κλάσµατα ανταπόκρισης παρατηρήθηκαν: Πίνακας 5: Ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν πλήρως ανάλογα µε την ηµέρα στις συνδυασµένες ΤΙΗ µελέτες. Ηµέρα 4 Ηµέρα 7 Ηµέρα 10 Zometa 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Zometa 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronate 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% * τιµές-p συγκριτικά µε το pamidronate. Ο µέσος όρος του χρόνου για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου ήταν 4 ηµέρες. Ο µέσος όρος του χρόνου για υποτροπή (επαναύξηση σε διορθωµένο µε λευκωµατίνη ασβέστιο ορού ήταν 2,9 mmol/l) ήταν 30 µε 40 ηµέρες για τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Zometa, έναντι 17 ηµερών στους ασθενείς που χορηγήθηκε pamidronate 90 mg (αξίες-p :0,001 για 4 mg και 0,007 για 8 mg). εν υπήρξαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ των δύο δόσεων Zometa. Σε κλινικές δοκιµές 69 ασθενείς που υποτροπίασαν ή που δεν ανταποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία ( Zometa 4 mg, 8 mg ή pamidronate 90 mg) έλαβαν επαναληπτικά Zometa 8 mg. Το ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 52%. Εφόσον αυτοί οι ασθενείς έλαβαν επαναληπτικά τη δόση 8 mg µόνο, δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία που να επιτρέπουν τη σύγκριση µε τη δόση των 4 mg. Σε κλινικές δοκιµές µε ασθενείς µε υπερασβεστιαιµία από όγκο (ΤΙΗ), η συνολική εικόνα ασφαλείας ανάµεσα στις τρεις οµάδες θεραπείας (zoledronic acid 4 mg και 8 mg και pamidronate 90 mg) ήταν παρόµοια σε τύπο και σοβαρότητα. 9

