ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΟ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΛΕΙΟ ΜΥΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Μοριακή δομή και ρόλος στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Κωστόπουλος Χρήστος Πτυχιούχος Ιατρικού Τμήματος ΑΠΘ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγητής Ιωάννης Βαράκης Αν. Καθηγήτρια Ελένη Παπαδάκη-Πέτρου Επ. Καθηγήτρια Μάρθα Ασημακοπούλου ΠΑΤΡΑ 2008

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ 4 ΕΙΔΗ ΜΥΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ 5 ΛΕΙΟΣ ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ 8 Ιστολογική δομή 8 Λειτουργία 11 Διαφορές λείου από τα άλλα είδη μυικού ιστού 14 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 16 ΤΟ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ 17 Ιστολογική δομή αιμοφόρων αγγείων 18 Έσω χιτώνας 19 Μέσος χιτώνας 21 Έξω χιτώνας 21 Αγγεία αγγείων 21 Νεύρωση των αγγείων 22 ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΑΙΜΟΦΟΡΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ 22 Αρτηρίες 24 Μεγάλες ελαστικές αρτηρίες 24 Μυικές αρτηρίες 26 Αρτηρίδια 29 Τριχοειδή αγγεία 30 Συνεχή ή σωματικού τύπου τριχοειδή 32 Θυριδωτά ή σπλαχνικού τύπου τριχοειδή 32 Ασυνεχή ή κολπώδη τριχοειδή 32 Φλέβες 35 Μετατριχοειδή φλεβίδια 35 Μυικές φλέβες 36 Μεγάλες φλέβες 37 ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ 39 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ 39 Vasculogenesis 41 Angiogenesis 45 1

Arteriogenesis 46 Προγονικά των λείων μυικών κύτταρα 47 Στρατολόγηση, ανάπτυξη και διαφοροποίηση ΛΜΚ 49 ΜΟΡΙΑΚΗ ΔΟΜΗ 53 ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΣ 53 ΣΥΣΤΑΛΤΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΗ 55 Μηχανισμός συστολής 57 ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΣΥΝΔΕΣΕΙΣ 58 Χασματικές συνάψεις 59 Εστιακές συνδέσεις 60 Ζώνες πρόσφυσης 62 ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΗ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ 64 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΛΜΚ 65 Μεταβολές στο φαινότυπο των ΑΛΜΚ κατά την arteriogenesis 66 ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΑΛΜΚ ΣΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Μεταβολές στο φαινότυπο των ΑΛΜΚ κατά την επαναστένωση Μεταβολές στο φαινότυπο των ΛΜΚ κατά την αθηροσκλήρωση ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ ΤΩΝ ΑΛΜΚ 68 Ρύθμιση του φαινοτύπου των ΑΛΜΚ από το ενδοθήλιο 68 Μηχανισμοί ρύθμισης του φαινοτύπου των ΛΜΚ 69 Ενδοκυττάριοι σηματοδοτικοί μηχανισμοί 69 Ο ρόλος της εξωκυττάριας ουσίας και εξωγενών βιοχημικών παραγόντων Μεταγραφική ρύθμιση του φαινοτύπου των ΑΛΜΚ 72 67 67 68 70 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ 77 ΟΡΙΣΜΟΙ 77 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 77 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ 78 2

ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ 78 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ 80 Υποθέσεις αθηρογένεσης 80 Σύγχρονη άποψη: Απάντηση στη βλάβη του ενδοθηλίου 80 Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου 80 Οξείδωση της LDL 81 Μετανάστευση μονοκυττάρων υπενδοθηλιακά 82 Σχηματισμός αφρωδών κυττάρων 82 Πολλαπλασιασμός και μετανάστευση ΛΜΚ 83 Βλάβη του ενδοθηλίου και συμμετοχή των αιμοπεταλίων 83 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΛΕΙΟΥ ΜΥΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ ΛΜΚ του έσω χιτώνα και αθηροσκλήρωση 85 Φαινότυπος των ΛΜΚ εντός των αθηροσκληρωτικών βλαβών 86 Πρόσληψη λιπιδίων από τα ΛΜΚ 87 Συγκράτηση των μονοκυττάρων και των μακροφάγων από τα ΛΜΚ Αντιαποπτωτική δράση των ΛΜΚ σε μονοκύτταρα και μακροφάγα Παραγωγή κυτταροκινών από τα ΛΜΚ 91 Παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας από τα ΛΜΚ 91 Φαινότυπος ΛΜΚ μέσου χιτώνα 93 Πολλαπλασιασμός και μετανάστευση ΛΜΚ μέσου χιτώνα 94 Απόπτωση ΛΜΚ 95 85 88 90 ΕΠΙΛΟΓΟΣ 97 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 98 3

ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ Ο μυικός ιστός αποτελεί ιδιαίτερη κατηγορία ιστού με βάση μια λειτουργική ιδιότητα που τον χαρακτηρίζει, την ικανότητα των κυττάρων που τον απαρτίζουν για συστολή. Τα μυικά κύτταρα είναι διαφοροποιημένα κύτταρα μεσοδερματικής προέλευσης που περιέχουν μεγάλες ποσότητες των συσταλτικών πρωτεϊνών ακτίνης και μυοσίνης στο κυτταρόπλασμα, ενώ η κυτταρική τους οργάνωση στους ιστούς είναι χαρακτηριστική. Με σκοπό την αποτελεσματικότερη λειτουργία τους, την επιτέλεση των κινήσεων, αθροίζονται σε δεσμίδες που εύκολα διακρίνονται από τους περιβάλλοντες ιστούς. Τα μυικά κύτταρα εμφανίζουν επίμηκες σχήμα, εξαιτίας του οποίου αποκαλούνται και μυικές ίνες. Μάλιστα, οι επιμήκεις άξονες γειτονικών μυικών κυττάρων είναι προσανατολισμένοι στην ίδια διεύθυνση, με τους πυρήνες να ακολουθούν και αυτοί την παράλληλη διάταξη των μυικών ινών. Το σχήμα και η οργάνωση των κυττάρων στα διάφορα είδη μυικού ιστού διαφέρουν σημαντικά, αλλά ένα χαρακτηριστικό είναι κοινό σε όλα τα είδη μυικού ιστού και αφορά στο ότι το μεγαλύτερο τμήμα του κυτταροπλάσματος των μυικών κυττάρων αποτελείται από τις πρωτεΐνες συστολής ακτίνη και μυοσίνη. Παρά το γεγονός ότι οι πρωτεΐνες αυτές απαντούν σε όλα τα είδη κυττάρων, μόνο στα μυικά κύτταρα εμφανίζονται σε τόσο μεγάλες ποσότητες και με τέτοιο τρόπο διατεταγμένες ώστε η συσταλτική τους δράση να είναι ικανή να παράγει κίνηση σε ολόκληρα όργανα και οργανισμούς. Κύρια λειτουργία του μυικού ιστού, επομένως, είναι η κίνηση των μελών του σώματος και η μεταβολή του σχήματος και του μεγέθους των εσωτερικών οργάνων. Αντίστοιχα, κυρίαρχος λειτουργικός ρόλος των επιμήκων, παράλληλα διατεταγμένων μυικών ινών είναι η συστολή τους. Αυτή επιτυγχάνεται χάρη στην παρουσία και την αλληλεπίδραση δύο ειδών μυοϊνιδίων, των λεπτών και των παχιών νηματίων. Τα λεπτά νημάτια αποτελούνται κυρίως από την πρωτεΐνη ακτίνη και μάλιστα την ινώδη της 4

μορφή (fibrous, F-actin), που σχηματίζεται από τον πολυμερισμό της σφαιρικής ακτίνης (globular, G-actin), έχουν διάμετρο 6-8 nm και μήκος 1 μm. Τα παχιά νημάτια έχουν διάμετρο περίπου 15 nm και μήκος 1,5 μm και αποτελούνται από την πρωτεΐνη μυοσίνη II (myosin II). Κάθε παχύ νημάτιο αποτελείται από 200-300 μόρια μυοσίνης, των οποίων τα ραβδοειδή ουραία τμήματα διατάσσονται παράλληλα και κλιμακωτά, ενώ οι κεφαλές των μορίων προβάλλουν ελικοειδώς κατά μήκος του νηματίου (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Σχηματική απεικόνιση της μοριακής δομής των μυοϊνιδίων. Τα λεπτά νημάτια αποτελούνται κυρίως από F-actin και τα παχιά νημάτια από myosin II. Τα δύο αυτά είδη νηματίων καταλαμβάνουν το μεγαλύτερο μέρος του κυτταροπλάσματος, που ειδικά στα μυικά κύτταρα καλείται και σαρκόπλασμα. Η παρουσία των πρωτεϊνών ακτίνης και μυοσίνης σε άλλα είδη κυττάρων, σε πολύ μικρότερες ποσότητες σε σχέση με τα μυικά κύτταρα, εξυπηρετεί επίσης κάποιες κυτταρικές λειτουργίες, όπως η εξωκυττάρωση και η μετανάστευση. Στα μυικά κύτταρα, όμως, η παρουσία μεγάλου αριθμού ευθυγραμμισμένων συσταλτών νηματίων εξυπηρετεί αποκλειστικά το σκοπό της παραγωγής μηχανικού έργου (Junqueira LC 2005, Ross MH 2006). ΕΙΔΗ ΜΥΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ Ο μυικός ιστός ταξινομείται με βάση την εμφάνιση των κυττάρων σε γραμμωτό και λείο μυικό ιστό. Στην πρώτη περίπτωση (Εικόνα 2) τα κύτταρα εμφανίζουν εγκάρσια γράμμωση στην παρατήρηση με φωτονικό μικροσκόπιο 5

