SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA BUPRENORFIN ALKALOID 0,4 mg sublingvalne tablete BUPRENORFIN ALKALOID 2 mg sublingvalne tablete BUPRENORFIN ALKALOID 8 mg sublingvalne tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV BUPRENORFIN ALKALOID 0,4 mg sublingvalne tablete: Jedna tableta sadrži 0,4 mg buprenorfina u obliku buprenorfinklorida. BUPRENORFIN ALKALOID 2 mg sublingvalne tablete: Jedna tableta sadrži 2 mg buprenorfina u obliku buprenorfinklorida. BUPRENORFIN ALKALOID 8 mg sublingvalne tablete: Jedna tableta sadrži 8 mg buprenorfina u obliku buprenorfinklorida. Za potpuni popis pomoćnih tvari vidjeti odlomak 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Sublingvalne tablete. Buprenorfin Alkaloid 0,4 mg sublingvalne tablete Bijele, okrugle, binkonveksne, neobložene tablete sa strelicom otisnutom sa jedne strane. Buprenorfin Alkaloid 2 mg sublingvalne tablete Bijele, okrugle, binkonveksne, neobložene tablete s oznakom 2 otisnutom sa jedne strane i strelicom otisnutom s druge strane. Buprenorfin Alkaloid 8 mg sublingvalne tablete Bijele, okrugle, binkonveksne, neobložene tablete s oznakom 8 otisnutom sa jedne strane i strelicom otisnutom s druge strane. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Nadomjesno liječenje ovisnosti o opojnim drogama u okviru zajedničkog medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. 1

4.2 Doziranje i način primjene Liječenje Buprenorfin Alkaloid sublingvalnim tabletama namijenjeno je za uporabu u odraslih i adolescenta s navršenih 16 godina ili više koji su pristali na liječenje od ovisnosti. Primjena je sublingvalna. Liječnik mora savjetovati pacijenta da je sublingvalna primjena jedini učinkoviti i sigurni način primjene ovog lijeka. Tabletu je potrebno držati pod jezikom dok se ne otopi, za što je obično potrebno 5-10 minuta. Odrasli Uvođenje liječenja Prije početka liječenja preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. Kod pacijenata koji su pozitivni na virusni hepatitis, onih na istodobnom liječenju (vidjeti odlomak 4.5) i/ili onih s postojećom disfunkcijom jetre povećan je rizik od ubrzanog oštećenja jetre. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti odlomak 4.4). Uvođenje: Prije početka liječenja potrebno je uzeti u razmatranje vrstu ovisnosti (npr. dugo ili kratkodjelujući opioid), vrijeme od zadnje uporabe opioida i stupanj opioidne ovisnosti. Da bi se izbjegla nagla apstinencijska kriza, uvođenje Buprenorfina Alkaloid potrebno je provesti kada su objektivni i jasni simptomi apstinencije očiti. Početna doza iznosi 0,8-4 mg i primjenjuje se kao pojedinačna doza jednom dnevno. - Za ovisnike o opojnim drogama koji nisu prošli kroz apstinencijsku krizu: jednu dozu Buprenorfin Alkaloid tablete(a) primijeniti sublingvalno najmanje 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida, ili pri pojavi prvih simptoma apstinencijske krize. - Za pacijente koji primaju metadon: prije početka liječenja s Buprenorfinom Alkaloid dozu metadona potrebno je smanjiti na najviše 30 mg/dan. Buprenorfin može pospješiti simptome apstinencijske krize u pacijenata ovisnih o metadonu. Prilagođavanje i održavanje doze Dozu Buprenorfina Alkaloid potrebno je postupno povećavati ovisno o kliničkom učinku na pojedinog pacijenta i ona ne smije prelaziti maksimalnu pojedinačnu dnevnu dozu od 32 mg. Doziranje se titrira prema ponovnoj procjeni kliničkog i psihološkog stanja pacijenta. Smanjivanje doze i prekid liječenja Nakon postizanja odgovarajućeg razdoblja stabilizacije, doziranje može biti postupno smanjeno na nižu dozu održavanja; kada se smatra odgovarajućim u nekih pacijenata moguće je prekinuti liječenje. Dostupnost sublingvalnih tableta u dozama od 0,4 mg, 2 mg i 8 mg dozvoljava postupno smanjivanje doze. Pacijente treba pažljivo nadzirati nakon prekida liječenja zbog moguće ponovne pojave bolesti. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na buprenorfin ili bilo koji sastojak lijeka - djeca i adolescenti mlađi od 16 godina - teška respiratorna insuficijencija - teška insuficijencija jetre - akutni alkoholizam ili delirijum tremens - dojenje 2

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Upozorenja Buprenorfin Alkaloid sublingvalne tablete preporučuju se samo za liječenje ovisnosti o opijatima. Isto se preporučuje da liječenje propisuje liječnik koji osigurava sveobuhvatno zbrinjavanje ovisnika o opojnim drogama - Liječnik bi trebao razmotriti rizik zloporabe i pogrešne primjene lijeka (npr. intravenska primjena), osobito na početku liječenja. Zloporaba Zloporaba se odnosi na protuzakonito uvođenje Buprenorfina Alkaloid na tržište ili preko pacijenata ili pojedinaca koji su došli do lijeka krađom od pacijenata ili ljekarni. Ova zloporaba može dovesti do novih ovisnika koji koriste Buprenorfin Alkaloid kao primarni lijek ovisnosti s rizikom predoziranja, širenja virusnih infekcija putem krvi, respiratorne depresije i oštećenja jetre. Nagla apstinencijska kriza Kada se započinje liječenje buprenorfinom liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da može pospješiti nastanak apstinencijske krize kod pacijenata ovisnih o opioidima, osobito ukoliko se primijeni kroz manje od 4 sata od zadnje primjene heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni unutar manje od 24 sata od zadnje primjene metadona. Obratno, simptomi apstinencije mogu biti povezani i sa suboptimalnim doziranjem. Rizik od ozbiljnih štetnih događaja kao što je predoziranje ili prekid liječenja je veći ukoliko pacijent nije u dovoljnoj mjeri liječen Buprenorfinom Alkaloid i nastavlja samoinicijativno liječiti simptome apstinencije sa opioidima, alkoholom ili ostalim sedativima-hipnoticima, osobito benzodiazepinima. Ovisnost - Buprenorfin je parcijalni agonist μ-receptora i kronična uporaba dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Prekid liječenja može dovesti do apstinencijske krize koja može biti odgođena. - Respiratorna depresija: prijavljeni su neki smrtni slučajevi zbog respiratorne depresije, osobito prilikom istodobne primjene s benzodiazepinima (vidjeti odlomak 4.5) ili kada se buprenorfin nije koristio prema uputama. Hepatitis, oštećenja jetre: Slučajevi akutnog oštećenja jetre zabilježeni su kod ovisnika o opioidima i u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim prijavama štetnih događaja. Raspon abnormalnosti bio je od blagog prolaznog povišenja jetrenih transaminaza do prijavljenih slučajeva zatajenja jetre. U mnogim slučajevima prisustvo od prije postojeće abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, istodobna primjena potencijalno hepatotoksičnih lijekova imala je uzročnu ili doprinosnu ulogu. Ove faktore potrebno je uzeti u obzir prije propisivanja liječenja Buprenorfinom Alkaloid te tijekom liječenja. Kada se sumnja na neki jetreni događaj, a uzrok nije poznat, potrebna su daljna ispitivanja. Ukoliko se sumnja da je Buprenorfin Alkaloid uzrok nekroze jetre ili žutice, potrebno ja prekinuti njegovu primjenu brzinom koju dozvoljava kliničko stanje pacijenta. Svim pacijentima potrebno je u redovitim intervalima napraviti pretrage jetrene funkcije. Ovaj lijek može uzrokovati pospanost, koja može biti pogoršana nekim drugim tvarima centralnog djelovanja kao što su: alkohol, trankvilizatori, sedativi, hipnotici (vidjeti odlomak 4.5). Ovaj lijek može uzrokovati ortostatsku hipotenziju. 3

Ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo pokazali su da buprenorfin može u manjoj mjeri dovesti do ovisnosti. Sportaši moraju znati da ovaj lijek može dati pozitivnu reakciju na anti-doping testovima. Uporaba u djece Ne postoje podaci o primjeni u djece mlađe od 16 godina te se stoga buprenorfin ne treba koristiti u djece mlađe od 16 godina. Mjere opreza Ovaj lijek potrebno je upotrebljavati s oprezom u pacijenata s - astmom ili respiratornom insuficijencijom (zabilježeni su slučajevi respiratorne depresije s buprenorfinom); - bubrežnom insuficijencijom (20% primijenjene doze izlučuje se putem bubrega; stoga, izlučivanje putem bubrega može biti produženo); - jetrenom insuficijencijom (metabolizam buprenorfina u jetri može biti promijenjen). Pomoćne tvari: Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Buprenorfin se ne bi smio koristiti zajedno s alkoholom ili lijekovima koji sadržavaju alkohol. Alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti odlomak 4.7). Buprenorfin je potrebno upotrebljavati s oprezom kada se koristi istovremeno sa: benzodiazepinima: ova kombinacija može potencirati respiratornu depresiju centralnog porijekla, s rizikom od smrti; stoga je potrebno individualno titrirati doze i pažljivo nadzirati pacijenta. Također je potrebno uzeti u obzir i rizik od zloporabe lijeka (vidjeti odlomak 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). ostalim depresorima središnjeg živčanog sustava: ostali opioidni derivati (analgetici i antitusici), određeni antidepresivi, sedativni antagonisti H 1 receptora, barbiturati, drugi anksiolitici osim benzodiazepina, neuroleptici, klonidin i srodne supstancije. Ova kombinacija povećava depresiju središnjeg živčanog sustava. inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI): moguće je pojačavanje učinka opioida na temelju iskustva s morfijem. do sada nisu primijećene značajne interakcije s kokainom, sredstvom kojeg ovisnici o više droga najčešće koriste u kombinaciji s opijatima. Prijavljena je sumnjiva interakcija između injekcije buprenorfina i fenprokumona koja je izazvala purpuru. Ispitivanje interakcije buprenorfina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) pokazalo je povišenje C max i AUC buprenorfina (približno 70% i 50%) i u manjoj mjeri metabolita norbuprenorfina. Pacijente koji uzimaju buprenorfin potrebno je pažljivo nadzirati i prepoloviti dozu buprenorfina kada se započinje liječenje ketokonazolom. Daljnju titraciju buprenorfina potrebno je napraviti prema kliničkoj indikaciji. Iako nisu raspoloživi podaci iz kliničkih ispitivanja, uporaba ostalih inhibitora CYP3A4 (npr. gestodena, troleandomicina, inhibitora HIV proteaze ritonavira, indinavira i sakvinavira) 4

može isto tako povećati razinu izloženosti buprenorfinu i norbuprenorfinu i potrebno je razmotriti istovjetno smanjivanje doze prilikom početka liječenja. Interakcija između buprenorfina i induktora CYP3A4 nije ispitana te se stoga preporuča pažljivi nadzor pacijenata koji uzimaju buprenorfin istodobno s induktorima enzima (npr. fenobarbitalom, karbamazepinom, fenitoinom, rifampicinom). Uporaba ovih lijekova može povećati metabolizam buprenorfina i dozu buprenorfina potrebno je odgovarajuće povećati ukoliko se pacijent žali na smanjeno djelovanje buprenorfina ili se javi iznenadna želja za zabranjenim drogama. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na štakorima i zečevima dokazala su fetotoksičnost uključujući i postimplantacijski gubitak. Dodatno, oralna primjena u visokim dozama kod majki tijekom trudnoće i dojenja rezultirala je sa blagom odgodom u razvoju nekih neuroloških funkcija u mladunčadi štakora. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se ocijenio potencijalni malformacijski ili fetotoksični učinak buprenorfina kod ljudi kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Kada se visoke doze primjenjuju na kraju trudnoće, čak i kroz kratak period, mogu izazvati respiratornu depresiju u novorođenčadi. Kronična uporaba buprenorfina kroz tri zadnja mjeseca trudnoće može biti odgovorna za apstinencijski sindrom u novorođenčadi. Stoga se ne preporučuje uporaba buprenorfina tijekom trudnoće. Dojenje U štakora je dokazano da buprenorfin ima potencijal za inhibiciju laktacije ili proizvodnju mlijeka. Osim toga buprenorfin prelazi u majčino mlijeko pa je dojenje kontraindicirano. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada strojevima Buprenorfin može dovesti do pospanosti, osobito kada se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava. Stoga je pacijente potrebno upozoriti da ne upravljaju vozilima niti strojevima (vidjeti odlomak 4.5). 4.8 Nuspojave Nastup nuspojava ovisi o pragu tolerancije pacijenta koji je viši u ovisnika nego kod opće populacije. Simptomi koji su najčešće zabilježeni kod primjene buprenorfina: konstipacija glavobolja nesanica astenija pospanost mučnina i povraćanje nesvjestica i vrtoglavica ortostatska hipotenzija znojenje. 5

Ostale zabilježene nuspojave su: respiratorna depresija (vidjeti odlomak 4.4 i 4.5) nekroza jetre i hepatitis (vidjeti odlomak 4.4) halucinacije. Zabilježeni su i slučajevi bronhospazma, angioneurotski edem i anafilaktički šok. U slučaju iv. zloporabe zabilježene su lokalne reakcije ponekad septične i potencijalno teški akutni hepatitis (vidjeti odlomak 4.4). U pacijenata s izraženom ovisnosti o drogama, početna primjena buprenorfina može proizvesti učinak apstinencijske krize sličan onom povezanim s primjenom naloksona. 4.9 Predoziranje U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti opće potporne mjere, uključujući pažljivi nadzor respiratornog i srčanog stanja pacijenta. Glavni simptom koji zahtjeva intervenciju je respiratorna depresija koja može dovesti do respiratornog aresta i smrti. U pacijenata koji povraćaju potrebno je spriječiti aspiraciju povraćenog sadržaja. Liječenje: potrebno je primijeniti simptomatsko liječenje respiratorne depresije, zatim slijediti standardne mjere intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva i asistiranu ili kontroliranu ventilaciju. Pacijenta je potrebno prebaciti u ustanovu gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje. Uporaba opioidnog antagonista (npr. naloksona) se preporuča unatoč umjerenom učinku koji može imati na uklanjanje respiratornih simptoma izazvanih buprenorfinom uspoređujući s njegovim učinkom na potpuni opioidni agonist. Kada se utvrđuje trajanje liječenja da bi se uklonio učinak predoziranja potrebno je uzeti u obzir duljinu djelovanja buprenorfina. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima ATK skupina: N07BC01 Buprenorfin je opioidni parcijalni agonist/antagonist koji se veže na μ (mi) i κ (kapa) receptore u mozgu. Njegova djelotvornost u opioidnoj terapiji održavanja pripisuje se sporo reverzibilnoj vezi s μ receptorima što, tijekom dužeg razdoblja, može u ovisnog pacijenta umanjiti potrebu za drogama. Tijekom kliničkih farmakoloških ispitivanja u pojedinaca ovisnih o opijatima, buprenorfin je pokazao vršni učinak na velikom broju parametara. 5.2 Farmakokinetička svojstva 6