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Τα φαρµακοκινητικά δεδοµένα, τα οποία βρέθηκαν να µην είναι δοσοεξαρτώµενα, διερευνήθηκαν µετά από εφ άπαξ και πολλαπλές δόσεις zoledronic acid χορηγούµενες ενδοφλέβια σε 5 και 15 λεπτά των 2, 4, 8 και 16 mg σε 64 ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις. Μετά την έναρξη της έγχυσης του zoledronic acid, οι συγκεντρώσεις του φαρµάκου στο πλάσµα αυξάνονται γρήγορα, επιτυγχάνοντας το µέγιστο στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούµενες από µια γρήγορη µείωση σε ποσοστό < 10% της µεγίστης µετά από 4 ώρες και <1% της µεγίστης µετά από 24 ώρες, µε µια επακόλουθη παρατεταµένη περίοδο πολύ χαµηλών συγκεντρώσεων που δεν υπερβαίνουν το 0,1% της µεγίστης πριν από τη δεύτερη έγχυση του φαρµάκου την ηµέρα 28. Το ενδοφλεβίως χορηγούµενο zoledronic acid αποβάλλεται µε µία τριφασική διαδικασία: ταχεία διφασική αποµάκρυνση από την συστηµατική κυκλοφορία, µε χρόνους ηµίσειας ζωής t 1/2α 0,24 και t 1/2β 1,87 ώρες, ακολουθούµενη από µια µακρά φάση αποµάκρυνσης µε χρόνο ηµίσειας ζωής τελικής απέκκρισης t 1/2γ 146 ωρών. εν παρουσιάσθηκε συσώρευση του φαρµάκου στο πλάσµα µετά από πολλαπλές δόσεις του φαρµάκου χορηγούµενου κάθε 28 ηµέρες. Το zoledronic acid δεν µεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται αµετάβλητο από τον νεφρό. Τις πρώτες 24 ώρες, 39±16% της χορηγούµενης δόσης ανευρίσκεται στα ούρα, ενώ το υπόλοιπο είναι κυρίως συνδεδεµένο µε τον οστικό ιστό. Από τον οστικό ιστό απελευθερώνεται πολύ αργά στην συστηµατική κυκλοφορία και αποµακρύνεται µέσω των νεφρών. Η συνολική κάθαρση στο σώµα είναι 5,04 ± 2,5 l/h, ανεξάρτητα από την δόση, ανεπηρέαστη από το γένος, ηλικία, φυλή και σωµατικό βάρος. Η αύξηση του χρόνου έγχυσης από 5 σε 15 λεπτά προκάλεσε µία µείωση 30% στη συγκέντρωση του zoledronic acid στο τέλος της έγχυσης, χωρίς όµως να επηρεάζει την περιοχή κάτω από την καµπύλη για συγκέντρωσης πλάσµατος έναντι του χρόνου. Η διαφοροποίηση των φαρµακοκινητικών παραµέτρων µεταξύ ασθενών για το zoledronic acid ήταν υψηλή, όπως παρατηρείται µε άλλα διφωσφονικά. εν υπάρχουν δεδοµένα για το zoledronic acid σε ασθενείς µε υπερασβεστιαιµία που έχουν ηπατική ανεπάρκεια. Το zoledronic acid δεν αναστέλλει in vitro τα P450 ένζυµα στον άνθρωπο, δεν εµφανίζει βιοµετατροπή και σε µελέτες σε ζώα <3% της χορηγούµενης δόσης βρέθηκε στα κόπρανα, υποδεικνύοντας ότι δεν συσχετίζεται η φαρµακοκινητική του zoledronic acid µε την ηπατική λειτουργία. Η νεφρική κάθαρση του zoledronic acid συσχετίσθηκε µε τη κάθαρση της κρεατινίνης. Η νεφρική κάθαρση που αντιπροσωπεύει το 75±33% της κάθαρσης της κρεατινίνης έδωσε µια διάµεση τιµή 84±29 ml/min (εύρος 22 έως 143 ml/min) στους 64 ασθενείς µε καρκίνο που µελετήθηκαν. Η ανάλυση του πληθυσµού έδειξε οτι για έναν ασθενή µε κάθαρση κρεατινίνης 20 ml/min (σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια) ή 50 ml/min (µέτρια νεφρική ανεπάρκεια) η αντίστοιχη προβλεπόµενη κάθαρση του zoledronic acid θα ήταν 37% ή 72% αντίστοιχα, σε σχέση µεεκείνη ασθενούς µε κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/min. Περιορισµένος αριθµός φαρµακοκινητικών δεδοµένων είναι διαθέσιµα σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Το zoledronic acid δεν εµφανίζει καµία συγγένεια µε τα κυτταρικά συστατικά του αίµατος και η δέσµευση του zoledronic acid στις πρωτεΐνες του πλάσµατος είναι χαµηλή (περίπου 56%) και ανεξάρτητη από την συγκέντρωση του. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Οξεία τοξικότητα Η υψηλότερη µη θανατηφόρα εφ άπαξ ενδοφλέβια δόση ήταν 10 mg/kg σωµατικού βάρους σε µύες και 0,6 mg/kg σε επιµύες. Χρόνια και υποχρόνια τοξικότητα H υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων zoledronic acid µέχρι 0,02mg/kg ηµερησίως για 4 εβδοµάδες ήταν καλά ανεκτή σε αρουραίους και σκύλους αντίστοιχα. Υποδόρια χορήγηση 0,001 mg/kg/ηµέρα σε πoντικούς και 0,005 mg/kg ενδοφλεβίως µία φορά κάθε 2-3 ηµέρες σε σκύλους 10