ενώ στη δεύτερη (Εικόνα 3) δεν παρατηρείται εγκάρσια γράμμωση. Επιπλέον, η κατηγορία του γραμμωτού μυικού ιστού διακρίνεται με βάση την εντόπιση σε σκελετικό μυικό ιστό, σπλαγχνικό γραμμωτό μυικό ιστό και καρδιακό μυικό ιστό. Ο σκελετικός μυικός ιστός αποτελείται από δεσμίδες μακριών, κυλινδρικών πολυπύρηνων κυττάρων με εγκάρσια γράμμωση. Η συστολή τους είναι ταχεία, ισχυρή, υπόκειται σε εκούσιο έλεγχο και προκύπτει από την αλληλεπίδραση των νηματίων ακτίνης και μυοσίνης, των οποίων η μοριακή διαμόρφωση επιτρέπει τη μεταξύ τους ολίσθηση, προκαλώντας βράχυνση των μυικών ινών. Ο σκελετικός μυικός ιστός απαντά στους μύες που προσφύονται στα οστά του σκελετού και είναι υπεύθυνος για τις κινήσεις του κορμού και των άκρων, καθώς και για τη διατήρηση της στάσης του σώματος, ενώ οι σκελετικοί οφθαλμικοί μύες παρέχουν κινήσεις ακριβείας στους οφθαλμικούς βολβούς. Εικόνα 2. Επιμήκεις τομές των δύο ειδών γραμμωτού μυικού ιστού στο φωτονικό μικροσκόπιο με χρώση ηωσίνης - αιματοξυλίνης. Αριστερά: Σκελετικός μυικός ιστός, δεξιά: καρδιακός μυικός ιστός. Διακρίνεται η κάθετη γράμμωση και στα δύο είδη ιστού και η παρουσία των κλιμακωτών ταινιών (βέλη) στον καρδιακό μυικό ιστό. 6

Ο σπλαγχνικός γραμμωτός μυικός ιστός είναι μορφολογικά πανομοιότυπος με το σκελετικό αλλά απαντά στη γλώσσα, το φάρυγγα, την οσφυική μοίρα του διαφράγματος και το ανώτερο τμήμα του οισοφάγου. Η σημασία του είναι μεγάλη, καθώς συμμετέχει στις λειτουργίες της αναπνοής, του λόγου και της κατάποσης. Ο καρδιακός μυικός ιστός είναι το είδος του γραμμωτού μυικού ιστού που απαντά στο τοίχωμα της καρδιάς και στη βάση των μεγάλων φλεβών της. Αποτελείται επίσης από επιμήκη, διακλαδιζόμενα, μεμονωμένα κύτταρα που διατάσσονται παράλληλα μεταξύ τους. Στα σημεία τελικο-τελικής επαφής των καρδιακών μυικών κυττάρων απαντούν οι κλιμακωτές ταινίες, δομές που εμφανίζει μόνο αυτό το είδος του μυικού ιστού. Η συστολή του καρδιακού μυός είναι ακούσια, ισχυρή και ρυθμική. Η κάθετη γράμμωση του γραμμωτού μυικού ιστού οφείλεται κυρίως στην ιδιαίτερη κυτταροαρχιτεκτονική οργάνωση των λεπτών και των παχέων μυοϊνιδίων, που είναι ίδια σε όλα τα είδη γραμμωτών μυικών κυττάρων. Οι βασικές διαφορές μεταξύ σκελετικών και καρδιακών μυικών κυττάρων αφορούν στο μέγεθος, στο σχήμα και τη σχετική οργάνωση των κυττάρων μεταξύ τους. Τα λεία μυικά κύτταρα δεν εμφανίζουν κάθετη γράμμωση εξαιτίας της λιγότερο αυστηρής διάταξης των μυοϊνιδίων τους, που δεν ακολουθούν τόσο υψηλό βαθμό οργάνωσης όπως συμβαίνει στα γραμμωτά. Η συστολή των λείων μυικών ινών είναι αργή και δεν υπόκειται σε εκούσιο έλεγχο. Ο λείος μυικός ιστός απαντά στα σπλάχνα, στα αγγεία, στους ορθωτήρες μύες των τριχών, αλλά και στους μύες του εσωτερικού του οφθαλμικού βολβού (Junqueira LC 2005, Ross MH 2006). 7

ΛΕΙΟΣ ΜΥΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ Ιστολογική δομή Ο λείος μυικός ιστός γενικά απαντά με τη μορφή στοιβάδων ή δεματίων επιμήκων, ατρακτοειδών κυττάρων, με λεπτά άκρα (λείες μυικές ίνες). Το μήκος των κυττάρων ποικίλλει από 20 μm στο τοίχωμα των μικρών αιμοφόρων αγγείων έως 200 μm στο τοίχωμα του εντέρου, ενώ δύναται να φτάσει τα 500 μm στο τοίχωμα της μήτρας κατά την κύηση. Λόγω της μεγάλης συγκέντρωσης των πρωτεϊνών ακτίνης και μυοσίνης το κυτταρόπλασμα των λείων μυικών κυττάρων εμφανίζεται ομοιόμορφο με τις συνήθεις ιστοχημικές χρώσεις. Εικόνα 3. Λείος μυικός ιστός σε επιμήκη και εγκάρσια διατομή, αριστερά με χρώση ηωσίνης-αιματοξυλίνης και δεξιά με χρώση PT (pararosaniline-toluidine blue). Διακρίνεται η ομοιόμορφη χρώση του κυτταροπλάσματος και η κεντρική θέση των πυρήνων των μυικών ινών. Για την επίτευξη της μεγαλύτερης δυνατής επιστοίβαξης, το στενότερο τμήμα του ενός κυττάρου διατάσσεται κοντά στα ευρύτερα τμήματα γειτονικών του, με αποτέλεσμα σε κάθετη διατομή του ιστού να παρατηρείται μία σειρά περιμέτρων των κυττάρων, όπου μόνο οι μεγαλύτερες κατόψεις ινών περιέχουν πυρήνες (Εικόνα 4). Οι πυρήνες 8

εντοπίζονται στο κέντρο των κυττάρων και συχνά εμφανίζουν σπειροειδές σχήμα σε επιμήκη διατομή (δίκην ανοιχτηριού φελλού), που οφείλεται στη συστολή των λείων μυικών κυττάρων κατά τη μονιμοποίηση του ιστού και διευκολύνει τη διάκρισή τους από παρακείμενες ινοβλάστες σε συνήθεις ιστολογικές τομές (Εικόνα 5). Όταν τα κύτταρα δε βρίσκονται σε συστολή, οι πυρήνες εμφανίζονται ως επιμήκεις δομές με λεπτότερα άκρα που εντοπίζονται στο κεντρικό, μεγαλύτερο σε εύρος, τμήμα του κυττάρου. Η παρατήρηση με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτει πως η πλειοψηφία των κυτταρικών οργανιδίων των λείων μυικών ινών είναι συγκεντρωμένη στους πόλους του πυρήνα. Σε αυτά περιλαμβάνονται πολυάριθμα μιτοχόνδρια, δεξαμενές του αδρού ενδοπλασματικού δικτύου, ελεύθερα ριβοσωμάτια, κοκκία γλυκογόνου και μικρή συσκευή Golgi. Εικόνα 4. Σχηματική απεικόνιση μεμονωμένων λείων μυικών ινών (αριστερά), κάθετης τομής αυτών (κέντρο) και τρισδιάστατη απεικόνιση του λείου μυικού ιστού (δεξιά). Η σημαντικότερη δομή των λείων μυικών κυττάρων είναι αναμφισβήτητα η συσταλτική τους συσκευή, που σχηματίζεται από τα παχιά και τα λεπτά νημάτια (μυοϊνίδια), ενώ εξίσου απαραίτητος για τη λειτουργία των λείων μυικών κυττάρων είναι ο κυτταροσκελετός τους. Ο τελευταίος αποτελείται από ακτίνη και ενδιάμεσα νημάτια διαμέτρου 10 nm που αποτελούνται κυρίως από δεσμίνη (desmin), ενώ στα αγγειακά λεία μυικά κύτταρα απαντά επιπλέον και η πρωτεΐνη βιμεντίνη (vimentin) ως συστατικό των ενδιάμεσων νηματίων. 9

Χαρακτηριστικό γνώρισμα των λείων μυικών ινών αποτελούν και τα πυκνά σωμάτια (dense bodies - cytoplasmic densities), με κύριο συστατικό την πρωτεΐνη α-ακτινίνη (α-actinin). Ανάλογα με την εντόπιση διακρίνουμε δύο τύπους πυκνών σωματίων, τα κυτταροπλασματικά και τα συνδεμένα με την κυτταρική μεμβράνη. Τα πυκνά σωμάτια αποτελούν το ενδοκυττάριο ανάλογο των Ζ γραμμών των γραμμωτών μυών, αφού με τη διείσδυση σε αυτά των λεπτών και των ενδιάμεσων νηματίων χρησιμεύουν για τη μεταφορά της δύναμης συστολής σε γειτονικές μυικές ίνες και στο ενδομύιο από δικτυωτές ίνες που τις περιβάλλει. Εικόνα 5. Η χαρακτηριστική μεταβολή του σχήματος των λείων μυικών κυττάρων κατά τη συστολή. Επιμήκης ιστολογική τομή με χρώση ηωσίνης-αιματοξυλίνης (αριστερά) και σχηματική απεικόνιση μεμονωμένου λείου μυικού κυττάρου (δεξιά). Διακρίνεται το ατρακτοειδές σχήμα των κυττάρων και ο επιμήκης πυρήνας σε ηρεμία (πάνω), καθώς και η πτύχωση του κυττάρου και η σπειροειδής εμφάνιση του πυρήνα κατά τη συστολή (κάτω). Ένα επιπλέον χαρακτηριστικό των λείων μυικών κυττάρων αποτελεί η παρουσία μεγάλου αριθμού εγκολπώσεων της κυτταρικής μεμβράνης που προσομοιάζουν με σπηλιές (caveolae). Κάτω από την κυτταρική μεμβράνη και συχνά σε εγγύτητα με περιοχές του λείου ενδοπλασματικού δικτύου που γειτνιάζουν με τη μεμβράνη παρατηρούνται κυτταροπλασματικά κυστίδια. Πιστεύεται πως οι εγκολπώσεις της κυτταρικής μεμβράνης, μαζί με τα 10

