ΣΤΑΘΕΡΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΝ : ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Κωνσταντίνος Ν. Δεμέτζος Καθηγητής Φαρμακευτικής Νανο-Τεχνολογίας Διευθυντής του Εργαστηρίου της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Πρόεδρος της Ελληνικής Φαρμακευτικής Εταιρείας (Ε.Φ.Ε)
2 Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που χρησιμοποιούσαν από την αρχαιότητα μέχρι την Βιομηχανική επανάσταση ακόμα και σήμερα στην παρασκευή των φαρμάκων: Αλοιφές, Μύρα, Κηρωτές (είδη εμπλάστρου), μαλαγμάτα (καταπλάσματα με φυτικές κόνεις), βάλανοι (είδος υποθέτου), θυμιάματα, καταπότια, κολλύρια, πεσσοί (λινό ύφασμα ποτισμένο με το φάρμακο για κοιλότητες του σώματος), υποκλύσματα και τροχίσκοι. ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΚΑΙ ΚΑΙΝΟΤΟΜΟΙ ΦΟΡΕΙΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΩΝ Γαληνικά -Φαρμακοτεχνία Φαρμακευτική Τεχνολογία ΕΚΔΟΧΟ ΒΙΟΫΛΙΚΟ
Κατηγοριοποίηση των βιοϋλικών Αδρανή Βιοδραστικά Η αλληλεπίδραση βιοϋλικών με βιολογικά συστήματα προϋποθέτει: Απουσία καρκινογένεσης Απουσία ανοσοαπόκρισης Απουσία τερατογένεσης Απουσία τοξικότητας Βιοδιασπώμενα Ανάπτυξη και εφαρμογές των βιοϋλικών στον νέο αιώνα: Βιολειτουργικά Βιοσυμβατά Ανάπτυξη νέων βιοσυμβατών βιοϋλικών σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο Ανάπτυξη βιοϋλικών τα οποία να μιμούνται (βιομιμητικά υλικά) την αριστεία των δραστηριοτήτων της φύσης π.χ. υλικά ιστού αράχνης Ανάπτυξη συστημάτων επικοινωνίας των ιστών με βιουλικά που θα συμμετέχουν σε αυτή τη λειτουργία
> 30 $ δις οι πωλήσεις των καινοτόμων συστημάτων (ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ) μεταφοράς φαρμακομορίων (DDSs) το 2006, >70 $ δις Των συστημάτων (ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ) για στοχευμένη θεραπεία, το 2011
Η Φαρμακευτική Τεχνολογία σχετίζεται και με την Επιστήμη των Υλικών (βιοϋλικών) Η παρασκευή των φάρμακων στην φαρμακευτική βιομηχανία περιλαμβάνει ΠΡΟ-ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ
ΠΡΟ-ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ: Οι μελέτες προμορφοποίησης μπορούν να χωριστούν σε 4 στάδια: 1) Επιλογή του τελικού δραστικού μορίου 2) Χαρακτηρισμός των φυσικών ιδιοτήτων του προϊόντος (π.χ. μορφολογία κρυστάλλου, υγροσκοπικότητα, σ.τ, κλπ) 3) Προσδιορισμός ιδιοτήτων σε διάλυμα (π.χ. διαλυτότητα ως συνάρτηση του ph), 4) Συμβατότητα του δραστικού μορίου, με τα βιοϋλικά
Μορφοποίηση: Φαρμακο-τεχνολογική μορφή 1) Ανάπτυξη-βελτιστοποίηση τελικής διαδικασίας λήψης του προϊόντος 2) Ανάπτυξη-βελτιστοποίηση παραγωγικής διαδικασίας 3) Μελέτες Σταθερότητας
Τα προηγούμενα μας ενδιαφέρουν γιατί. Δεν θέλουμε: Απρόσμενα ευρήματα κατά τις κλινικές δοκιμές σε σχέση με βιοδιαθεσιμότητα-βιοϊσοδυναμία Προβλήματα κατά την κλιμάκωση της παραγωγής (scale-up) Προβλήματα σταθερότητας
Σταθερότητα φαρμακευτικών προϊόντων: Η σταθερότητα φαρμακευτικών προϊόντων αφορά την δυνατότητα τους να παραμένουν στα πλαίσια των προδιαγραφών που αφορούν στην ποιότητα, καθαρότητα και αποτελεσματικότητα τους. Η μη σταθέροτητα τους οδηγεί σε προβλήματα διαλυτότητας, βιοδιαθεσιμότητας και στην αναποτελεσματικότητα του προιόντος.