ήταν επίσης καλά ανεκτή για χρονικό διάστηµα πάνω από 52 εβδοµάδες. Το πιο συχνό εύρηµα σε µελέτες επαναλαµβανόµενης δόσης ήταν η αύξηση της αρχικής σπογγώδους ουσίας στις µεταφύσεις των µακρέων οστών σε αναπτυσσόµενα ζώα σε σχεδόν όλες τις δόσεις, ένα εύρηµα που αντανακλά την φαρµακολογική αντιαπορροφητική δραστηριότητα του φαρµάκου. Τα όρια ασφαλείας σχετικά µε τις νεφρικές επιδράσεις ήταν περιορισµένα στις µακροχρόνιες παρεντερικές µελέτες επαναλαµβανόµενης δόσης σε ζώα, αν και τα αθροιστικά επίπεδα των µηανεπιθύµητων ενεργειών (NOAELs) για τις µελέτες µε εφ άπαξ δόση (1.6 mg/kg) και πολλαπλές δόσεις (0,06-0,6 mg/kg/day) δεν παρουσίασαν ενδείξεις νεφρικών επιδράσεων σε δόσεις ισότιµες ή ανώτερες των πιο υψηλών θεραπευτικών δόσεων για θεραπεία σε ανθρώπους. Μακροχρόνια επαναλαµβανόµενη χορήγηση σε δόσεις της κατηγορίας µε τις υψηλότερες ανθρώπινες θεραπευτικές δόσεις του zoledronic acid προκάλεσαν τοξικολογικές επιδράσεις σε άλλα όργανα, περιλαµβανοµένων της γαστροεντερικής οδού, του ήπατος, της σπλήνας και πνευµόνων, και στα σηµεία ενδοφλέβιας έγχυσης. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Παρατηρήθηκε τερατογένεση µετά από υποδόρια χορήγηση zoledronic acid σε µύες σε δόση 0,2 mg/kg. Παρ όλα που δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση ή εµβρυοτοξικότητα σε κονίκλους, βρέθηκε τοξικότητα στη µητέρα. Μεταλλαξιογόνος δράση - Ογκογένεση Το zoledronic acid δεν παρουσίασε µεταλλαξιογόνο δράση σε δοκιµές µεταλλαξιογένεσης. Σε δοκιµές καρκινογένεσης, δεν φάνηκε κάποια ένδειξη για καρκινογένεση. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μανιτόλη Κιτρικό νάτριο Ενέσιµο ύδωρ 6.2 Ασυµβατότητες Προς αποφυγή πιθανών ασυµβατοτήτων, το πυκνό διάλυµα Zometa πρέπει να αραιώνεται µε διάλυµα 0,9% w/v χλωριούχου νατρίου ή διάλυµα 0,5% w/v γλυκόζης. Το πυκνό διάλυµα Zometa δεν πρέπει να αναµιγνύεται, µε διαλύµατα που περιέχουν ασβέστιο, όπως το διάλυµα Ringer. Μελέτες µε το Zometa και γυάλινες φιάλες όπως επίσης και µε αρκετούς ασκούς έγχυσης και γραµµές έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυαιθυλένιο και πολυπροπυλένιο (προγεµισµένα µε 0,9% w/v χλωριούχο νάτριο ή 5% w/v διάλυµα γλυκόζης) έδειξαν ότι δεν υπάρχει ασυµβατότητα µε το Zometa. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια Το διάλυµα Zometa είναι σταθερό για 24 ώρες σε θερµοκρασία 2-8 C µετά περεταίρω διάλυσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% διαλύµατος γλυκόζης.. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος εν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος. 11

