Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.2009/00492, 2009/00495 a 2009/00498 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1. NÁZOV LIEKU MINIRIN Melt 60 μg MINIRIN Melt 120 μg MINIRIN Melt 240 μg 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU MINIRIN Melt 60 μg: Jeden perorálny lyofilizát obsahuje 60 μg dezmopresínu (desmopressinum, voľná báza) vo forme dezmopresín acetátu (desmopressini acetas). MINIRIN Melt 120 μg: Jeden perorálny lyofilizát obsahuje 120 μg dezmopresínu (desmopressinum, voľná báza) vo forme dezmopresín acetátu (desmopressini acetas). MINIRIN Melt 240 μg: Jeden perorálny lyofilizát obsahuje 240 μg dezmopresínu (desmopressinum, voľná báza) vo forme dezmopresín acetátu (desmopressini acetas). Pomocné látky, pozri časť 6.1. 3. LIEKOVÁ FORMA Perorálny lyofilizát MINIRIN Melt 60 μg: Biely, okrúhly perorálny lyofilizát na jednej strane označený znakom v tvare kvapky. MINIRIN Melt 120 μg: Biely, okrúhly perorálny lyofilizát na jednej strane označený znakom v tvare dvoch kvapiek. MINIRIN Melt 240 μg: Biely, okrúhly perorálny lyofilizát na jednej strane označený znakom v tvare troch kvapiek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie MINIRIN Melt je indikovaný na liečbu centrálneho diabetes insidipus a primárnej enuresis nocturna u pacientov (od 5 rokov) s normálnou schopnosťou koncentrovať moč. MINIRIN Melt je indikovaný na symptomatickú liečbu noktúrie dospelých spojenú s nočnou polyúriou, t. j. nočnou tvorbou moču, ktorá presahuje kapacitu močového mechúra. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Centrálny diabetes insidipus Dávkovanie u diabetes insidipus je individuálne, celková denná sublingválna dávka sa obvykle pohybuje v rozpätí od 120 μg do 720 μg. Vhodnou počiatočnou dávkou u dospelých a detí je 60 μg trikrát denne, podávaných sublingválne. Dávkovací reţim moţno potom prispôsobiť pacientovej reakcii. Udrţiavacia dávka je u väčšiny pacientov od 60 μg do 120 μg sublingválne trikrát denne.
V prípade, ţe sa objavia príznaky retencie vody alebo hyponatriémie, liečba sa musí prerušiť a dávka sa musí upraviť. Primárna enuresis nocturna Odporúčaná počiatočná dávka je 120 μg pred spaním, podávaná sublingválne. Ak táto dávka nie je dosť účinná, môţe sa zvýšiť aţ na 240 μg aplikovaných sublingválne. Pacient musí dodrţiavať obmedzenie príjmu tekutín. V prípade výskytu znakov alebo symptómov retencie vody a/alebo hyponatriémie (bolesť hlavy, nauzea a vracanie, prírastok hmotnosti a vo váţnych prípadoch kŕče) sa musí liečba prerušiť, aţ kým sa pacient celkom nezotaví. Keď sa liečba obnoví, pacient musí striktne dodrţať obmedzenie príjmu tekutín (pozri časť 4.4). MINIRIN Melt je určený na liečbu trvajúcu aţ po dobu 3 mesiacov. Nutnosť pokračovania sa musí znovu posúdiť po uplynutí najmenej jedného týţdňa bez uţívania MINIRINU Melt. Noktúria Odporúčaná počiatočná dávka je 60 μg pred spaním, podávaná sublingválne. Ak táto dávka nie je po jednom týţdni dostatočne účinná, môţe sa zvýšiť na 120 μg sublingválne a následne v týţdňových intervaloch aţ na 240 μg sublingválne. Pacient musí obmedziť príjem tekutín. U pacientov s noktúriou je potrebné najmenej 2 dni pred začiatkom diagnostikovať nokturálnu polyúriu pomocou grafického znázornenia pomeru frekvencia/objem. Za nokturálnu polyúriu povaţujeme nočnú produkciu moču v objeme, ktorý presahuje kapacitu močového mechúra alebo presahujúcu jednu tretinu 24-hodinovej produkcie moču. Príjem potravy môţe zníţiť intenzitu a trvanie antidiuretického účinku