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗΣ ph Φως Ιονική Ακτινοβολία Υπερήχηση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Υδρόλυση Οξείδωση ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ Μεμβρανική Διαπερατότητα Χημικά Παραπροϊόντα Αποδέσμευση Φαρμακομορίου Επιφανειοδραστικά Ηλεκτρολύτες ph Φαρμακομόριο Θερμοκρασία Φως Υλικά Μορφοποίησης Λιπιδικά Υλικά Επιφανειοδραστικά Φαρμακομόριο Θερμοκρασία Φως Διαδικασία Μορφοποίησης Θερμοκρασία Επιφανειδραστικά Θερμοκρασία Υλικά Συσκευασίας Φαρμακομόρα ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗΣ Z- δυναμικό Κρυσταλλοποίηση Πολυμόρφισμός Επιφανειακή Υμενική Ακαμψία Οργάνωση Συστήματος Μεταβολή Φάσης Ενδοεπιφανειακή σταθερότητα Περιοχή Φαρμακομορίου Κινητικότητα Κρεμοποίηση Δημιουργία Γέλης Αύξηση μεγέθους Αποδέσμευση Φαρμακομορίου Αποδέσμευση Φαρμακομορίου Κρυστραλλική Δομή Φαρμακομορίου Αύξηση μεγέθους Μεμβρανική Διαπερατότητα Απδέσμευση Φαρμακομορίου Συσσωμάτωση Σωματιδίων Δομική Διαφοροποίηση Κάτάρευση Συστήματος Αποδέσμευση Φαρμακομορίου From: Biomaterials, 24 (2003) 4283-4300 ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΗ ΑΣΤΑΘΕΙΑ
Μελέτες σταθερότητας: Φυσική Χημική Μικροβιακή
Συστήματα διασποράς (Dispersed systems): Τα Γαλακτώματα και τα εναιωρήματα είναι συστήματα διασποράς, όπου μία υγρή ή στερεή φάση διασπείρεται σε μία εξωτερική υγρή φάση. Η διασπαρμένη φάση (the dispersed phase) είναι η φάση που υποδιαιρείται (that is subdivided). Η συνεχής φάση (the continuous phase) είναι η φάση στην οποία η διασπαρμένη φάση είναι κατανεμημένη (is distributed). Έλαιο σε νερό (O/W) Μορφές γαλακτωμάτων Νερό σε έλαιο (W/O) Τα γαλακτώματα και τα εναιωρήματα είναι εγγενώς (intrinsically) ασταθή συστήματα, και απαιτούν σταθεροποιητές για να διασφαλιστεί ο ωφέλιμος χρόνος ζωής τους (useful lifetime). Τα φαρμακευτικά γαλακτώματα και εναιωρήματα ανήκουν στην κολλοειδή κατάσταση (colloidal state), δηλαδή τα σωματίδια της διασπαρμένης φάσης κυμαίνονται από μερικά νανόμετρα μέχρι και μερικά μικρόμετρα (ορατά). Τα εναιωρήματα μπορεί να διαθέτουν υδατική ή ελαιώδη συνεχή φάση (continuous phase). Τα αερολύματα (aerosols) είναι συστήματα διασποράς υγρού ή στερεού σε αέρια φάση Έλαιο σε έλαιο (O/O) (σπάνια) Πολλαπλά γαλακτώματα (νερό σε έλαιο σε νερό W/O/W και έλαιο σε νερό σε έλαιο O/W/O).
Φυσική σταθερότητα Η φυσική σταθερότητα προϋποθέτει ότι: 1. Η τελική φαρμακο τεχνολογική μορφή παραμένει αναλλοίωτη στο χρόνο ζωής του προιόντος και δεν μεταβάλλονται τα φυσικά χαρακτηριστικά (χρώμα, μέγεθος σωματιδίων, γεύση, οσμή, αποδέσμευση φαρμάκου κλπ). 2. Η φυσική σταθερότητα είναι σημαντική και αφορά στα ποιοτικά χαρακτηριστικά του προϊόντος, στην διασπορά του φαρμάκου στον φορέα - βιοϋλικό, στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου.