Apsorpcija Kada se uzima oralno, buprenorfin podliježe metabolizmu prvog prolaska kroz jetru s N- dealkilacijom i glukurokonjugacijom u tankom crijevu. Stoga je primjena ovog lijeka oralnim putem neodgovarajuća. Vršne plazmatske koncentracije postižu se 90 minuta nakon sublingvalne primjene i odnos između maksimalne doze i koncentracije je linearan, između 2 mg i 16 mg. Raspodjela Apsorpciju buprenorfina slijedi faza brze raspodjele i poluživotom od 2 do 5 sati. Biotransformacija i izlučivanje Buprenorfin se oksidativno metabolizira 14-N-dealkilacijom u N-desalkil-buprenorfin (poznat i kao norbuprenorfin) putem citokroma P450 CYP3A4 i glukurokonjugacijom početne molekule i dealkiliranih metabolita. Norbuprenorfin je μ (mi) agonist sa slabim djelovanjem. Izlučivanje buprenorfina je dvo- ili tro-eksponencijalno, sa dugom završnom fazom izlučivanja od 20-25 sati, dijelom produženo zbog ponovne apsorpcije buprenorfina nakon intestinalne hidrolize konjugiranog derivata, a dijelom zbog velike lipofilnosti buprenorfina. Buprenorfin se većinom izlučuje fecesom bilijarnim izlučivanjem glukurokonjugiranih metabolita (80%), ostatak se izlučuje urinom. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost buprenorfina utvrđena je u miševa i štakora nakon oralne i parenteralne primjene. Srednje letalne doze (LD 50 ) u miševa bile su 26,94 i 261 mg/kg za intravensku, intraperitonejsku i oralnu primjenu. LD 50 vrijednosti za štakore bile su 35,243 i 600 mg/kg za intravensku, intraperitonejsku i oralnu primjenu. Kada je biglovima kontinuirano kroz mjesec dana primjenjivan subkutano, rezus majmunima oralno kroz mjesec dana i štakorima i babunima intramuskularno kroz 6 mjeseci, buprenorfin je pokazao značajno nisku toksičnost u tkivima i biokemijsku toksičnost. Iz teratoloških ispitivanja na štakorima i zečevima zaključeno je da buprenorfin nije embriotoksičan i teratogen, i nema značajni utjecaj na potencijal odbijanja od dojenja. Nije bilo neželjenih učinaka na fertilnost i općenito reproduktivnu funkciju u štakora, iako je pri visokim intramuskularnim dozama (5mg/kg/dan) u majki došlo do određenih poteškoća s rađanjem i bila je znatna smrtnost novorođenčadi. Minimalna do blaga hiperplazija žučovoda povezana s peribilijarnom fibrozom javila se u pasa nakon 52 tjedna oralnog doziranja 75 mg/kg/dan. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Laktoza hidrat Manitol Kukuruzni škrob Citratna kiselina, bezvodna Natrijev citrat 7

Povidon K30 Magnezijev stearat Talk Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti Dvije (2) godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Buprenorfin Alkaloid 0,4 mg sublingvalne tablete Lijek čuvati pri temperaturi do 25 C. Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetla i vlage. Buprenorfin Alkaloid 2 mg sublingvalne tablete Buprenorfin Alkaloid 8 mg sublingvalne tablete Lijek čuvati pri temperaturi do 30ºC Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetla i vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 7 (1x7) tableta u PVC/Al blisteru. 28 (4x7) tableta u PVC/Al blisteru. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Za uporabu kroz usta. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Alkaloid d.o.o. Ulica grada Vukovara 226 F Zagreb, Hrvatska tel. +385 1 63 11 920 fax. +385 1 63 11 922 e-mail: alkaloid@alkaloid.hr 8

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 9