κυστίδια και το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο λειτουργούν με τρόπο παρόμοιο με το σύστημα των Τ σωληνίσκων των γραμμωτών μυών, εξυπηρετώντας την απελευθέρωση ιόντων Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα. Τα κυστίδια και το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο συγκεντρώνουν ιόντα Ca 2+ από τον εξωκυττάριο χώρο και τα απελευθερώνουν κατά την εκπόλωση του κυττάρου. Τα ιόντα Ca 2+ συνδέονται στην καλμοδουλίνη, που με τη σειρά της ενεργοποιεί την κινάση της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης και πυροδοτεί την έναρξη της συστολής (Ross MH 2006, Junqueira LC 2005). Λειτουργία Ο λείος μυικός ιστός είναι εξειδικευμένος για την εκτέλεση αργής παρατεταμένης συστολής. Τα λεία μυικά κύτταρα έχουν την ικανότητα να παραμένουν σε συστολή για μακρό διάστημα, χωρίς να επέρχεται κάματος. Η συστολή μπορεί αφενός να συμβαίνει με κυματοειδή τρόπο, παράγοντας περισταλτικές κινήσεις, όπως κατά μήκος της πεπτικής οδού, αφετέρου μπορεί να αφορά στη σύσπαση ολόκληρου του μυικού τοιχώματος ενός οργάνου, παράγοντας κινήσεις εξώθησης, όπως στην ουροδόχο κύστη και στη μήτρα. Σε γενικές γραμμές, ο λείος μυικός ιστός απαντά σε παχιές μυικές στοιβάδες, όπως στα τοιχώματα των κοίλων σπλάχνων (π.χ. έντερο, μήτρα, ουρητήρες). Τα κύτταρα σε αυτά τα όργανα διαθέτουν άφθονες χασματικές συνάψεις και σχετικά φτωχή νεύρωση, ούτως ώστε οι συγκεκριμένοι μύες να αποτελούν ένα λειτουργικό συγκύτιο και να αποκαλούνται σπλαχνικοί λείοι μύες. Αντίθετα, υπάρχουν και λείοι μύες, όπως αυτοί της ίριδας του οφθαλμού, που έχουν πλούσια νεύρωση και μπορούν να παράγουν απόλυτα ακριβείς και διαβαθμισμένες κινήσεις και ονομάζονται πολύνευροι λείοι μύες. Η σύσπαση των λείων μυικών ινών ελέγχεται από μεταγαγγλιακούς νευρώνες του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μάλιστα οι περισσότεροι λείοι μύες νευρώνονται απευθείας από συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά 11

νεύρα. Επιπλέον, κατά μήκος του γαστρεντερικού συστήματος, το εντερικό νευρικό σύστημα αποτελεί τη σημαντικότερη πηγή νεύρωσης των μυικών χιτώνων των οργάνων. Ακόμα και απουσία νευρικών ερεθισμάτων, ο λείος μυικός ιστός εμφανίζει αυτόματη συσταλτική δραστηριότητα. Η νεύρωση επομένως, έχει κυρίως ρόλο ρυθμιστικό της λειτουργίας των λείων μυικών ινών, παρά εκκίνησης αυτής, όπως συμβαίνει στους σκελετικούς μύες. Ο βαθμός της νεύρωσης είναι απόλυτα συνυφασμένος με τη λειτουργία των εκάστοτε λείων μυικών κυττάρων, όπως προαναφέρθηκε. Οι λείοι μύες δέχονται τόσο αδρενεργικές όσο και χολινεργικές νευρικές απολήξεις, που συνήθως δρουν ανταγωνιστικά, διεγείροντας και καταστέλλοντας τη δραστηριότητά τους. Σε ορισμένα όργανα οι χολινεργικές απολήξεις ευοδώνουν τη μυική συστολή και οι αδρενεργικές την καταστέλλουν, ενώ σε άλλα το αντίστροφο. Οι νευρικές απολήξεις παρατηρούνται μόνο στο συνδετικό ιστό που γειτνιάζει με τα λεία μυικά κύτταρα. Οι νευρικές ίνες πορεύονται στο συνδετικό ιστό μεταξύ των δεματίων των λείων μυικών ινών, σχηματίζοντας διευρύνσεις (bouton en passant) πλησίον των μυικών κυττάρων που νευρώνουν. Οι διογκώσεις αυτές περιέχουν συναπτικά κυστίδια με νευροδιαβιβαστές, χωρίς η περιοχή αυτή της νευρομυικής διαβίβασης να είναι συγκρίσιμη με την νευρομυική σύναψη που παρατηρείται στους γραμμωτούς μύες. Αντίθετα, ικανή απόσταση της τάξης των 10-20 μm (και σε μερικές περιπτώσεις έως 200 μm) ενδέχεται να χωρίζει τη νευρική απόληξη από το λείο μυ, απόσταση την οποία πρέπει να καλύψει ο νευροδιαβιβαστής διαχεόμενος, προκειμένου να φτάσει και να διεγείρει τις λείες μυικές ίνες. Επειδή όλα τα λεία μυικά κύτταρα δεν είναι άμεσα εκτεθειμένα στις νευροδιαβιβαστικές ουσίες, οι πολυάριθμες χασματικές συνάψεις μεταξύ των λείων μυικών ινών διευκολύνουν τη διάδοση της συστολής από κύτταρο σε κύτταρο, παράγοντας συντονισμένη συστολική δραστηριότητα εντός ενός δεματίου ή μιας στοιβάδας λείων μυικών ινών. Για το λόγο αυτό και ο όρος δεσμός (nexus) που 12

χρησιμοποιήθηκε αρχικά για την περιγραφή των χασματικών συνάψεων μεταξύ των λείων μυικών κυττάρων εξακολουθεί να είναι δόκιμος. Παρόλο που το μεγαλύτερο ποσοστό ιόντων Ca 2+ εισέρχονται στο κύτταρο κατά την εκπόλωση μέσω εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου, υπάρχουν και εξαρτώμενοι από προσδέματα δίαυλοι ιόντων Ca 2+, που ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται υπό την επίδραση διαφόρων ορμονών. Έτσι, ορμόνες της νευροϋπόφυσης, όπως η ωκυτοκίνη και η αντιδιουρητική ορμόνη, αλλά και ορμόνες του μυελού των επινεφριδίων (επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη) και άλλα πεπτίδια είναι δυνατό να επηρεάσουν το βαθμό συστολής των λείων μυικών ινών, γεγονός μεγάλης φυσιολογικής σημασίας για τη λειτουργία των λείων μυών των σπλάχνων και του αγγειακού τοιχώματος. Τα λεία μυικά κύτταρα εκτός από την κύρια λειτουργία της συστολής συνθέτουν και εκκρίνουν τα συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας που τα περιβάλλει. Οι λείες μυικές ίνες διαθέτουν οργανίδια χαρακτηριστικά των εκκριτικών κυττάρων, όπως καλά αναπτυγμένο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο και συσκευή Golgi, που εντοπίζονται στην περιπυρηνική περιοχή. Τα λεία μυικά κύτταρα συνθέτουν κολλαγόνο τόσο τύπου IV, που αποτελεί συστατικό του βασικού υμένα που τα περιβάλλει, όσο και τύπου III, που σχηματίζει το πλέγμα των δικτυωτών ινών που επίσης περιβάλλει τα λεία μυικά κύτταρα. Επιπλέον, παράγουν υμενίνη (laminin), ελαστίνη (elastin) και πρωτεογλυκάνες. Ολόκληρα τα λεία μυικά κύτταρα, εκτός από την περιοχή των χασματικών συνάψεων, περιβάλλονται από έναν εξωτερικό βασικό υμένα. Σε ορισμένες περιοχές, μάλιστα, όπως στο τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων και στη μήτρα, τα λεία μυικά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή σημαντικών ποσοτήτων κολλαγόνου τύπου I και ελαστίνης. Τα λεία μυικά κύτταρα είναι επίσης ικανά να διαιρούνται, με σκοπό τη διατήρηση ή και την αύξηση του αριθμού τους. Ο πολλαπλασιασμός μπορεί να εκδηλωθεί είτε ως απάντηση σε βλάβη των λείων μυικών κυττάρων, είτε 13