Φυσική σταθερότητα Ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα της ανάπτυξη των φαρμακευτικών προϊόντων είναι η σταθερότητα κατά την αποθήκευσή τους. Συχνά ένα φαρμακευτικό προϊόν όταν διατηρείται σε μορφή έτοιμου προς χρήση διαλύματος η συστήματος διασποράς, υφίσταται φυσικές και χημικές μεταβολές. U=ταχύτητα καθιζήσεως d = μέση διάμετρος σωματιδίων ρ = πυκνότητα σωματιδίων ρ = πυκνότητα μέσου καθίζησης n = συντελεστής ιξώδους του υγρού Νόμος του STOKES U = h /t = d 2 (ρ-ρ ) g / 18n
Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Προβλήματα Αποτελέσματα Από του στόματος διαλύματα αλλαγή γεύσης απώλεια χρώματος καθίζηση Μεταβολές σε γευση και εμφάνιση Φ/Μ Προβλήματα Αποτελέσματα Παρεντερικά διαλύματα Καθίζηση, λόγω αλληλεπίδρασης με τον φορέα - βιοϋλικό Νιφάδωση λόγω χημικών αλλαγών Μεταβολές στην βιοδιαθεσιμότητα
Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Προβλήματα Αποτέλεσμα Εναιωρήματα δημιουργία πλακουντίου (κέικ) ανάπτυξη κρυστάλλων Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς Φ/Μ Προβλήματα Αποτέλεσμα Γαλακτώματα Κρεμοποίηση Συσσωμάτωση Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς
Εναιωρήματα (suspensions): Σταθερότητα (stability) / Κροκίδωση (flocculation) των εναιωρημάτων: Τα σωματίδια διευθετούνται σε κροκίδες και όχι σε μεμονωμένα σωματίδια. Εξαιτίας της τυχαίας διευθέτησης των σωματιδίων σε κροκίδες, το πλακούντιο/ ίζημα (sediment) δεν έχει πυκνή δομή. Σκοπός της μορφοποίησης σε εναιωρήματα είναι συνεπώς η επίτευξη της μερικής ή της ελεγχόμενης καθίζησης. Καθίζηση των (a) αποκροκιδωμένων (deflocculated) και των (b) κροκιδωμένων (flocculated) εναιωρημάτων.
Φυσική σταθερότητα: παραδείγματα Φ/Μ Προβλήματα Αποτέλεσμα Ημιστερεές μορφές 1. Μεταβολές σε: Μέγεθος σωματιδίων Συνοχή 2. Συσσωμάτωση 3. Καταστροφή του περιέκτη Απώλεια της ομοιόμορφης διασποράς Μεταβολές στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου Φ/Μ Προβλήματα Αποτέλεσμα Δισκία -Κάψουλες Ρυθμός αποσάθρωσης Διαλυτότητα Σκληρότητα Μεταβολές στον ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου
Χημική σταθερότητα: Η χημική σταθερότητα Φαρμακευτικού προϊόντος προϋποθέτει: Απουσία οποιασδήποτε μορφής μεταβολή της χημικής δομής του δραστικού μορίου και των βιο-ϋλικών στην τελική φαρμακο-τεχνολογική μορφή. Drug type Esters Lactones Amides Examples Aspirin, alkaloids, Dexamethasne sodium phosphate, Nitroglycerin Pilocarpine, Spironolactone Chloramphenicol Μηχανισμοί που οδηγούν σε χημική αστάθεια τα φαρμακευτικά προϊόντα: Lactams Penicillins, Cephalosporins
Μικροβιακή σταθερότητα: Η μικροβιακή σταθερότητα Φαρμακευτικού προϊόντος προϋποθέτει: την μη μόλυνση του φαρμακευτικού προϊόντος και την ύπαρξη μικροβιακού φορτίου με βάση τις προδιαγραφές που σχετίζονται με την αποφυγή μολύνσεων και την στειρότητα από μικροβιακό φορτίο. Πηγές μικροβιακών μολύνσεων φαρμακευτικών προϊόντων: ΝΕΡΟ gram-negative groups: Pseudomonas, Xanthamonas, Flavobacterium ΑΕΡΑΣ Mould spores: Penicillium, Aspergillus Bacterial spores: Bacillus spp. Yeasts ΥΛΙΚΑ ΧΡΩΜΑΤΑ Micrococci Salmonella
Το επιφανειακό φορτίο θα προσελκύσει ιόντα αντίθετου φορτίου για να σχηματίσει ένα στρώμα Stern, όπου τα ιόντα είναι έντονα δεσμευμένο και μια διάχυτη περιοχή όπου είναι λιγότερο σταθερά συνδεμένη. Το ολίσθηση επίπεδο (επίπεδο διάτμησης). Είναι μια φανταστική τοποθεσία, κάπου στη διάχυτη στιβάδα. The slipping plane (shear plane). It is an imaginary location, somewhere in the diffuse layer. Περιοχή που ποικίλει με την επιφανειακή μορφολογία.