Το αραιωµένο προϊόν είναι προτιµότερο να χρησιµοποιείται αµέσως µετά τη διάλυση σε άσηπτες συνθήκες. Αν δεν χρησιµοποιηθεί άµεσα, η διάρκεια και οι συνθήκες φύλαξης πριν την χρήση του είναι στην υπευθυνότητα του χρήστη. Το συνολικό χρονικό διάστηµα µεταξύ της αραίωσης, της διατήρησης σε ψυγείο, στους 2-8 C, και του τέλος της χορήγησης δεν πρέπει να ξεπερνά τις 24 ώρες. Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Zometa 4 mg/5 ml πυκνού διαλύµατος προς έγχυση διατίθεται σε κουτιά των 1,4 ή 10 φιαλιδίων. Πιθανόν να µη διατίθενται στο εµπόριο όλες οι συσκευασίες. Φιαλίδιο: πλαστικό φιαλίδιο των 5 ml από διαυγές άχρωµο συµπολυµερές κυκλοολεφίνης µε βρωµοβούτυλο λαστιχένιο πώµα επικαλυµµένο µε φθοροπολυµερές και κάλυµµα αλουµινίου µε πλαστικό αποσπώµενο εξάρτηµα. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Πριν τη χορήγηση, 5,0 ml πυκνού διαλύµατος από ένα φιαλίδιο πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω σε 100ml διαλύµατος προς έγχυση, που δεν περιέχει ασβέστιο (0,9% w/v χλωριούχο νάτριο ή, 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης).εάν διατηρηθεί στο ψυγείο, το διάλυµα πρέπει να έρθει σε θερµοκρασία δωµατίου πριν την χορήγηση. Εάν απαιτηθεί να χορηγηθεί δόση 8mg (επαναθεραπεία), 10,0 ml πυκνού διαλύµατος που αντιστοιχεί σε δύο φιαλίδια πρέπει να αραιωθούν περαιτέρω µε 100 ml 0,9% w/v χλωριούχου νατρίου ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novartis Europharm Ltd. Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 12

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13

Α ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90420 Nüremberg, Γερµανία. Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε την 1η Αυγούστου 1997 από τo Regierungspräsidium Freiburg, Γερµανία. Β ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). 14

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 15

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 16

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΠΤΥΣΣΟΜΕΝΟ ΚΟΥΤΙ ΓΙΑ ΕΝΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟ ΩΣ ΜΟΝΑ Α (ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΤΑΙ ΤΟ BLUE BOX) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zometa 4 mg/5ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Zoledronic acid 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid (άνυδρο). 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Μαννιτόλη, κιτρικό νάτριο και ενέσιµο ύδωρ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Ένα φιαλίδιο των 5 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) είτε το φύλλο οδηγιών χρήσης για οδηγίες χειρισµού. Χρήση µόνο κατά τις οδηγίες ενός γιατρού. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ µήνας/χρόνος 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ εν υπάρχουν ιδιαίτερες οδηγίες για τη φύλαξη. Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C κατόπιν περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 17

11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ Παρακαλώ ανοίξτε εδώ 18

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Zoledronic acid Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 6. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C κατόπιν περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης 7. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Λογότυπο κατόχου άδειας κυκλοφορίας 19

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΠΤΥΣΣΟΜΕΝΟ ΚΟΥΤΙ 4 ΦΙΑΛΙ ΙΑ ΩΣ ΜΟΝΑ Α (ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΤΑΙ ΤΟ BLUE BOX) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Zoledronic acid 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid (άνυδρο). 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Μαννιτόλη, κιτρικό νάτριο και ενέσιµο ύδωρ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Τέσσερα φιαλίδια των 5 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) είτε το φύλλο οδηγιών χρήσης για οδηγίες χειρισµού. Χρήση µόνο κατά τις οδηγίες ενός γιατρού. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ µήνας/χρόνος 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ εν υπάρχουν ιδιαίτερες οδηγίες για τη φύλαξη. Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C κατόπιν περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 20

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ Παρακαλώ ανοίξτε εδώ. 21

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Zoledronic acid Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 6. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C κατόπιν περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης 7. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Λογότυπο κατόχου άδειας κυκλοφορίας 22

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΠΤΥΣΣΟΜΕΝΟ ΚΟΥΤΙ ΓΙΑ ΕΝΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟ ΩΣ ΕΝ ΙΑΜΕΣΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ (ΧΩΡΙΣ ΤΟ BLUE BOX) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Zoledronic acid 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid (άνυδρο). 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Μαννιτόλη, κιτρικό νάτριο και ενέσιµο ύδωρ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Ένα φιαλίδιο των 5 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή πυκνού διαλύµατος προς έγχυση Πολυσυσκευασία που αποτελείται από δέκα συσκευασίες που η κάθε µία αποτελείται από ένα φιαλίδιο. 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) είτε το φύλλο οδηγιών χρήσης για οδηγίες χειρισµού. Χρήση µόνο κατά τις οδηγίες ενός γιατρού. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ µήνας/χρόνος 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ εν υπάρχουν ιδιαίτερες οδηγίες για τη φύλαξη. Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C και περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% w/v διαλύµατος γλυκόζης. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 23