nízkych dávok dezmopresínu (pozri časť 4.5). Neodporúča sa začať s liečbou u osôb starších ako 65 rokov. Ak sa lekár rozhodne liečiť týchto pacientov dezmopresínom, musí sa pred začiatkom a 3 dni po jej začiatku alebo po zvýšení dávky a v iných náhodne zvolených termínoch, podľa uváţenia ošetrujúceho lekára, stanoviť koncentrácia sodíka v sére. V prípade, ţe sa vyskytnú znaky a symptómy retencie vody a/alebo hyponatriémie (bolesť hlavy, nauzea a vracanie, prírastok hmotnosti a vo váţnych prípadoch kŕče) liečba sa musí prerušiť, aţ kým sa pacient celkom nezotaví. Pri obnovení treba striktne dodrţiavať reštrikčný pitný reţim (pozri časť 4.4). Ak sa do 4 týţdňov po odpovedajúcej titrácii dávky nedosiahne primeraný klinický účinok, liečbu treba ukončiť. 4.3 Kontraindikácie MINIRIN Melt je kontraindikovaný v nasledujúcich prípadoch: habituálna alebo psychogénna polydipsia (následkom je vyššia tvorba moču ako 40 ml/kg/24 h); anamnéza známej srdcovej insuficiencie alebo podozrenie na ňu a iné stavy vyţadujúce liečbu diuretikami; stredne ťaţká a ťaţká renálna insuficiencia (klírens kreatinínu pod 50 ml/min); opakovaná hyponatriémia; SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH); precitlivenosť na dezmopresín alebo na niektorú z pomocných látok MINIRINU Melt. 4.4 Špeciálne upozornenia Osobitné upozornenia Ak sa liek uţíva kvôli primárnej nočnej enuréze a noktúrii, príjem tekutín musí byť obmedzený na minimum, a to 1 hodinu pred podaním a 8 hodín po podaní. Liečba bez súčasného zníţenia príjmu tekutín môţe viesť k retencii vody a/alebo elektrolytickej nerovnováhe s alebo bez sprievodných varovných znakov a symptómov (bolesť hlavy, nauzea a vracanie, prírastok na hmotnosti a vo váţnych prípadoch kŕče). Upozornenie 2
Pred začiatkom sa musí vylúčiť ťaţká dysfunkcia močového mechúra a nepriechodnosť močových ciest. Starší pacienti a pacienti s nízkymi hladinami sodíka v sére sú vystavení zvýšenému riziku hyponatriémie. Liečbu dezmopresínom je treba prerušiť počas akútnych prechodných ochorení, ktoré sa vyznačujú nerovnováhou tekutín a/alebo elektrolytov (ako sú systémové infekcie, horúčka, gastroenteritída). V prípadoch súbeţnej s liekmi, ktoré môţu stimulovať vylučovanie SIADH tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), chlórpromazín, karbamazepín a v prípadoch súbeţnej nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) sa musia prijať opatrenia, ktorými sa má predísť hyponatriémii, včítane starostlivosti zameranej na obmedzenie príjmu tekutín a častejšieho monitorovania sérového sodíka. 4.5 Liekové a iné interakcie Látky, o ktorých je známe, ţe indukujú SIADH, napr. tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu, chlórpromazín a karbamazepín, môţu spôsobiť doplnkový antidiuretický účinok, vedúci k zvýšenému riziku retencie vody alebo hyponatriémie (pozri časť 4.4). NSAID môţu indukovať retenciu vody alebo hyponatriémiu (pozri časť 4.4). Súčasná liečba loperamidom môţe vyústiť aţ do trojnásobného zvýšenia plazmatických koncentrácií dezmopresínu, čo môţe viesť k zvýšeniu rizika retencie vody alebo hyponatriémie. Hoci sa to dosiaľ nezisťovalo, predpokladá sa, ţe iné liečivá, ktoré spomaľujú intestinálnu peristaltiku, môţu mať rovnaký účinok. Je nepravdepodobné, ţe by dezmopresín interagoval s liekmi, ktoré ovplyvňujú pečeňový metabolizmus, pretoţe in vitro štúdie s ľudskými mikrozómami ukázali, ţe dezmopresín sa v pečeni významne nemetabolizuje. Avšak in vivo interakčné štúdie zatiaľ neboli vykonané. Štandardné jedlo s 27% obsahom tuku významne zníţilo rýchlosť a rozsah absorpcie perorálne podaného dezmopresínu. Z farmakodynamického hľadiska nebol pozorovaný ţiaden signifikantný účinok (na tvorbu moču alebo osmolalitu). Príjem potravy môţe redukovať intenzitu a trvanie antidiuretického účinku malých perorálnych dávok MINIRINU. 