Επίδραση του ph στο ζ-δυναμικό ενός συστήματος διασποράς
Συσχέτιση της σταθερότητας ενός κολλοειδούς συστήματος με το ζ-δυναμικό: Πρόβλεψη της σταθερότητας Χαρακτηριστικά σταθερότητας Μέγιστη συσσωμάτωση και καθίζηση Ισχυρή συσσωμάτωση και καθίζηση Κατώτατο όριο για συσσωμάτωση Κατώτατο όριο για διασπορά / εναιώρημα Μέτρια σταθερότητα Αρκούντος καλή σταθερότητα Πολύ καλή σταθερότητα Εξαιρετικά καλή σταθερότητα ζ-δυναμικό 0 to 3mV ~5mV 10 to 15mV 15 to 30mV 30 to 40mV 40 to 60mV 60 to 80mV 80 to 100mV
% in class Παράμετροι μέτρησης κατανομής μεγέθους σωματιδίων σε γαλάκτωμα με τρεις διαφορετικές μεθόδους παρασκευής 15 1η ήμερα παρασκευής 1 Probe sonication centrifugation 2 Extrusion 3 Bath sonication - centrifugation Size distribution(s) Εύρος κατανομής (width) Angle KCps. ZAve Poly Fit 1 90.0 254.2 131.6 0.339 2 90.0 242.7 159.7 0.126 3 90.0 288.1 156.3 0.310 10 Υδροδυναμική διάμετρος Τυπική απόκλιση (SD) της μέτρησης 5 Δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 2% 5 10 50 100 500 Diameter (nm)
% in class EPC/Chol (9:4) Size distribution(s) 100 30 η Ημέρα 50 5 10 50 500 5000 Diameter (nm) Angle KCps. ZAve Poly 1 90.0 254.2 145.6 0.739 Probe sonication centrifugation 2 90.0 242.7 160.1 0.130 Extrusion 3 90.0 288.1 161.3 0.810 Bath sonication - centrifugation
% in class % in class ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ -ΓΑΛΑΚΤΩΜΑΤΟΣ Probe sonication centrifugation Extrusion Bath sonication - centrifugation 1η Ημέρα παρασκευής Size distribution(s) 30η Ημέρα παρασκευής Size distribution(s) 15 100 10 50 5 5 10 50 100 500 Diameter (nm) Angle KCps. ZAve Poly Fit 1 90.0 254.2 131.6 0.339 2 90.0 242.7 159.7 0.126 3 90.0 288.1 156.3 0.310 5 10 50 500 5000 Diameter (nm) Angle KCps. ZAve Poly 1 90.0 254.2 145.6 0.739 2 90.0 242.7 160.1 0.130 3 90.0 288.1 161.3 0.810
VIDEO ΣΥΣΣΩΜΑΤΩΣΗΣ ΣΩΜΑΤΙΔΙΩΝ ΓΑΛΑΚΤΩΜΑΤΟΣ
ΕΡΩΤΗΜΑ Η έννοια του ρόλου των βιοϋλικών είναι διαφορετική από την έννοια της επίδρασης των βιοϋλικών στη τελική φαρμακο τεχνολογική μορφή ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ EUROPEAN MEDICINE AGENCY (E.M.A)..although the impact of excipients is considered rather unlikely it can not be completely excluded..(guideline on the investigation of bioequivalence, London, 20 January 2010) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ: Λιπαντικά, αραιωτικά, αποσαρθρωτικά, χρωστικές ουσίες,...ρεολογικες ιδιοτητες Επίδραση βιοϋλικών Η ύλη - βιοϋλικό και χρήση της στην ανάπτυξη των φάρμακων Συμβολή στη λειτουργικότητα, συμβολή στις αλληλεπιδράσεις με τη δραστική ουσία, συμβολή στην φαρμακοκινητική της δραστικής ουσίας Σύμβολή στη συνεργασιμότητα όλων των βιοϋλικών ως ένα υλικό. ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣΝΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ π.χ. κινολόνες άμεσης αποδέσμευσης
ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ Πολυμορφισμός αμφίφιλων μορίων τα οποία χρησιμοποιούνται σαν δομικά συστατικά φορέων μεταφοράς δραστικών ουσιών Ο βαθμός συμβατότητας των βιοϋλικών με την δραστική ουσία επηρεάζει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και την σταθερότητα του προϊόντος. τελικού
Κανονιστικές πτυχές: ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ Οι φυσικοχημικές και βιολογικές ιδιότητες της δραστικής πρώτης ύλης που μπορούν να επηρεάσουν την απόδοση του φαρμάκου και την παραγωγή του, πρέπει να ταυτοποιηθούν και να ερευνηθούν. (π.χ. Examples of physicochemical and biological properties that might need to be examined include διαλυτότητα, μέγεθος σωματιδίων, κρυσταλλικές ιδιότητες.) ΕΚΔΟΧΑ- ΒΙΟΫΛΙΚΑ Όπως και η συμβατότητα των εκδόχων μεταξύ τους.
Κανονιστικές πτυχές: Η συμβατότητα της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα πρέπει επίσης να διερευνηθεί. Γιά φάρμακα που περιέχουν περισσότερα από ένα δραστικά συστατικά, πρέπει να προσδιοριστεί και η συμβατότητα μεταξύ τους. Οι φυσικοχημικές και βιολογικές ιδιότητες που είναι σχετικές με την ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και παραγωγή του φαρμάκου πρέπει επίσης να ταυτοποιηθούν και να διερευνηθούν. Συμπεριλαμβάνεται η επίδραση της φαρμακοτεχνικής μορφής στις δράσεις της δραστικής πρώτης ύλης. Η παραγωγική διαδικασία πρέπει να περιλαμβάνει κρίσιμα στάδια ελέγχου για την επιβεβαίωση ότι το φάρμακο θα έχει την βέλτιστη ποιότητα.
Κανονιστικές πτυχές: Πρέπει να επιβεβαιώνεται η συμβατότητα της δραστικής πρώτης ύλης με τα έκδοχα. Τα έκδοχα που επιλέγονται, η συγκέντρωση τους, τα χαρακτηριστικά που επηρεάζουν το τελικό φάρμακο (π.χ. σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα) ή και την παραγωγική διαδικασία Για έκδοχα τα οποία δεν περιλαμβάνονται στις επίσημες φαρμακοποιίες Θα πρέπει να δοθούν και να διερευνηθούν τα αναλυτικά χαρακτηριστικά του εκδόχου, όπως: Φυσικά χαρακτηριστικά Έλεγχοι ταυτοποίησης Άλλες σχετικές δοκιμασίες π.χ. ποσοτική ανάλυση διαφόρων παραμέτρων, που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την απόδοση της φαρμακοτεχνικής μορφής.