στα πλαίσια της φυσιολογικής λειτουργίας πληθυσμόυ των λείων μυικών κυττάρων που διατηρούν την ικανότητα διαίρεσης. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν τα λεία μυικά κύτταρα της μήτρας, που πολλαπλασιάζονται τόσο κατά τον καταμήνιο κύκλο όσο και κατά την κύηση, αλλά και τα λεία μυικά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, που διαιρούνται τακτικά στα ενήλικα άτομα, πιθανότατα για την αντικατάσταση γερασμένων κυττάρων ή κυττάρων που έχουν υποστεί βλάβη. Νέα λεία μυικά κύτταρα έχει αποδειχθεί πως μπορούν να σχηματιστούν από διαφοροποίηση μεσεγχυματικών κυττάρων του έξω χιτώνα των αγγείων, αλλά και από τη διαφοροποίηση και άλλων μεσεγχυματογενών κυττάρων, όπως θα αναφερθεί αργότερα (Ross MH 2006, Gartner LP 2007, Caplice NM 2005). Διαφορές λείου από τα άλλα είδη μυικού ιστού Ο λείος μυικός ιστός παρουσιάζει αρκετές δομικές και λειτουργικές ομοιότητες κυρίως με τον καρδιακό μυικό ιστό. Παρόλα αυτά, διαθέτει ορισμένα γνωρίσματα που τον διαφοροποιούν σημαντικά από τα άλλα δύο είδη μυικού ιστού και αφορούν τόσο στη δομή του όσο και στις λειτουργικές του ιδιότητες. Τα σπουδαιότερα χαρακτηριστικά των τριών ειδών μυικού ιστού, όπου επισημαίνονται οι διαφορές στη δομή, τη λειτουργία και την ικανότητα των κυττάρων τους για πολλαπλασιασμό συνοψίζονται στον πίνακα 1. 14

Σκελετικός Καρδιακός Λείος Δομικά χαρακτηριστικά Μυικά κύτταρα Μεγάλα, επιμήκη κύτταρα, 10-100 μm σε διάμετρο, έως 100 cm σε μήκος Θέση Μύες του σκελετού, σπλαχνικοί γραμμωτοί μύες (γλώσσα, Συστατικά συνδετικού ιστού οισοφάγος, διάφραγμα κτλ) Επιμύιο, περιμύιο, ενδομύιο Κοντά, στενά κύτταρα, 10-15 μm σε διάμετρο, 80-100 μm σε μήκος Καρδιά, άνω και κάτω κοίλη φλέβα, πνευμονικές φλέβες Ενδομύιο (υπενδοκαρδιακός και υποπερικαρδιακός συνδετικός ιστός) Ίνα Μονό σκελετικό μυικό κύτταρο Γραμμική, διακλαδιζόμενη οργάνωση πολλών καρδιακών μυικών κυττάρων Γράμμωση Παρουσία Παρουσία Απουσία Κοντά, επιμήκη, ατρακτοειδή κύτταρα, 0,2-2 μm σε διάμετρο, 20-200 μm σε μήκος Αγγεία, σπλάχνα Ενδομύιο, περιβλήματα συνδετικού ιστού Μονό λείο μυικό κύτταρο Πυρήνας Πολλοί περιφερικά Ένας, τοποθετημένος κεντρικά, περιβαλλόμενος από παραπυρηνική περιοχή Τ σωληνίσκοι Διακυτταρικές συνδέσεις Ιδιαίτερα γνωρίσματα Λειτουργίες Παρόντες στη συμβολή Α-Ι ζωνών (τριάδες, μαζί με δύο τελικές δεξαμενές), δύο Τ σωληνίσκοι/σαρκομέριο Καμία Καλά αναπτυγμένο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο και Τ σωληνίσκοι Παρόντες στις Ζ γραμμές (δυάδες, μαζί με μία μικρή τελική δεξαμενή), ένας Τ σωληνίσκος/σαρκομέριο Κλιμακωτές ταινίες, που περιλαμβάνουν: 1. Μεμβράνες προσκόλλησης (fasciae adherentes) 2. Δεσμοσώματα (κηλίδες προσκόλλησης) 3. Χασματικές συνάψεις Κλιμακωτές ταινίες Ένας, κεντρικά Αντικατάσταση από μεμβρανικές εγκολπώσεις (caveolae) και παρακείμενα κυτταροπλασματικά κυστίδια Χασματικές συνδέσεις Πυκνά σωμάτια, εγκολπώσεις κυτταρικής μεμβράνης (caveolae), κυτταροπλασματικά κυστίδια Νεύρωση Σωματική κινητική Αυτόνομη Αυτόνομη Είδος συστολής Ρύθμιση της συστολής Αύξηση και αναγέννηση «Όλον ή ουδέν» (ερυθρές και λευκές ίνες) Με σύνδεση των Ca 2+ στην TnC, μετακίνηση της τροπομυοσίνης και έκθεση των θέσεων σύνδεσης της μυοσίνης στα νημάτια ακτίνης «Όλον ή ουδέν», ρυθμική (βηματοδοτικά κέντρα, ερεθισματαγωγό σύστημα της καρδιάς) Με σύνδεση των Ca 2+ στην TnC, μετακίνηση της τροπομυοσίνης και έκθεση των θέσεων σύνδεσης της μυοσίνης στα νημάτια ακτίνης Αργή, μερική, ρυθμική, αυτόματες συστολές Με φωσφορυλίωση της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης από την κινάση της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης, παρουσία του συμπλέγματος Ca 2+ -καλμοδουλίνης Μίτωση Απουσία Απουσία (σε φυσιολογικές Παρουσία συνθήκες) Απόκριση σε ανάγκη Υπερτροφία Υπερτροφία Υπερτροφία και υπερπλασία Αναγέννηση Περιορισμένη (δορυφόρα κύτταρα και κύτταρα του μυελού των οστών) Καμία (υπό φυσιολογικές συνθήκες) Δυνατή Πίνακας 1. Σύγκριση των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των τριών ειδών μυικού ιστού 15

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το κυκλοφορικό σύστημα απαρτίζεται από το καρδιαγγειακό (αιμοφόρο αγγειακό) και το λεμφοφόρο αγγειακό σύστημα. Η λειτουργία του πρώτου συνίσταται στην μεταφορά αίματος μεταξύ της καρδιάς και των ιστών και προς τις δύο διευθύνσεις, ενώ το δεύτερο συλλέγει τη λέμφο, δηλαδή την περίσσεια του εξωκυττάριου υγρού των ιστών και την επαναφέρει στο καρδιαγγειακό σύστημα. Επομένως, το λεμφικό σύστημα πραγματοποιεί μονόδρομη, ενώ το καρδιαγγειακό αμφίδρομη κυκλοφορία. Το καρδιαγγειακό σύστημα απαρτίζεται από την καρδιά και δύο επιμέρους «κυκλώματα» κυκλοφορίας του αίματος: αυτό της πνευμονικής κυκλοφορίας, που μεταφέρει το αίμα από και προς τους πνεύμονες όπου γίνεται η ανταλλαγή αερίων και αυτό της συστηματικής κυκλοφορίας, με το οποίο το αίμα κατανέμεται σε όλους τους ιστούς του σώματος. Τα δύο αυτά κυκλώματα αποτελούνται από αρτηρίες, τριχοειδή αγγεία και φλέβες. Οι αρτηρίες είναι μία σειρά από αιμοφόρα αγγεία που μεταφέρουν το αίμα από την καρδιά προς την περιφέρεια, συνεχώς διακλαδιζόμενες σε αγγεία μικρότερης διαμέτρου, με τελική διαίρεση τα τριχοειδή που αρδεύουν όλες τις περιοχές του σώματος με αίμα. Τα τριχοειδή είναι τα αγγεία με το λεπτότερο τοίχωμα και τη μικρότερη διάμετρο και σχηματίζουν δίκτυα όπου γίνεται η ανταλλαγή αερίων, θρεπτικών συστατικών, ορμονών, μεταβολικών προϊόντων και σηματοδοτικών ουσιών μεταξύ αίματος και ιστών, λειτουργία ουσιώδης για τη διατήρηση της φυσιολογικής μεταβολικής δραστηριότητας και της ομοιόστασης των ιστών. Τέλος, οι φλέβες αποτελούν τα αγγεία που παροχετεύουν το αίμα από το δίκτυο των τριχοειδών αγγείων σε αγγεία ολοένα και μεγαλύτερης διαμέτρου, επιστρέφοντάς το τελικά στην καρδιά. Συνηθίζεται η διάκριση του κυκλοφορικού συστήματος σε μακροκυκλοφορία, που αφορά στα ορατά με γυμνό μάτι αγγεία διαμέτρου μεγαλύτερης του 0,1 mm (μυικού και ελαστικού τύπου αρτηρίες, μεγάλα αρτηρίδια, μυικού τύπου φλέβες) και μικροκυκλοφορία, που αφορά στα 16

ορατά μόνο με μικροσκόπιο αγγεία (αρτηρίδια, τριχοειδή, φλεβίδια). Η μικροκυκλοφορία είναι ιδιαίτερα σημαντική για την ανταλλαγή ουσιών μεταξύ αίματος και ιστών, όπως προαναφέρθηκε, αλλά και σε περιπτώσεις φλεγμονής (Junqueira LC 2005, Pugsley MK 2000). ΤΟ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ Παρότι τα αγγεία στην πλειοψηφία τους έχουν κοινά δομικά χαρακτηριστικά, εντούτοις παρατηρούνται ορισμένες διαφορές, οι οποίες αποτελούν και τη βάση για την κατάταξη των αγγείων σε συγκεκριμένες κατηγορίες. Έτσι, για παράδειγμα, τα τοιχώματα των αγγείων που δέχονται υψηλές πιέσεις (όπως οι υποκλείδιες αρτηρίες) είναι παχύτερα από αυτά αγγείων που μεταφέρουν αίμα με χαμηλή πίεση (όπως οι υποκλείδιες φλέβες). Όμως, η διάμετρος των αρτηριών ελαττώνεται σε κάθε διακλάδωση, ενώ η διάμετρος των φλεβών αυξάνει μετά από κάθε σύγκλιση, μεταβάλλοντας επομένως και τα αντίστοιχα στρώματα του τοιχώματος των αγγείων. Συνεπώς, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο το πάχος του τοιχώματος για τη διάκριση συγκεκριμένων αρτηριών από φλέβες, καθώς η σύγκριση δεν είναι απόλυτη. Αντίθετα, τα τοιχώματα των τριχοειδών και των φλεβιδίων παρουσιάζουν ιδιαιτερότητες και είναι λιγότερο πολύπλοκα από αυτά μεγαλύτερων αγγείων, γεγονός που τα καθιστά εύκολα διακριτά. Σε γενικές γραμμές, πάντως, οι αρτηρίες διαθέτουν παχύτερο τοίχωμα και μικρότερη διάμετρο από τις αντίστοιχες φλέβες. Επιπλέον, η συνήθης εμφάνιση των αρτηριών σε ιστολογικές τομές είναι με σχήμα κυκλικό και χωρίς αίμα στον αυλό τους (Εικόνα 6). Το τοίχωμα των αγγείων σχηματίζεται από τρία βασικά δομικά συστατικά: ενδοθήλιο, μυικό ιστό και συνδετικό ιστό με ελαστικά στοιχεία. Η αναλογία και η οργάνωση των τριών αυτών στοιχείων κατά μήκος του κυκλοφορικού συστήματος επηρεάζεται από μηχανικούς και μεταβολικούς παράγοντες (αρτηριακή πίεση, μεταβολικές ανάγκες ιστών). Οι ιστοί αυτοί, σε 17