4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie Gravidita Údaje, ktoré boli získané z obmedzeného mnoţstva exponovaných gravidných ţien s diabetes insipidus, nepreukázali neţiaduce účinky dezmopresínu na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú k dispozícii ţiadne iné relevantné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo popôrodný vývoj. Pri predpisovaní lieku gravidným ţenám sa vyţaduje opatrnosť. Laktácia Výsledky analýz mlieka dojčiacich matiek, ktoré uţívali vysoké dávky dezmopresínu (300 μg intranazálne) naznačujú, ţe mnoţstvo dezmopresínu vylúčeného do materského mlieka je výrazne niţšie ako mnoţstvo potrebné na ovplyvnenie diurézy. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje MINIRIN Melt neovplyvňuje schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. 4.8 Nežiaduce účinky 3
Liečba bez súčasného obmedzenia príjmu tekutín môţe viesť k retencii vody alebo hyponatriémii s alebo bez sprievodných varovných znakov a symptómov (bolesť hlavy, nauzea a vracanie, zníţené hladiny sérového sodíka, prírastok na hmotnosti a vo váţnych prípadoch kŕče). Primárna enuresis nocturna a diabetes insidipus: Časté (>1/100) Veľmi zriedkavé < 1/10 000) Celkové poruchy: bolesť hlavy Gastrointestinálne poruchy: bolesť brucha, nauzea Hyponatriémia Postmarketingové skúsenosti s MINIRINOM tablety: U detí boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady emocionálnych porúch. Zaznamenané boli tieţ ojedinelé prípady alergických koţných reakcií a ťaţších celkových alergických reakcií. Noktúria: V klinických skúškach s tabletami MINIRINU sa počas titrácie dávky prejavili neţiaduce účinky u pribliţne 35% pacientov. Najčastejšie neţiaduce účinky počas titrácie dávky boli: bolesť hlavy (15%), nauzea (5%), bolesť brucha (4%) hyponatriémia (4%), závrate (3%) a sucho v ústach. Počas dlhodobej sa prejavili neţiaduce účinky u 24% pacientov. Najčastejšie neţiaduce účinky počas dlhodobej boli: bolesť hlavy (6%), závrate (3%), periférny edém (3%), časté močenie (2%), nauzea (2%) a prírastok na hmotnosti (2%). 4.9 Predávkovanie Predávkovanie MINIRINOM Melt vedie k predĺţeniu účinku so zvýšeným rizikom retencie vody a hyponatriémie. Liečba Hoci liečba hyponatriémie musí byť individuálna, moţno odporučiť nasledujúce zásadné kroky: prerušenie dezmopresínom, obmedzenie príjmu tekutín a v prípade potreby symptomatická liečba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vazopresín a analógy, dezmopresín ATC kód: H01B A02 MINIRIN Melt obsahuje dezmopresín, ktorý je štrukturálnym analógom prirodzeného hormónu hypofýzy arginín-vazopresínu. Rozdiel spočíva v dezaminácii cysteínu a v nahradení L-arginínu D- arginínom. To má za následok významné predĺţenie účinku a úplnú absenciu presorického účinku v klinicky pouţívaných dávkach. Klinické skúšky s tabletami MINIRINU pri liečbe noktúrie ukázali: U 39% pacientov liečených dezmopresínom sa dosiahlo najmenej 50% zníţenie priemernej frekvencie nočného močenia v porovnaní s 5% pacientov, ktorí uţívali placebo (p <0,0001). Priemerný počet nočných močení klesol u pacientov uţívajúcich dezmopresín o 44% oproti 15% u pacientov uţívajúcich placebo (p <0,0001). dĺţka prvej neprerušenej etapy spánku stúpla u pacientov, ktorým bol podávaný dezmopresín, o 64% oproti 20% u pacientov uţívajúcich placebo (p <0,0001). Priemerné trvanie prvej neprerušenej doby spánku sa zvýšilo pri uţívaní dezmopresínu o dve hodiny v porovnaní s 31 minútami u pacientov uţívajúcich placebo (p <0,0001). Účinok po perorálnom podaní individuálnych dávok MINIRINU tablety 0,1 0,4 mg po dobu 3 týţdňov v porovnaní s placebom (súhrnné údaje): 4