REGULATION ISSUES ICH Topic Q8 Pharmaceutical Development Drug substance: The physicochemical and biological properties of the drug substance that can influence the performance of the drug product and its manufacturability, or were specifically designed into the drug substance (e.g., solid state properties), should be identified and discussed. Examples of physicochemical and biological properties that might need to be examined include solubility, water content, particle size, crystal properties, biological activity, and permeability. These properties could be inter-related and might need to be considered in combination. Compatibility of excipients with other excipients, where relevant. should be established. ICH : International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of Pharmaceuticals for Human use. 2005 note for guidance on Pharmaceutical Development, approved by EMA and come into operation in 2006 33
REGULATION ISSUES ICH Topic Q8 Pharmaceutical Development drug product: The compatibility of the drug substance with excipients listed in 3.2.P.1 should be evaluated. For products that contain more than one drug substance, the compatibility of the drug substances with each other should also be evaluated. The physicochemical and biological properties relevant to the safety, performance or manufacturability of the drug product should be identified and discussed. This includes the physiological implications of drug substance and formulation attributes. The manufacturing process development programme or process improvement programme should identify any critical process parameters that should be monitored or controlled to ensure that the product is of the desired quality. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/16706804en.pdf 34
REGULATION ISSUES GUIDELINE ON EXCIPIENTS IN THE DOSSIER FOR APPLICATION FOR MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT Compatibility of the excipients with active substances and, where relevant, with other excipients, should be established. The excipients chosen, their concentration, and the characteristics that can influence the drug product performance (e.g., stability, bioavailability) or manufacturability should be discussed in relation to the respective function of each excipient. applicable to all excipients in medicinal products for human use c) Excipients not described in any pharmacopoeia An appropriate specification for the excipient should be established, based on the following types of tests: Physical characteristics Identification tests Other relevant tests e.g. tests on parameters (quantitative), which have been determined to influence the performance of the dosage form. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/39695106enfin.pdf 35
REGULATION ISSUES NOTE FOR GUIDANCE ON THE INVESTIGATION OF BIOAVAILABILITY AND BIOEQUIVALENCE the following characteristics have to be taken into account in order to justify the request for an exemption from in vivo bioequivalence studies:... Polymorphism and particle size are major determinants of dissolution rate and special attention should be paid to this characteristics. The method of manufacture of the finished product in relation with critical physicochemical properties of the active substance (e.g. particle size, polymorphism) should be adequately addressed and documented in the development pharmaceutics section of the dossier. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.pdf 36
ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΕΣ 1848 Το περιοδικό Lancet συλλέγει στοιχεία που αφορούν στον θάνατο ασθενούς μετά από αναισθησία. 1906 Η Ομοσπονδιακή Υπηρεσία ελέγχου τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ, απαιτεί την καθαρότητα από προσμίξεις των φαρμακευτικών προιόντων. 1937 Στις ΗΠΑ αναφέρονται 107 θάνατοι λόγω λανθασμένης χρήσης της διεθυλενογλυκόλης για την διαλυτοποίηση της σουλφανιλαμίδης.
1959-61 Καταστροφικά αποτελέσματα της θαλιδομίδης με μεγαλύτερο ποσοστό στην Γερμανία. 1962 Στις ΗΠΑ η νομοθεσία απαιτεί την τεκμηρίωση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των φαρμάκων πριν την κυκλοφορία τους. 1964 Το Ηνωμένο Βασίλειο καθιερώνει την ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ. 1967 Στον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας δημιουργείται το Διεθνές Πρόγραμμα παρακολούθησης των φαρμάκων μετά την κυκλοφορία τους στην αγορά.
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ >130 φάρμακα έχουν αποσυρθεί από την κυκλοφορία σε 4 δεκαετίες για λόγους ασφάλειας 1/3 των φαρμάκων εντός 2 ετών από την κυκλοφορία τους 1/2 εντός 5 ετών > 100.000 θάνατοι/έτος λόγω ΑΕ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΝΕΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ Μετά το πέρας των κλινικών μελετών για την έγκριση της κυκλοφορίας φαρμάκου γνωρίζουμε πολλά
αλλά υπάρχουν και άλλα που πρέπει να διερευνηθούν Όταν περάσει στην κλινική πράξη..