διαφορετικές αναλογίες, σχηματίζουν το τοίχωμα όλων των αγγείων, εκτός από αυτό των τριχοειδών και των μετατριχοειδών φλεβιδίων, των οποίων τα μόνα δομικά συστατικά είναι το ενδοθήλιο, ο βασικός υμένας αυτού και τα περικύτταρα. Εικόνα 6. Σχηματικό διάγραμμα μυικού τύπου αρτηρίας (αριστερά) και ελαστικής αρτηρίας (δεξιά). Ο μέσος χιτώνας της μυικής αρτηρίας περιέχει κυρίως λεία μυικά κύτταρα, ενώ ο μέσος χιτώνας της ελαστικής αρτηρίας σχηματίζεται από στρώματα λείων μυικών κυττάρων που διαχωρίζονται από ελαστικούς υμένες. Ο έξω χιτώνας και το εξωτερικό τμήμα του μέσου χιτώνα περιέχουν μικρά αιμοφόρα αγγεία (vasa vasorum), ελαστικές και κολλαγόνες ίνες. Ιστολογική δομή αιμοφόρων αγγείων Τρία ξεχωριστά, συγκεντρικά στρώματα ιστού (χιτώνες - tunics) απαρτίζουν το τοίχωμα ενός τυπικού αιμοφόρου αγγείου (Εικόνα 7). Προς το εσωτερικό βρίσκεται ο έσω χιτώνας (tunica intima), που αποτελείται από μονή στοιβάδα πεπλατυσμένων, πλακωδών ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία σχηματίζουν ένα σωλήνα που επενδύει τον αυλό του αγγείου, μαζί με τον υποκείμενο υπενδοθηλιακό συνδετικό ιστό. Το μεσαίο στρώμα ιστού, ο μέσος χιτώνας (tunica media) συντίθεται κυρίως από λεία μυικά κύτταρα με ομόκεντρη διάταξη γύρω από τον αυλό του αγγείου. Το πλέον εξωτερικό στρώμα, ο έξω χιτώνας (tunica adventitia) αποτελείται κυρίως από ινοελαστικό συνδετικό ιστό με επιμήκη προσανατολισμό. 18

Ο έσω χιτώνας περιλαμβάνει στο εξωτερικό τμήμα την έσω ελαστική μεμβράνη (internal elastic lamina), μια λεπτή ζώνη ελαστικών ινών που είναι ιδιαίτερα αναπτυγμένη στις μέσου μεγέθους αρτηρίες. Αντίστοιχα, το εξώτατο τμήμα του μέσου χιτώνα περιλαμβάνει μία επίσης λεπτή ζώνη ελαστικών ινών, την έξω ελαστική μεμβράνη (external elastic lamina), που όμως δεν παρατηρείται σε όλες τις αρτηρίες. Τα κύτταρα που βρίσκονται βαθιά στο μέσο χιτώνα καθώς και τα κύτταρα του έξω χιτώνα αιματώνονται από τα αγγεία των αγγείων (vasa vasorum). Εικόνα 7. Σχηματική απεικόνιση της ιστολογικής δομής ενός αιμοφόρου αγγείου Έσω χιτώνας Τα ενδοθηλιακά κύτταρα (μονόστοιβο πλακώδες επιθήλιο) που επενδύουν τον αυλό του αιμοφόρου αγγείου στηρίζονται σε βασικό υμένα. Τα πεπλατυσμένα αυτά κύτταρα είναι διατεταγμένα σε ένα λεπτό στρώμα με τέτοιο τρόπο ώστε ο επιμήκης άξονάς τους να είναι σχεδόν παράλληλος με τον επιμήκη άξονα του αγγείου, γεγονός που επιτρέπει σε μεμονωμένα ενδοθηλιακά κύτταρα να επενδύουν μόνα τους τον αυλό τουλάχιστον μικρού 19

διαμετρήματος αγγείων. Σε μεγαλύτερης διαμέτρου αγγεία απαιτείται σημαντικός αριθμός ενδοθηλιακών κυτάρων για την επένδυση της περιφέρειας του αυλού (Εικόνα 8). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα δεν παρέχουν μόνο μία απόλυτα λεία επιφάνεια για τη ροή του αίματος, αλλά επιπλέον έχουν και εκκριτική λειτουργία, αφού παράγουν και εκκρίνουν κολλαγόνο τύπου II, IV, και V, υμενίνη, ενδοθηλίνη, μονοξείδιο του αζώτου (NO), και παράγοντα von Willebrand. Ακόμη, διαθέτουν συνδεμένα στη μεμβράνη τους ένζυμα, όπως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (MEA ACE), που διασπά την αγγειοτενσίνη I και τη μετατρέπει σε αγγειοτενσίνη II, όπως και ένζυμα που απενεργοποιούν τη βραδυκινίνη, τη σεροτονίνη, προσταγλανδίνες, τη θρομβίνη και τη νορεπινεφρίνη. Τέλος, μπορούν να συνδέσουν τη λιποπρωτεϊνική λιπάση, το ένζυμο που αποδομεί τις λιποπρωτεΐνες. Εικόνα 8. Σχηματική απεικόνιση των ενδοθηλιακών κυττάρων (αριστερά) και ηλεκτρονική μικροφωτογραφία του ενδοθηλίου μικρής φλέβας (δεξιά). Αξίζει να σημειωθεί η παράλληλη με τη ροή του αίματος διάταξη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επίσης, ακριβώς κάτω από τα ενδοθηλιακά κύτταρα βρίσκεται η υπενδοθηλιακή στοιβάδα. Αυτή αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό και λίγα διάσπαρτα λεία μυικά κύτταρα, αμφότερα διαταγμένα κατά τον επιμήκη άξονα του αγγείου. Κάτω και από την υπενδοθηλιακή στοιβάδα βρίσκεται η 20

έσω ελαστική μεμβράνη, που είναι ιδιαίτερα αναπτυγμένη στις μυικές αρτηρίες. Η έσω ελαστική μεμβράνη, που είναι ένα λεπτό ινώδες στρώμα αποτελούμενο από ελαστίνη, χωρίζει τον έσω από το μέσο χιτώνα του αγγείου και εμφανίζει θυρίδες που επιτρέπουν τη διάχυση ουσιών από τον αυλό του αγγείου προς βαθύτερα στρώματα του αρτηριακού τοιχώματος για τη θρέψη των κυττάρων που βρίσκονται σε αυτά. Μέσος χιτώνας Ο μέσος χιτώνας αποτελεί το παχύτερο στρώμα του αιμοφόρου αγγείου. Οι ομόκεντρες στοιβάδες κυττάρων που σχηματίζουν το μέσο χιτώνα αποτελούνται κυρίως από ελικοειδώς διατεταγμένα λεία μυικά κύτταρα. Διάσπαρτες μεταξύ των στοιβάδων των λείων μυικών κυττάρων βρίσκονται ελαστικές ίνες, ίνες κολλαγόνου τύπου III και πρωτεογλυκάνες. Τα ινώδη στοιχεία σχηματίζουν πέταλα εντός της θεμέλιας ουσίας που εκκρίνουν τα λεία μυικά κύτταρα. Οι μεγαλύτερες μυικές αρτηρίες διαθέτουν και έξω ελαστική μεμβράνη, που είναι λεπτότερη από την έσω ελαστική μεμβράνη και χωρίζει το μέσο χιτώνα από τον υπερκείμενο έξω χιτώνα. Τα τριχοειδή και τα μετατριχοειδή φλεβίδια δε διαθέτουν μέσο χιτώνα, ο οποίος σε αυτά τα αγγεία υποκαθίσταται από τα περικύτταρα. Έξω χιτώνας Ο έξω χιτώνας καλύπτει τα αγγεία κατά την εξωτερική τους επιφάνεια και αποτελείται κυρίως από ινοβλάστες, ίνες κολλαγόνου τύπου I και ελαστικές ίνες με επιμήκη προσανατολισμό. Ο χιτώνας αυτός συνήθως συνέχεται με τα υπόλοιπα στοιχεία συνδετικού ιστού που περιβάλλουν το αγγείο. Αγγεία αγγείων Το πάχος και η μυική σύσταση των μεγάλων αγγείων κυρίως του μέσου και έξω χιτώνα δεν επιτρέπουν στα κύτταρα που απαρτίζουν αυτούς τους χιτώνες να προσλαμβάνουν θρεπτικά συστατικά με διάχυση από τον αυλό του αγγείου. Αυτά τα κύτταρα, επομένως, τρέφονται από τα αγγεία των 21