11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/01/176/ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ Παρακαλώ ανοίξτε εδώ. 24

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΠΕΡΙBΛΗMATΟΣ ΠΟΛΛAΠΛΗ ΣΥΣKΕΥAΣΙΑ ΤΥΛΙΓΜΕΝΗ ΣΕ Α ΙΑΦΑΝΕΣ ΑΛΟΥΜΙΝΙΟ (ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΤΑΙ ΤΟ BLUE BOX) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Zoledronic acid 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Ένα φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid (άνυδρο). 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Μαννιτόλη, κιτρικό νάτριο και ενέσιµο ύδωρ. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Ένα φιαλίδιο των 5 ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Πολυσυσκευασία που αποτελείται από δέκα συσκευασίες που η κάθε µία αποτελείται από ένα φιαλίδιο 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) είτε το φύλλο οδηγιών χρήσης για οδηγίες χειρισµού. Χρήση µόνο κατά τις οδηγίες ενός γιατρού. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ µήνας/χρόνος 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ εν υπάρχουν ιδιαίτερες οδηγίες για τη φύλαξη. Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C και περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5% v/w διαλύµατος γλυκόζης. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 25

11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/01/176/ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ Παρακαλώ ανοίξτε εδώ. 26

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΤΙΚΕΤΑ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Zometa 4 mg/5 ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Zoledronic acid Για ενδοφλέβια χρήση µόνο. 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα {αριθµός} 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 6. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Σταθερό για 24 ώρες σε 2-8 C κατόπιν περαιτέρω αραίωσης σε 100 ml φυσιολογικού ορού ή 5%w/v διαλύµατος γλυκόζης. 7. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Λογότυπο κατόχου άδειας κυκλοφορίας 27

Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 28

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού σας χορηγηθεί το Zometa. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό, τη νοσοκόµα ή το φαρµακοποιό σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Zometa και ποια η χρήση του 2. Πριν σας χορηγηθεί το Zometa 3. Πώς χρησιµοποιείται το Zometa 4. Πιθανές Ανεπιθύµητες Ενέργειες 5. Φύλαξη του Zometa 6. Περαιτέρω πληροφορίες Zometa 4 mg/5ml πυκνού διαλύµατος για παρασκευή διάλυµατος προς έγχυση Zoledronic acid Το ενεργό στοιχείο του Zometa είναι το zoledronic acid. ιατίθεται σαν πυκνό διάλυµα σε φιαλίδιο. Το κάθε φιαλίδιο περιέχει 4 mg zoledronic acid. Άλλα έκδοχα είναι : µανιτόλη, κιτρικό νάτριο και ενέσιµο ύδωρ. Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο πυκνού διαλύµατος. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ηνωµένο Βασίλειο Παρασκευαστής Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Γερµανία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ZOMETA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Zometa διατίθεται σε φιαλίδια που το κάθε ένα περιέχει 5 ml πυκνού διαλύµατος 4 mg δραστικής ουσίας (zoledronic acid). Το διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1, 4 ή 10 φιαλίδια. Πιθανόν να µη διατίθενται στο εµπόριο όλες οι συσκευασίες. Το Zometa πυκνό διάλυµα απαιτεί περεταίρω αραίωση πριν τη χορήγηση µε ενδοφλέβια έγχυση. Το Zoledronic acid είναι µέλος µιας νέας οµάδας φαρµάκων που ονοµάζονται διφωσφονικά. Χορηγούνται για να θεραπεύσουν τις οστικές µεταστάσεις (εξάπλωση του καρκίνου) και να µειώσουν την ποσότητα ασβεστίου στο αίµα σε ασθενείς µε υπερασβεστιαµία από όγκο (ΤΙΗ). Το zoledronic acid λειτουργεί µε το να δεσµεύεται στα οστά και να ελαττώνει τον ρυθµό οστεϊκής µεταβολής. Χορηγείται για να µειώσει την ποσότητα ασβεστίου στο αίµα σε περίπτωση που αυτή είναι αυξηµένη λόγω της παρουσίας ενός όγκου. Οι όγκοι µπορούν να επιταχύνουν την κανονική οστεϊκή µεταβολή, 29