ΕΠΙΠΕΔΟ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ Α.Ε. Επίπεδο σοβαρότητας Επιπέδο σοβαρότητας 1 Επιβεβλημένη η μη διαφοροποίηση στη θεραπευτική αγωγή με «ύποπτο» για ΑΕ φάρμακο. 2 Αλλαγή στη δοσολογία ή στη συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου, χωρίς την ύπαρξη αντιδότου ή θεραπευτικής αγωγής για τα συγκεκριμένα συμπτώματα. 3 Επιβεβλημένη αγωγή (πρόσθετη για την αντιμετώπιση των ΑΕ) ή διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου. 4 Υψηλότερο επίπεδο φροντίδας. 5 Πρόκληση μόνιμης βλάβης στον ασθενή ή σημαντικής αιμοδυναμικής αστάθειας. 6 Άμεσα ή έμμεσα έχουν ως αποτέλεσμα το θάνατο του ασθενούς. Το επίπεδο 1 ως 3 αφορούν Α.Ε με μικρό δείκτη σοβαρότητας, ενώ υψηλό δείκτη σοβαρότητας εμφανίζουν οι Α.Ε που κατηγοριοποιούνται στα επίπεδα 4 ως 6. Ref. Pediatrics Vol. 118, (2), 2006
Ανεπιθύμητες ενέργειες- οικονομικές επιπτώσεις Το 6,7% όλων των εισαγωγών στα νοσηλευτικά ιδρύματα στη Μεγάλη Βρετανία οφείλονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες [Lazarou et. Al, 1998]. 10% των ασθενών μέσα σε ένα νοσοκομείο παρουσιάζουν μια ανεπιθύμητη ενέργεια [Wiffen et.al.,2002]. Οι ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να καλύψουν 10 νοσοκομεία 800 κλινών.
Ανεπιθύμητες ενέργειες- οικονομικές επιπτώσεις Είναι δύσκολο να υπολογισθεί ακριβώς το κόστος των ανεπιθύμητων ενεργειών για το σύστημα υγείας. Σύμφωνα με μια μελέτη [Davies et.al., 2007], υπολογίζεται ότι το ετήσιο άμεσο κόστος των ανεπιθύμητων ενεργειών για το σύστημα υγείας της Μεγάλης Βρετανίας είναι γύρω στα 630 εκατομμύρια λίρες. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη (Rottenkolber et. Al,2011), διαπιστώθηκε ότι το άμεσο κόστος για τη θεραπεία μιας ανεπιθύμητης ενέργειας ανέρχεται στα 2250 για κάθε ασθενή. Το συνολικό άμεσο κόστος υπολογίζεται στα 434 εκατομμύρια το χρόνο. Από αυτά, το 20% των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορούν να προβλεφθούν και να εξοικονομηθούν 87 εκατομμύρια το χρόνο.
1. Οι Α.Ε. των φάρμακων είναι ίσως το πλέον σημαντικό κεφαλαίο στην φαρμακοθεραπεία. Δεν είναι επαρκώς αναγνωρισμένο και αναγνωρίσιμο από την επιστημονική κοινότητα. 2. Ο φαρμακοποιός μπορεί και πρέπει να συμβάλλει ουσιαστικά. Είναι απαραίτητο οι Φ.Σ. και οι επιστημονικές μας εταιρείες να ευαισθητοποιηθούν και να διεκδικήσουν την συμμέτοχη μας στο επίπεδο αυτό στην κοινωνική υγεία. 3. Η Φαρμακοεπαγρύπνηση άφορα και τον φαρμακοποιό. Η κίτρινη κάρτα πρέπει να είναι μέρος της συμβολής του στην κοινωνική υγεία. 4. Να προβληματιστούμε ως επιστήμονες για το θέμα των Α.Ε. και να ζητήσουμε να μάθουμε και να κατανοήσουμε περισσότερα μέσα από τις επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις..
46 Το «φάρμακο» του σήμερα και του αύριο: Ο ρόλος του φαρμακοποιού. Κλασσικές Φαρμακοτεχνικές Μορφές Φαρμακοτεχνία Καινοτόμα Φαρμακευτικά προϊόντα Φαρμακευτική Τεχνολογία Οι εξελίξεις της επιστήμης και της τεχνολογίας τις τελευταίες δεκαετίες είναι ραγδαίες και η συσσώρευση γνώσεων δυσκολεύει την δυνατότητα δημιουργίας σχετικού νομοθετικού πλαισίου το οποίο να καλύπτει όλο το φάσμα των εφαρμογών των επιστημονικών εξελίξεων, αλλά παράλληλα να συμβαδίζει με τις πραγματικές κοινωνικές ανάγκες των Ευρωπαϊκών λαών.