αγγείων, μικρές αρτηρίες που εισέρχονται στο αγγειακό τοίχωμα και αποσχίζονται σε πολλούς κλάδους για να εξυπηρετήσουν τις ανάγκες των κυττάρων του μέσου και του έξω χιτώνα των αγγείων. Σε σύγκριση με τις αρτηρίες, οι φλέβες έχουν περισσότερα κύτταρα που δεν είναι δυνατό να προσλάβουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά με διάχυση, εξαιτίας και της μικρότερης περιεκτικότητας του φλεβικού αίματος σε οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες. Για το λόγο αυτό και τα αγγεία των αγγείων απαντούν σε μεγαλύτερο βαθμό στα τοιχώματα των φλεβών από αυτά των αρτηριών. Νεύρωση των αγγείων Ένα δίκτυο αγγειοκινητικών νεύρων του συμπαθητικού αυτόνομου νευρικού συστήματος παρέχει νεύρωση στα λεία μυικά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων. Οι αμύελες, μεταγαγγλιακές συμπαθητικές νευρικές ίνες είναι υπέυθυνες για την αγγειοσύσπαση. Τα νεύρα σπάνια εισέρχονται στο μέσο χιτώνα των αγγείων, επομένως δε σχηματίζουν συνάψεις άμεσα με τα λέια μυικά κύτταρα. Αντίθετα, απελευθερώνουν τη νευροδιαβιβαστική ουσία νορεπινεφρίνη, που με διάχυση φτάνει στο μέσο χιτώνα και δρα στα παρακείμενα λεία μυικά κύτταρα. Οι ώσεις διαδίδονται σε όλα τα λεία μυικά κύτταρα μέσω των χασματικών συνδέσεών τους, παράγοντας μία συντονισμένη συστολή όλων των μυικών κυττάρων του τοιχώματος του αγγείου, με αποτέλεσμα την ελάττωση της διαμέτρου του αυλού του. Οι αρτηρίες δέχονται πλουσιότερη αγγειοκινητική νεύρωση από ότι οι φλέβες, αλλά οι φλέβες δέχονται επιπλέον αγγειοκινητικές νευρικές απολήξεις στον έξω χιτώνα. Τέλος, οι αρτηρίες που αιματώνουν σκελετικούς μύες λαμβάνουν επίσης και χολινεργική παρασυμπαθητική νεύρωση, που εξυπηρετεί την αγγειοδιαστολή τους (Pugsley MK 2000, Ross MH 2006). ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΑΙΜΟΦΟΡΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Τα αιμοφόρα αγγεία διακρίνονται σε αρτηρίες, φλέβες και τριχοειδή, όπως ήδη έχει αναφερθεί. Με βάση το σχετικό μέγεθος των αγγείων και τα 22

μορφολογικά τους χαρακτηριστικά, καθεμιά από αυτές τις κατηγορίες μπορεί να υποδιαιρεθεί σε περισσότερες (Εικόνα 9). Έτσι, οι αρτηρίες διακρίνονται σε μεγάλες ελαστικές αρτηρίες, μυικού τύπου αρτηρίες και αρτηρίδια. Οι φλέβες αντιστοίχως διακρίνονται σε φλεβίδια και μικρές φλέβες, μέσου μεγέθους και μεγάλες φλέβες, ενώ τα τριχοειδή διακρίνονται περαιτέρω σε συνεχή (σωματικού τύπου), θυριδωτά (σπλαχνικού τύπου) και κολπώδη (κολποειδή) τριχοειδή. Καθώς η διάμετρος των αρτηριών και των φλεβών ελαττώνεται και αυξάνει αντίστοιχα με συνεχή τρόπο, υπάρχει βαθμιαία αλλαγή στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των αγγείων κατά τη μετάπτωση από τη μία κατηγορία στην άλλη. Συνεπώς, ορισμένα αγγεία είναι δυνατό να εμφανίζουν χαρακτηριστικά δύο κατηγοριών και να μην κατατάσσονται με βεβαιότητα σε μία κατηγορία. Εικόνα 9. Αδρή σχηματική απεικόνιση των διαφορών στη δομή του τοιχώματος των αιμοφόρων αγγείων, αρτηριών, φλεβών και τριχοειδών 23

Αρτηρίες Μεγάλες ελαστικές αρτηρίες Η αορτή και οι κλάδοι που εκφύονται από το αορτικό τόξο (κοινή καρωτίδα, υποκλείδιος αρτηρία), οι κοινές λαγόνιες αρτηρίες και το στέλεχος της πνευμονικής αρτηρίας ανήκουν στις ελαστικές αρτηρίες, που επίσης ονομάζονται και μεταφορικές (conducting arteries). Το τοίχωμα αυτών των αγγείων σε νωπά παρασκευάσματα έχει κίτρινο χρώμα, λόγω της άφθονης ελαστίνης που περιέχει. Ο έσω χιτώνας των ελαστικών αρτηριών αποτελείται από ενδοθήλιο που υποστηρίζεται από λεπτή στοιβάδα υποκείμενου συνδετικού ιστού, αποτελούμενη από λίγες ινοβλάστες, περιστασιακά λεία μυικά κύτταρα και ίνες κολλαγόνου. Επίσης, παρατηρούνται ελαστικές ίνες που σχηματίζουν λεπτή έσω ελαστική μεμβράνη. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των ελαστικών αρτηριών έχουν πλάτος 10-15 μm και μήκος 25-50 μm, με τους επιμήκεις άξονές τους παράλληλους στον επιμήκη άξονα του αγγείου. Οι κύριες δομές συνοχής που παρατηρούνται μεταξύ τους είναι οι αποφρακτικές συνδέσεις (Εικόνα 10). Η κυτταρική τους μεμβράνη περιέχει μικρά κυστίδια που σχετίζονται με τη μεταφορά ύδατος, μακρομορίων και ηλεκτρολυτών. Περιστασιακά, αμβλείες προεξοχές της κυτταρικής μεμβράνης μπορεί να εκτείνονται μέσω της έσω ελαστικής μεμβράνης και να σχηματίζουν χασματικές συνδέσεις με λεία μυικά κύτταρα του υποκείμενου μέσου χιτώνα. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα επίσης περιέχουν σωμάτια Weibel-Palade, που αποτελούν έγκλειστα διαμέτρου 0,1 μm και μήκους 3 μm, περιβαλλόμενα από μεμβράνη, με πυκνή μήτρα από σωληνοειδή στοιχεία που περιέχουν το γλυκοπρωτεϊνικό παράγοντα von Willebrand. Αυτός ο παράγοντας, που διευκολύνει την πήξη και το σχηματισμό αιμοπεταλιακού θρόμβου, συντίθεται από την πλειονότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλά βρίσκεται αποθηκευμένος μόνο σε αυτά των αρτηριών. 24

Ο μέσος χιτώνας των ελαστικών αρτηριών αποτελείται από διάτρητα πέταλα ελαστίνης, γνωστά και ως διάτρητες μεμβράνες, που εναλλάσσονται με κυκλοτερώς διαταγμένες στοιβάδες λείων μυικών κυττάρων. Ο αριθμός των μεμβρανών ελαστίνης αυξάνει με την ηλικία και από περίπου 40 στο νεογνό φτάνει τις 70 στους ενήλικες. Οι μεμβράνες αυξάνουν επίσης σε πάχος, λόγω της συνεχούς εναπόθεσης ελαστίνης, που συνθέτει το μεγαλύτερο μέρος του μέσου χιτώνα. Τα λεία μυικά κύτταρα είναι πολύ λιγότερα σε αριθμό στις ελαστικές από ότι στις περισσότερες μυικές αρτηρίες. Η εξωκυττάρια ουσία, που εκκρίνεται από τα λεία μυικά κύτταρα, αποτελείται κυρίως από θειική χονδροϊτίνη, κολλαγόνο, καθώς και δικτυωτές και ελαστικές ίνες. Στο μέσο χιτώνα παρατηρείται επίσης έξω ελαστική μεμβράνη. Εικόνα 10. Σχηματική απεικόνιση σημαντικών κυτταρικών δομών δύο ενδοθηλιακών κυττάρων. Διακρίνονται συνάψεις των κυττάρων μεταξύ τους και με το βασικό υμένα τους, πινοκυτταρικά κυστίδια και σωμάτια Weibel-Palade. Ο έξω χιτώνας των ελαστικών αρτηριών είναι σχετικά λεπτός και συντίθεται από χαλαρό ινοελαστικό συνδετικό ιστό που περιέχει λίγες 25