κατά τέτοιο τρόπο ώστε να αυξηθεί η απελευθέρωση του ασβεστίου από τα οστά. Η πάθηση αυτή ονοµάζεται υπερασβεστιαιµία λόγω όγκου. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ ZOMETA Ακολουθήστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες που σας έδωσε ο γιατρός σας. Μην χρησιµοποιήσετε το Zometa: Εάν είστε έγκυος, θηλάζετε ή είστε αλλεργικός (υπερευαισθησία) στο zoledronic acid, άλλο διφωσφονικό (η οµάδα ουσιών στην οποία ανήκει το Zometa), ή σε κάποιο από τα έκδοχα του Zometa. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Zometa: - Εάν έχετε κάποιο ηπατικό πρόβληµα. - Εάν έχετε ή είχατε νεφρικό πρόβληµα. - Εάν έχετε ή είχατε καρδιακό πρόβληµα Ο γιατρός θα ελέγχει την ανταπόκρισή σας στην θεραπεία σε τακτά χρονικά διαστήµατα. Πιθανόν να θελήσει να γίνονται τακτικές αιµατολογικές αναλύσεις, ειδικότερα στην πρώϊµη φάση της θεραπείας µε το Zometa. Χρήση στους ηλικιωµένους Το Zometa µπορεί να χορηγείται σε ηλικιωµένους. εν υπάρχει καµία ένδειξη που να υποδηλώνει οτι απαιτούνται επιπρόσθετες προφυλάξεις Χρήση σε παιδιά Η χρήση στα παιδιά δεν έχει µελετηθεί και για αυτόν τον λόγο δεν συνιστάται Εγκυµοσύνη Ενηµερώστε τον γιατρό σας είστε νοµίζετε ότι είστε έγκυος. Θηλασµός Ζητείστε τη συµβουλή του γιατρού εάν θηλάζετε. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών: Οι επιπτώσεις του Zometa στην οδήγηση, χειρισµό µηχανηµάτων και στην εκτέλεση άλλων ενεργειών, που απαιτούν την πλήρη προσοχή σας, δεν έχουν διερευνηθεί. Συνεπώς, θα πρέπει να είστε προσεκτικοί όταν κάνετε αυτές τις ενέργειες. Χρήση άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε τον γιατρό σας για άλλα φάρµακα που παίρνετε ή είχατε πάρει πρόσφατα, ακόµα και αυτά που πήρατε χωρίς ιατρική συνταγή. Είναι ιδιαίτερα σηµαντικό να γνωρίζει ο γιατρός σας, εάν λαµβάνετε αµινογλυκοσίδες ( ένας τύπος φαρµάκου για την θεραπεία σοβαρών λοιµώξεων), καθώς ο συνδυασµός τους µε τα διφωσφονικά, µπορεί να προκαλέσει πτώση των επιπέδων ασβεστίου στο αίµα. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ ZOMETA Ακολουθήστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες που θα σας δοθούν από τον γιατρό, την νοσοκόµα ή τον φαρµακοποιό σας. Πόσο θα χρησιµοποιηθεί Η συνήθης δόση είναι 4 mg. Πώς χορηγείται το Zometa 30