Η ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΜΑΣ ΕΥΘΥΝΗ ΑΠΕΝΑΝΤΙ ΣΤΗΝ ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΙ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΜΟΧΛΟ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΗΣ ΧΩΡΑΣ ΜΑΣ. Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΔΙΑΥΛΩΝ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΤΗΣ ΠΟΛΙΤΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΜΑΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΑ. ΕΠΙΣΤΗΜΗ Η ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΜΑΣ ΕΥΘΥΝΗ ΑΠΕΝΑΝΤΙ ΣΤΗΝ ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΤΙΣΤΩΣ Η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ. Η ΠΟΛΙΤΕΙΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΕΥΑΙΣΘΗΤΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΜΑΣ ΑΠΟΨΗ ΠΡΙΝ ΑΠΟΦΑΣΙΣΕΙ. Η ΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΔΑΠΑΝΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΠΟΛΙΤΙΚΗ ΕΙΝΑΙ ΑΥΤΟΝΟΗΤΗ.
Η ΕΥΘΥΝΗ ΤΗΣ ΠΟΛΙΤΕΙΑΣ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΚΡΑΤΟΥΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΩΝ ΟΙ ΕΛΕΓΚΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ (Ε.Ο.Φ) ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΟΥΝ ΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΩΜΕΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕ ΑΚΟΜΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΤΟΥΣ ΤΩΝ ΗΔΗ ΓΕΝΟΜΕΝΩΝ ΣΥΝΕΧΩΝ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΕΛΕΓΧΩΝ Η ΦΑΡΜΑΚΟΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΠΕΝΔΥΣΗ ΣΤΗ ΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ ΝΑ ΔΙΑΣΦΑΛΙΣΗ ΑΚΟΜΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΤΗΝ ΗΔΗ ΥΠΑΡΧΟΥΣΑ ΥΨΗΛΗ ΥΠΟΔΟΜΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΣΦΑΛΩΝ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΙ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΑΙΤΟΥΝ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΤΙΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΝΑ ΑΠΑΙΤΗΣΟΥΝ ΤΗΝ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΔΙΑΥΛΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΠΟΛΙΤΕΙΑ Η ΟΠΟΙΑ ΥΠΟΧΡΕΟΥΤΑΙ ΝΑ ΑΚΟΥΕΙ ΠΡΙΝ ΑΠΟΦΑΣΙΣΕΙ. ΤΟ ΚΛΙΜΑ ΕΜΠΙΣΤΟΣΥΝΗΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΛΛΙΕΡΓΗΣΟΥΜΕ ΕΙΝΑΙ ΚΑΙ ΔΙΚΗ ΜΑΣ ΕΥΘΥΝΗ
ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ Η ΟΠΟΙΑ ΘΑ ΚΑΘΟΡΙΣΕΙ ΤΟΥΣ ΤΡΟΠΟΥΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΕΝΟΣ ΕΘΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Α.Ε (Ε.ΣΥ-Α.Ε) (ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ, ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ) ΚΑΙ ΤΟ ΟΠΟΙΟ ΣΕ ΑΜΕΣΗ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΤΟΝ ΕΘΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (Ε.Ο.Φ) ΘΑ ΜΠΟΡΕΣΕΙ ΝΑ ΟΡΓΑΝΩΣΕΙ ΣΕ ΕΘΝΙΚΗ ΒΑΣΗ ΤΟΥΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΕΣ ΥΓΕΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΔΙΚΤΥΟΥ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΗΣΗΣ
ΦΑΡΜΑΚΕΙΑ ΤΑ ΜΕΛΗ ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΤΟΥ Ε.ΣΥ-Α.Ε ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΙ ΚΑΘΗΓΗΤΕΣ, ΚΟΙΝΟΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΙ, ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΙΑΤΡΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ.
Τελικά συμπεράσματα: Στο ερώτημα: Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΟΥ ΡΟΛΟΥ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ -ΒΙΟΫΛΊΚΩΝ ΕΙΝΑΙ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ - ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ ΣΤΗ ΤΕΛΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Η απάντηση: Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ-ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ ΕΙΝΑΙ ΣΥΜΑΝΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΚΑΙ Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΥΠΕΡΚΑΛΥΠΤΕΙ ΤΗΝ ΕΝΝΟΙΑ ΤΟΥ ΡΟΛΟΥ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ -ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ Η ΕΠΙΣΤΗΜΗ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗΣ ΔΙΑΣΦΑΛΙΖΕΙ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥΣ
Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας! ΦΟΥΡΝΗ