ινοβλάστες. Τροφοφόρα αγγεία αγγείων (vasa vasorum) απαντούν σε αφθονία στον έξω χιτώνα. Μάλιστα, δίκτυα τριχοειδών που ξεκινούν από αυτά τα αγγεία επεκτείνονται στους ιστούς του μέσου χιτώνα για την παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών στο συνδετικό ιστό και στα λεία μυικά κύτταρα. Οι θυρίδες των ελαστικών πετάλων επιτρέπουν ως ένα βαθμό τη διάχυση οξυγόνου και ουσιών από τον αυλό του αγγείου στα κύτταρα του μέσου χιτώνα, αλλά η κύρια πηγή θρεπτικών συστατικών για τα κύτταρα αυτού του χιτώνα είναι οι κλάδοι των τροφοφόρων αγγείων του αγγείου. Μυικές αρτηρίες Οι μυικές αρτηρίες, επίσης γνωστές και ως αρτηρίες κατανομής, περιλαμβάνουν τους περισσότερους κλάδους της αορτής, εκτός από τους μεγάλους κλάδους του αορτικού τόξου και του τελικού διχασμού της κοιλιακής αορτής, που αναγνωρίζονται ως ελαστικές αρτηρίες. Είναι γεγονός πως οι περισσότερες «επώνυμες» αρτηρίες (π.χ. βραχιόνιος, ωλένιος, νεφρική), ακόμη και αυτές που έχουν διάμετρο μόλις 0,1 mm, ανήκουν στην κατηγορία των μυικού τύπου αρτηριών. Το χαρακτηριστικό των μυικών αρτηριών είναι ο σχετικά παχύς μέσος χιτώνας που αποτελείται κυρίως από λεία μυικά κύτταρα. Ο έσω χιτώνας στις μυικές αρτηρίες είναι λεπτότερος από τον αντίστοιχο των ελαστικών αρτηριών, αλλά η υπενδοθηλιακή στοιβάδα περιέχει λίγα λεία μυικά κύτταρα. Επίσης, σε αντίθεση με τις ελαστικές αρτηρίες, η έσω ελαστική μεμβράνη των μυικών αρτηριών είναι ευδιάκριτη και εμφανίζει κυματοειδή επιφάνεια πάνω στην οποία απλώνεται το ενδοθήλιο. Κατά τόπους η έσω ελαστική μεμβράνη διχάζεται και σχηματίζει τη λεγόμενη δισχιδή έσω ελαστική μεμβράνη. Όπως και στις ελαστικές αρτηρίες, το ενδοθήλιο εμφανίζει προεξοχές που διαπερνούν τις θυρίδες της έσω ελαστικής μεμβράνης και σχηματίζουν χασματικές συνάψεις με τα λεία μυικά κύτταρα του μέσου χιτώνα που βρίσκονται σε επαφή με τον έσω χιτώνα. 26

Θεωρείται πως αυτές οι συνάψεις μπορεί να συνδέουν μεταβολικά το ενδοθήλιο με τα λεία μυικά κύτταρα. Στο μέσο χιτώνα των μυικών αρτηριών κυριαρχούν τα λεία μυικά κύτταρα, παρόλο που αυτά είναι σημαντικά μικρότερα σε μέγεθος από τις σπλαχνικές λείες μυικές ίνες. Τα λεία μυικά κύτταρα είναι προσανατολισμένα κυκλοτερώς γύρω από τον αυλό στα σημεία επαφής με τον έσω χιτώνα, ενώ λίγα δεμάτια λείων μυικών ινών είναι διαταγμένα κατά τον επιμήκη άξονα των αγγείων στον έξω χιτώνα. Οι μικρές μυικές αρτηρίες διαθέτουν τρεις έως τέσσερις στοιβάδες λείων μυικών κυττάρων, ενώ οι μεγάλες μυικές αρτηρίες είναι δυνατό να περιέχουν έως και 40 στοιβάδες ομόκεντρα διατεταγμένων λείων μυικών κυττάρων στο τοίχωμά τους. Ο αριθμός των στοιβάδων περιορίζεται όσο η διάμετρος των αρτηριών ελαττώνεται. Κάθε λείο μυικό κύτταρο περιβάλλεται από έναν εξωτερικό υμένα (παρόμοιο με το βασικό υμένα), παρόλο που προεξοχές των λείων μυικών κυττάρων εκτείνονται μέσω διακοπών της συνέχειας των υμένων για να σχηματίσουν συνάψεις με άλλα μυικά κύτταρα, με σκοπό την εξασφάλιση της συντονισμένης συστολής του μέσου χιτώνα. Διάσπαρτες μεταξύ των στοιβάδων των λείων μυικών κυττάρων βρίσκονται ελαστικές ίνες, ίνες κολλαγόνου τύπου III και θειική χονδροϊτίνη, όλες παραγόμενες από τα λεία μυικά κύτταρα. Ίνες κολλαγόνου τύπου III με διάμετρο 30 nm εντοπίζονται και σε δεσμίδες εντός των μεσοκυτταρίων διαστημάτων. Έξω ελαστική μεμβράνη αναγνωρίζεται σε ιστολογικές τομές μεγαλύτερων μυικών αρτηριών ως πολλαπλά στρώματα λεπτών ελαστικών φύλλων, τα οποία στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο εμφανίζουν πόρους. Ο έξω χιτώνας των μυικών αρτηριών αποτελείται από ελαστικές ίνες, ίνες κολλαγόνου (διαμέτρου 60-100 nm) και θεμέλια ουσία που περιέχει κυρίως θειική δερματάνη και θειική ηπαράνη. Αυτή η εξωκυττάρια ουσία παράγεται από ινοβλάστες του έξω χιτώνα (adventitial fibroblasts). Οι ίνες κολλαγόνου, καθώς και οι ελαστικές ίνες είναι προσανατολισμένες κατά τον επιμήκη 27

άξονα του αγγείου και αναμιγνύονται με τον περιβάλλοντα συνδετικό ιστό. Στα πλέον εξωτερικά στρώματα του έξω χιτώνα απαντούν τροφοφόρα αγγεία και αμύελες νευρικές απολήξεις (Εικόνα 11). Οι νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται στις νευρικές απολήξεις διαχέονται μέσω των πόρων της έξω ελαστικής μεμβράνης στο μέσο χιτώνα και προκαλούν την εκπόλωση ορισμένων από τα επιφανειακά λεία μυικά κύτταρα. Η εκπόλωση διαδίδεται τελικά σε όλες τις λείες μυικές ίνες του μέσου χιτώνα μέσω των χασματικών συνάψεων μεταξύ τους. Εικόνα 11. Σχηματική απεικόνιση δύο αρτηριών, μίας ελαστικού τύπου (πάνω) και μίας μυικού τύπου (κάτω), όπου γίνονται εμφανείς οι διαφορές στη σχετική σύσταση των τριών χιτώνων του τοιχώματος των αγγείων. 28

Αρτηρίδια Οι αρτηρίες με διάμετρο μικρότερη του 0,1 mm θεωρούνται αρτηρίδια. Τα αρτηρίδια αποτελούν τα τελευταία αρτηριακά αγγεία που ρυθμίζουν την αιματική ροή στα δίκτυα των τριχοειδών. Σε ιστολογικές τομές, το πάχος του τοιχώματος των αρτηριδίων είναι περίπου ίσο με τη διάμετρο του αυλού τους. Το ενδοθήλιο του έσω χιτώνα υποστηρίζεται από λεπτή υπενδοθηλιακή στοιβάδα συνδετικού ιστού, που αποτελείται από κολλαγόνο τύπου III και λίγες ελαστικές ίνες εμπεδωμένες στη θεμέλια ουσία. Μία λεπτή, θυριδωτή έσω ελαστική μεμβράνη παρατηρείται στα μεγάλα αρτηρίδια, ενώ απουσιάζει τελείως στα μικρά και τελικά αρτηρίδια. Στα μικρά αρτηρίδια, ο μέσος χιτώνας συντίθεται από μία στοιβάδα λείων μυικών κυττάρων που περιβάλλει τελείως τα ενδοθηλιακά κύτταρα (Εικόνα 12). Στα μεγαλύτερα αρτηρίδια, ο μέσος χιτώνας περιλαμβάνει δύο έως τρεις στοιβάδες λείων μυικών κυττάρων. Τα αρτηρίδια δε διαθέτουν έξω ελαστική μεμβράνη, ενώ ο έξω χιτώνας τους είναι εξαιρετικά λεπτός και αντιπροσωπεύεται από ινοελαστικό συνδετικό ιστό που περιέχει ολιγάριθμες ινοβλάστες. Εικόνα 12. Ηλεκτρονική μικροφωτογραφία σάρωσης που απεικονίζει ένα αρτηρίδιο. Διακρίνεται η συμπαγής κυκλοτερής στοιβάδα λείων μυικών κυττάρων του μέσου χιτώνα του αγγείου και οι αντίστοιχες νευρικές ίνες. 29

Οι αρτηρίες που τροφοδοτούν με αίμα τα τριχοειδή αγγεία καλούνται μεταρτηρίδια. Διαφέρουν δομικά από τα αρτηρίδια στο ότι η στοιβάδα των λείων μυικών κυττάρων δεν είναι συνεχής, αντίθετα τα μεμονωμένα λεία μυικά κύτταρα απέχουν μεταξύ τους και το καθένα περιβάλλει κυκλοτερώς το ενδοθήλιο ενός τριχοειδούς αγγείου που ξεκινά από το μεταρτηρίδιο. Θεωρείται πως αυτή η οργάνωση επιτρέπει στα λεία μυικά κύτταρα να λειτουργούν ως σφιγκτήρες όταν συστέλλονται, με αποτέλεσμα τον έλεγχο της αιματικής ροής στα τριχοειδή πλέγματα. Τριχοειδή αγγεία Τα τριχοειδή εμφανίζουν δομική ποικιλομορφία που επιτρέπει διαφορετικά επίπεδα ανταλλαγής ουσιών μεταξύ αίματος και περιβαλλόντων ιστών. Συντίθενται από μία μόνο στοιβάδα ενδοθηλιακών κυττάρων που αναδιπλώνονται και σχηματίζουν σωλήνα. Η μέση διάμετρος των τριχοειδών ποικίλλει από 7 έως 9 μm και το μήκος τους συνήθως δεν ξεπερνά τα 50 μm. Το συνολικό μήκος των τριχοειδών του ανθρωπίνου σώματος φτάνει τα 96.000 χιλιόμετρα. Σε εγκάρσια διατομή, το τοίχωμα των τριχοειδών φαίνεται να αποτελείται από τμήματα ενός έως τριών ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ οι εξωτερικές επιφάνειες αυτών των κυττάρων συνήθως υποστηρίζονται από βασικό υμένα, που αποτελεί προϊόν των ίδιων των ενδοθηλιακών κυττάρων (Εικόνα 13). Γενικότερα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι πολυγωνικά και επιμηκυσμένα κατά τη διεύθυνση της αιματικής ροής. Οι πυρήνες αναγκάζουν τα κύτταρα να προβάλλουν στον αυλό των τριχοειδών. Το κυτταρόπλασμα περιέχει λίγα οργανίδια, μεταξύ των οποίων μικρό σύμπλεγμα Golgi, μιτοχόνδρια, ελεύθερα ριβοσώματα και λίγες δεξαμενές αδρού ενδοπλασματικού δικτύου. Συνδέσεις του τύπου των αποφρακτικών ζωνών (zonulae occludentes) παρατηρούνται μεταξύ των περισσοτέρων ενδοθηλιακών κυττάρων και έχουν μεγάλη φυσιολογική σημασία, καθώς η διαπερατότητά 30