Το Zometa χορηγείται ως 15-λεπτη ενδοφλέβια έγχυση. Πότε θα χορηγείται το Zometa Ο γιατρός σας θα αποφασίσει κάθε πότε θα σας χορηγείται το Zometa. Πόσο καιρό θα χρησιµοποιείται το Zometa Εάν κάνετε αγωγή για οστικές µεταστάσεις, θα σας χορηγηθεί µια έγχυση Zometa κάθε 3 έως 4 εβδοµάδες. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει πόσες εγχύσεις θα χρειασθούν και πόσο συχνά θα τις κάνετε. Εάν κάνετε αγωγή για ΤΙΗ, θα σας δοθεί, συνήθως, µόνο µία έγχυση του Zometa. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Zometa µπορεί να έχει παρενέργειες.. Αυτές είναι συνήθως ήπιας µορφής και µάλλον θα υποχωρήσουν µετά από µικρό χρονικό διάστηµα. Ενηµερώστε τον γιατρό σας σχετικά µε τις ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες το συντοµότερο δυνατόν : Αύξηση της θερµοκρασίας του σώµατος. Στο ένα τρίτο των ασθενών σε θεραπεία µε Zometa έχουν συχνά αναφερθεί πονοκέφαλος και συµπτώµατα γρίπης, µε πυρετό, κόπωση, αδυναµία, υπνηλία, ρίγη και πόνο στα οστά, στις αρθρώσεις και/ή στους µύες. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν χρειάζεται συγκεκριµένη θεραπεία και τα συµπτώµατα υποχωρούν µετά από λίγες ώρες ή ηµέρες. Άλλες συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες είναι: Γαστρεντερικές αντιδράσεις, όπως ναυτία και έµετος όπως επίσης και απώλεια όρεξης όπως και µε άλλα διφωσφονικά (η οµάδα στην οποία ανήκει το Zometa ) έχει αναφερθεί επιπεφυκιτίδα Αιµατολογικές εξετάσεις που δείχνουν αλλαγές στη νεφρική λειτουργία (υψηλά επίπεδα κρεατινίνης). Τέτοιες αλλαγές έχουν επίσης αναφερθεί και µε άλλα φάρµακα αυτής της κατηγορίας. Επιπρόσθετα, έχουν αναφερθεί κάποιες περιπτώσεις νεφρικής νόσου αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν έχουν προκληθεί από τη θεραπευτική αγωγή µε το Zometa. Λιγότερο συχνά, µπορεί να εµφανισθούν δερµατικές αντιδράσεις (ερύθηµα και οίδηµα) στο σηµείο της έγχυσης και έχουν αναφερθεί κνησµός και πόνος στο στήθος. Σπάνια έχει παρουσιασθεί αργός καρδιακός ρυθµός και σύγχυση. Έχουν αναφερθεί χαµηλός αριθµός κυττάρων του αίµατος και αιµοπεταλίων. Το επίπεδο ασβεστίου, φωσφόρου και / ή µαγνησίου στον οργανισµό πιθανόν να µειωθεί χωρίς συµπτώµατα, αλλά ο γιατρός σας θα το ελέγχει αυτό και θα λάβει τα απαραίτητα µέτρα. Συµβουλευθείτε τον γιατρό, την νοσοκόµα ή το φαρµακοποιό σας εάν αισθανθείτε κάποια άλλη ανεπιθύµητη ενέργεια. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ ZOMETA Ο γιατρός, η νοσοκόµα ή ο φαρµακοποιός σας γνωρίζει πώς να φυλάξει σωστά το Zometa. 31

6. Περαιτέρω πληροφορίες Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. Belgique/België/Belgien Novartis Pharma N.V. Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Danmark Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 København Ø Tlf.: +45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Tel.: +49 911 273 0 Ελλάδα Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε. 12 χλµ Εθνικής Οδού Νο 1 GR-14451 Μεταµόρφωση Τηλ: + 30 210 281 17 12 España Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Tel.: +34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S.A.S. 2 et 4, rue Lionel Terray F-92500 Rueil-Malmaison Tél.: +33 1 55 47 66 00 Ireland Novartis Ireland Limited Beech House Beech Hill Office Campus Clonskeagh IRL - Dublin 4 Tel.: +353 1 260 12 55 Ísland Thorarensen Lyf Lynghálsi 13 IS 110 Reykjavik Tel.: +354 530 7100 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Allemagne/Deutschland Tél.: +49 911 273 0 Nederland Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 NL-6824 DP Arnhem Tel.: +31 26 37 82 111 Norge Novartis Norge AS Brynsalléen 4 Postboks 237 Økern N-0510 Oslo Tlf.: +47 23 05 20 00 Österreich Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 Postfach 169 A-1235 Wien Tel.: +43 1 86 6570 Portugal Novartis Farma Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do centro Empresarial, edificio 8 Quinta de Beloura P-2710-444 Sintra Tel.: +351 21 000 8600 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja / Skogsjungfrugränden 10 FIN-02130 Espoo / Esbo Puh./Tel.: +358 9 61 33 22 11 Sverige Novartis Sverige AB Novartis Läkemedel Kemistvägen 1B Box 1150 S-183 11 Täby Tel.: +46 8 732 32 00 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park Frimley Camberley 32