Dezmopresín Placebo Štatistická významnosť / placebo Premenná hodnota na začiatku hodnota počas 3 týždňov hodnota na začiatku hodnota počas 3 týždňov Počet nočných močení Intenzita nočnej diurézy (ml/min) Trvanie prvého nerušeného obdobia spánku (min) 2,97 (0.84) 1,68 (0,86) 3,03 (1,10) 2,54 (1,05) p <0,0001 1,51 (0,55) 0,87 (0,34) 1,55 (0,57) 1,44 (0,57) p <0,0001 152 (51 270 (95) 147 (54) 178 (70) p <0,0001 8% pacientov prerušilo liečbu počas titrácie dávky dezmopresínu pre neţiaduce účinky a 2% v nasledujúcej dvojito zaslepenej fáze (0,63% pacientov uţívajúcich dezmopresín a 1,45% pacientov uţívajúcich placebo). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Celková priemerná systémová biologická dostupnosť dezmopresínu podaného sublingválne ako MINIRIN Melt v dávkach 200, 400 a 800 μg je 0,25% s 95% intervalom spoľahlivosti v rozmedzí 0,21 0,31%. C max bola 14, 30 a 65 pg/ml po podaní 200, 400 a 800 μg a t max sa pozoroval 0,5 2,0 hodiny po uţití dávky. Geometrický priemer terminálneho polčasu je 2,8 (CV = 24%) hodiny. Prehľad korelácií medzi MINIRINOM tablety a MINIRINOM Melt: MINIRIN tablety MINIRIN tablety MINIRIN Melt MINIRIN Melt Dezmopresín acetát Dezmopresín voľná báza Dezmopresín voľná báza Dezmopresín acetát 0,1 mg 89 μg 60 μg cca 67 μg* 0,2 mg 178 μg 120 μg cca 135 μg* 0,4 mg 356 μg 240 μg cca 270 μg* *) vypočítané pre porovnanie Distribučný objem dezmopresínu po intravenóznom podaní je 33 l (0,41 l/kg). Dezmopresín neprechádza hematoencefalickou bariérou. Dezmopresín vykazuje miernu aţ vysokú variabilitu biologickej dostupnosti v rámci jedného subjektu aj medzi subjektami. Súčasný príjem potravy zniţuje rýchlosť a rozsah absorpcie o 40%. In vitro štúdie s pouţitím mikrozómov ľudskej pečene ukázali, ţe sa metabolizuje iba nevýznamné mnoţstvo dezmopresínu, a preto je premena in vivo v ľudskej pečeni nepravdepodobná. Po intravenóznej injekcii moţno v priebehu 24 hodín izolovať z moču 45% podaného mnoţstva dezmopresínu. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Predklinické údaje nie sú významné a sú súčasťou údajov o lieku. 5
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Ţelatína Manitol Kyselina citrónová bezvodá 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 36 mesiacov 6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania Nie sú ţiadne osobitné poţiadavky na uchovávanie. 6.5 Vlastnosti a zloženie obalu Vnútorný obal: blister typu hliník/hliník. Vonkajší obal: papierová skladačka, písomná informácia pre pouţívateľa. Veľkosť balenia: 10, 30 a 100 perorálnych lyofilizátov. 6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom Pokyny na otváranie blistrového obalu, zabezpečeného pred deťmi, sú súčasťou písomnej informácie pre pouţívateľov. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Ferring-Léčiva a.s. Jesenice u Prahy Česká republika 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO MINIRIN Melt 60 μg 56/0218/05 S MINIRIN Melt 120 μg 56/0219/05 S MINIRIN Melt 240 μg 56/0220/05 S 9. DÁTUM REGISTRÁCIE 05.08.2005 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU marec 2009 6