τους ποικίλλει για τα διάφορα μακρομόρια που παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Εικόνα 13. Σχηματική απεικόνιση ενός τριχοειδούς αγγείου Σε πολλές περιοχές κατά μήκος των τριχοειδών και των μετατριχοειδών φλεβιδίων παρατηρούνται κύτταρα μεσεγχυματικής προέλευσης με μακριές κυτταροπλασματικές προεξοχές που περιβάλλουν μερικώς τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα, που ονομάζονται περικύτταρα, περιβάλλονται από δικό τους βασικό υμένα, που μπορεί να συντήκεται με αυτόν των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η παρουσία μυοσίνης, ακτίνης και τροπομυοσίνης στα περικύτταρα υποδεικνύει πως τα κύτταρα αυτά έχουν και συσταλτική λειτουργία. Μετά από ιστική βλάβη, τα περικύτταρα πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται για το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, συμμετέχουν δηλαδή ενεργά στη διαδικασία της αποκατάστασης της ιστικής βλάβης. Οι δομικές διαφοροποιήσεις των τριχοειδών αγγείων εξυπηρετούν τα διάφορα επίπεδα αναγκών για την ανταλλαγή μεταβολικών ουσιών μεταξύ αίματος και ιστών. Με βάση τη συνέχεια τόσο της στοιβάδας των ενδοθηλιακών κυττάρων όσο και του βασικού υμένα τους διακρίνονται τρία είδη τριχοειδών αγγείων (Εικόνα 14). 31

Συνεχή ή σωματικού τύπου τριχοειδή Τα συνεχή ή σωματικού τύπου τριχοειδή χαρακτηρίζονται από απουσία πόρων (θυρίδων) στο τοίχωμά τους. Απαντούν σε όλα τα είδη μυικού ιστού, συνδετικού ιστού, εξωκρινών αδένων και νευρικού ιστού. Σε ορισμένες περιοχές, εκτός του νευρικού συστήματος, παρατηρούνται αρκετά πινοκυτταρικά κυστίδια και στις δύο επιφάνειες των ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλά και ως μεμονωμένα κυστίδια στο κυτταρόπλασμά τους. Επίσης, τα κυστίδια μπορούν να συντήκονται, σχηματίζοντας κανάλια υπεύθυνα για τη μεταφορά μακρομορίων και προς τις δύο διευθύνσεις διαμέσου του κυτταροπλάσματος των ενδοθηλιακών κυττάρων. Θυριδωτά ή σπλαχνικού τύπου τριχοειδή Τα θυριδωτά ή σπλαχνικά τριχοειδή χαρακτηρίζονται από την παρουσία πολλών διακυτταρικών χασμάτων στην ενδοθηλιακή μεμβράνη, που ονομάζονται θυρίδες. Οι θυρίδες αφορίζονται από την κυτταρική μεμβράνη, σχηματίζοντας συνεχή κανάλια από κυτταρική μεμβράνη από την ενδοαυλική έως την ιστική επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Κάθε θυρίδα φράσσεται από ένα διάφραγμα που είναι λεπτότερο από μία κυτταρική μεμβράνη και δεν έχει την τρίστοιβη δομή μιας μεμβρανικής μονάδας. Ο βασικός υμένας των θυριδωτών τριχοειδών είναι συνεχής. Όμοια με τα θυριδωτά τριχοειδή, με μόνη διαφορά την πλήρη απουσία διαφραγμάτων είναι τα τριχοειδή του νεφρικού σπειράματος. Στην περίπτωση αυτή, ο βασικός υμένας του ενδοθηλίου είναι πολύ πυκνός και χωρίζει το ενδοθήλιο από τα υπερκείμενα ποδοκύτταρα. Ασυνεχή ή κολπώδη τριχοειδή Τα ασυνεχή ή κολπώδη (κολποειδή) τριχοειδή αγγεία έχουν τα εξής χαρακτηριστικά: ακολουθούν ελικοειδή πορεία και έχουν μεγάλη διάμετρο (30-40 μm), που ελαττώνει την ταχύτητα κυκλοφορίας του αίματος, τα ενδοθηλιακά κύτταρα σχηματίζουν μία ασυνεχή στιβάδα και χωρίζονται 32

μεταξύ τους με μεγάλα διαστήματα και το κυτταρόπλασμά τους εμφανίζει πολλαπλές θυρίδες χωρίς διαφράγματα. Επιπλέον, μακροφάγα εντοπίζονται είτε μεταξύ των κυττάρων του ενδοθηλίου είτε επί τα εκτός αυτών, ενώ ο βασικός υμένας του ενδοθηλίου είναι και αυτός ασυνεχής. Τα κολπώδη τριχοειδή απαντούν κυρίως στο ήπαρ και στα αιμοποιητικά όργανα, όπως ο μυελός των οστών και ο σπλήνας. Η ανταλλαγή ουσιών μεταξύ αίματος και ιστών διευκολύνεται σημαντικά από τη δομή του τοιχώματος αυτών των τριχοειδών. Εικόνα 14. Σχηματική απεικόνιση των τριών τύπων τριχοειδών αγγείων: (Α) συνεχές, (Β) θυριδωτό και (C) κολπώδες, με εμφανείς τις μεταξύ τους διαφορές Τα τριχοειδή αναστομώνονται ελεύθερα, σχηματίζοντας ένα πυκνό πλέγμα που διασυνδέει τις μικρές αρτηρίες και φλέβες. Τα αρτηρίδια διακλαδίζονται σε μικρά αγγεία που περιβάλλονται από μία ασυνεχή στιβάδα λείων μυικών κυττάρων, τα μεταρτηρίδια, τα οποία με τη σειρά τους διακλαδίζονται σε τριχοειδή. Η σύσπαση των μεταρτηριδίων επιτρέπει τη 33

ρύθμιση της κυκλοφορίας στα τριχοειδή όταν δεν είναι απαραίτητο για τον ιστό να διατηρήσει την αιματική ροή σε όλο το τριχοειδές πλέγμα. Σε ορισμένους ιστούς, υπάρχουν αρτηριοφλεβώδεις αναστομώσεις που επιτρέπουν στα αρτηρίδια να εκβάλλουν απευθείας στα φλεβίδια. Αυτές οι αναστομώσεις αποτελούν έναν επιπλέον μηχανισμό που συμβάλλει στη ρύθμιση της τριχοειδικής κυκλοφορίας. Αυτές οι αλληλοσυνδέσεις αφθονούν στους σκελετικούς μύες και στο δέρμα των άκρων. Όταν τα αγγεία των αρτηριοφλεβωδών αναστομόσεων συσπώνται, όλο το αίμα διοχετεύεται στα τριχοειδή πλέγματα. Αντίθετα, όταν αυτά τα αγγεία είναι σε χάλαση, μέρος του αίματος διοχετεύεται απευθείας στα φλεβίδια, χωρίς να διέλθει από τα τριχοειδή. Η κυκλοφορία στα τριχοειδή υπόκειται σε νευρικό και ορμονικό έλεγχο. Η πυκνότητα των τριχοειδών εξαρτάται από τη μεταβολική δραστηριότητα των ιστών. Ιστοί με υψηλό μεταβολικό ρυθμό, όπως οι νεφροί, το ήπαρ, ο καρδιακός και οι σκελετικοί μύες είναι πλούσιοι σε τριχοειδή αγγεία, ενώ το αντίθετο συμβαίνει σε ιστούς με χαμηλή μεταβολική δραστηριότητα, όπως οι λείοι μύες και ο πυκνός συνδετικός ιστός. Η συνολική διάμετρος των τριχοειδών είναι περίπου 800 φορές μεγαλύτερη από της αορτής. Αντίστοιχα, ενώ η ταχύτητα του αίματος στην αορτή είναι κατά μέσο όρο 320 mm/s, στα τριχοειδή είναι περίπου 0,3 mm/s. Συνεπώς, δεδομένου και των λεπτών τοιχωμάτων τους, τα τριχοειδή αποτελούν το ιδανικότερο σημείο του αγγειακού δέντρου για την ανταλλαγή ύδατος, διαλυτών ουσιών και μακρομορίων μεταξύ αίματος και ιστών. Τα τριχοειδή συχνά αναφέρονται ως αγγεία ανταλλαγής, λόγω του ότι αποτελούν το σημείο μεταφοράς οξυγόνου, διοξειδίου του άνθρακα και μεταβολιτών από το αίμα στους ιστούς και το αντίστροφο. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τη μεταφορά ουσιών μεταξύ αίματος και ιστών εξαρτώνται από το είδος των μορίων που μεταφέρονται αλλά και από τα δομικά χαρακτηριστικά και την οργάνωση των ενδοθηλιακών κυττάρων στα διάφορα είδη τριχοειδών. Μικρά υδρόφοβα και υδρόφιλα μόρια (οξυγόνο, 34