Surrey GU16 7SR UK Tel.: +44 1276 698370 Italia Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio (Varese) Tel.: +39 02 96 54 1 Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις: 33

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ Τρόπος παρασκευής και χορήγησης του Zometa - Για να παρασκευάσετε ένα διάλυµα για έγχυση που περιέχει 4mg Zometa, αραιώστε περεταίρω το πυκνό διάλυµα Zometa (5,0 ml) µε 100 ml διάλυµα, ελεύθερου ασβεστίου, για έγχυση. Προς αποφυγή ενδεχοµένης ασυµβατότητας, το χρησιµοποιούµενο προς αραίωση διάλυµα για έγχυση πρέπει να περιέχει ή 0,9% w/v χλωριούχο νάτριο ή 5% w/v διάλυµα γλυκόζης. Μην αναµιγνύεται το ανασυσταµένο διάλυµα Zometa µε διαλύµατα περιέχοντα ασβέστιο όπως το διάλυµα Ringer s. - Μετά την παρασκευή το διάλυµα για έγχυση Zometa κατά προτίµηση πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως. Εάν το διάλυµα δεν χρησιµοποιηθεί αµέσως, η αποθήκευσή του σε ψυγείο στους 2-8 C µέχρι τη χρήση είναι ευθύνη του νοσηλευτή. Το παγωµένο διάλυµα πρέπει να παραµείνει σε θερµοκρασία δωµατίου πριν τη χορήγησή του. - Ο συνολικός χρόνος µεταξύ αραίωσης, αποθήκευσης στο ψυγείο και το τέλος της χορήγησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. - Το διάλυµα που περιέχει Zometa χορηγείται σε µία 15-λεπτη έγχυση. Η κατάσταση υδάτωσης των ασθενών πρέπει να αξιολογείται πριν και µετά τη χορήγηση του Ζometa προς επιβεβαίωση επαρκούς ενυδάτωσης. - οκιµές µε γυάλινες φιάλες, διαφόρους τύπους σάκων έγχυσης και σωλινίσκους έγχυσης από πολυβινύλιο, πολυαιθυλένιο και πολυπροπυλένιο (προγεµισµένα µε διάλυµα 0,9% w/v χλωριούχο νάτριο ή διάλυµα 5% w/v γλυκόζης), δεν έδειξαν ασυµβατότητα µε το Zometa. - Λόγω ελλιπών στοιχείων συµβατότητας του Zometa µε άλλες ενδοφλεβίως χορηγούµενες ουσίες, το Zometa δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε άλλα φάρµακα ή ουσίες, αλλά πρέπει πάντα να χορηγείται µέσω χωριστών γραµµών έγχυσης. Πως να φυλάσσεται το Zometa - Φυλάξτε το Zometa µακριά από τα παιδιά. - Μη χρησιµοποιείτε το Zometa µετά την αναφερόµενη στη συσκευασία ηµεροµηνίας λήξης. - Το έτοιµο παρασκευασµένο διάλυµα για έγχυση Zometa κατά προτίµηση πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως. Εάν το διάλυµα δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί αµέσως, η αποθήκευσή του µέχρι τη χρήση σε ψυγείο στους 2 8 C είναι ευθύνη του παρασκευαστή. - Ο συνολικός χρόνος µεταξύ της αραίωσης, αποθήκευσης σε ψυγείο και τέλος της χορήγησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. 34