ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Carbaglu 200 mg δισκία για διασπορά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καργλουµινικού οξέος. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο για διασπορά. Τα δισκία είναι λευκά και επιµήκη µε τρεις εγκοπές. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία της υπεραµµωνιαιµίας λόγω ανεπάρκειας N-ακετυλογλουταµινικής συνθάσης. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε Carbaglu θα πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρού µε πείρα στη θεραπεία µεταβολικών διαταραχών. Με βάση την κλινική εµπειρία, η θεραπεία µπορεί να αρχίσει από την πρώτη κιόλας ηµέρα της ζωής. Η αρχική ηµερήσια δόση θα πρέπει να είναι 100 mg/kg µέχρι 250 mg/kg αν χρειάζεται. Στη συνέχεια, θα πρέπει να ρυθµίζεται ανάλογα µε την περίπτωση, προκειµένου να διατηρούνται τα κανονικά επίπεδα αµµωνίας στο πλάσµα (βλέπε τµήµα 4.4). Μακροπρόθεσµα, ενδέχεται να µην χρειάζεται αύξηση της δόσης ανάλογα µε το βάρος του σώµατος,εφόσον επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος του µεταβολισµού οι ηµερήσιες δόσεις κυµαίνονται από 10 mg/kg έως 100 mg/kg. οκιµή ανταπόκρισης του καργλουµινικού οξέος Συνιστάται η δοκιµή της ατοµικής ανταπόκρισης στο καργλουµινικό οξύ πριν την έναρξη οιασδήποτε µακροπρόθεσµης θεραπείας. Παράδειγµα : - Σε κωµατώδες παιδί, αρχίζετε µε δόση 100 έως 250 mg/kg/ηµέρα και µετράτε τη συγκέντρωση αµµωνίας στο πλάσµα τουλάχιστον πριν από κάθε χορήγηση. Κανονικά επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα µέσα σε µερικές ώρες από την έναρξη του Carbaglu. - Σε ασθενείς µε µέτρια και κλινικά καλώς ανεκτή υπεραµµωνιαιµία, χορηγείτε δοκιµαστική δόση 100 έως 200 mg/kg/ηµέρα επί 3 ηµέρες µε σταθερή λήψη πρωτεϊνών και διενεργείτε επαναληπτικές µετρήσεις της συγκέντρωσης αµµωνίας στο πλάσµα (πριν και 1 ώρα µετά από κάθε γεύµα). Ρυθµίζετε τη δόση προκειµένου να πετυχαίνετε φυσιολογικά επίπεδα αµµωνίας στο πλάσµα. Με βάση τα φαρµακοκινητικά στοιχεία και την κλινική εµπειρία, συνιστάται να διαιρείται η συνολική ηµερήσια δόση σε δύο έως τέσσερις ίσες δόσεις οι οποίες να δίδονται πριν το γεύµα ή τη σίτιση. Το σπάσιµο των δισκίων στα δύο επιτρέπει τις περισσότερες από τις απαιτούµενες ρυθµίσεις στην δοσολογία. Περιστασιακά, µπορεί να αποβεί χρήσιµη και η χρήση τετάρτων δισκίου για τη ρύθµιση της δοσολογίας που έχει γράψει ο ιατρός. 2

Τα δισκία θα πρέπει να διασπείρονται σε τουλάχιστον 5-10 ml νερό και να καταπίνονται αµέσως, ή να χορηγούνται δια ταχείας ώθησης µε σύριγγα µέσω ρινογαστρικού σωλήνα. Το εναιώρηµα έχει ελαφρώς όξινη γεύση. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οιοδήποτε από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Θεραπευτική παρακολούθηση Τα επίπεδα αµµωνίας και αµινοξέων στο πλάσµα θα πρέπει να διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων. Επειδή διατίθενται ελάχιστα στοιχεία για την ασφάλεια του καργλουµινικού οξέος, συνιστάται η συστηµατική παρακολούθηση των ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών λειτουργιών καθώς και των αιµατολογικών παραµέτρων. ιατροφική διαχείριση Μπορεί να απαιτηθεί περιορισµός των πρωτεϊνών και του συµπληρώµατος αλγινίνης σε περίπτωση χαµηλής ανοχής στην πρωτεΐνη. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διενεργηθεί συγκεκριµένες µελέτες. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του καργλουµινικού οξέος σε έγκυες γυναίκες. Είναι ανεπαρκείς οι µελέτες σε ζώα σχετικά µε τις επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό και στη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. εν είναι γνωστό αν το καργλουµινικό οξύ εκκρίνεται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Το Carbaglu δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης και το θηλασµό εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η κλινική εµπειρία σε 90 ασθενείς χρόνια έδειξε µόνο περιστασιακή εµφάνιση των εξής ανεπιθύµητων ενεργειών: - αυξηµένη εφίδρωση (δύο ασθενείς), - αυξηµένες τρανσαµινάσες (ένας ασθενής). 4.9 Υπερδοσολογία Σε ένα ασθενή στον οποίο δόθηκε καργλουµινικό οξύ, στις περιπτώσεις όπου η δόση αυξήθηκε µέχρι τα 750 mg/kg/ηµέρα, επήλθαν συµπτώµατα δηλητηρίασης τα οποία µπορούν να χαρακτηριστούν σαν συµπαθοµιµητική αντίδραση: ταχυκαρδία, άφθονη εφίδρωση, αυξηµένη βρογχική έκκριση, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος και ανησυχία. Τα συµπτώµατα αυτά εξαφανίστηκαν µόλις µειώθηκε η δόση. 3

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: προϊόν πεπτικής οδού και µεταβολισµού κωδικός ATC: A16A A05 Το καργλουµινικό οξύ είναι ένα δοµικό ανάλογο του N-ακετυλογλουταµινικού άλατος, το οποίο αποτελεί το φυσιολογικά απαντώµενο ενεργοποιητή της καρβαµυλοφωσφορικής συνθετάσης του πρώτου ενζύµου του κύκλου ουρίας. Το καργλουµινικό οξύ έχει δείξει in vitro ότι ενεργοποιεί την καρβαµυλοφωσφορική συνθετάση του ήπατος. Παρά τη χαµηλότερη συγγένεια της καρβαµυλοφωσφορικής συνθετάσης µε το καργλουµινικό οξύ από ό,τι µε το N-ακετυλογλουταµινικό άλας, το καργλουµινικό οξύ έχει δείξει in vivo ότι διεγείρει την καρβαµυλοφωσφορική συνθετάση και ότι είναι πολύ πιο αποτελεσµατικό από ό,τι το N- ακετυλογλουταµινικό άλας στην προστασία κατά της δηλητηρίασης µε αµµωνία στους αρουραίους. Αυτό θα µπορούσε να εξηγηθεί µε τις εξής παρατηρήσεις: i) Η µιτοχονδριακή µεµβράνη είναι ευκολότερα διαπερατή από το καργλουµινικό οξύ από ό,τι από το N-ακετυλογλουταµινικό άλας ii) Το καργλουµινικό οξύ είναι πιο ανθεκτικό από ό,τι το N-ακετυλογλουταµινικό άλας στην υδρόλυση µε αµινοασυλάση η οποία απαντάται στο κυτοσόλιο. Άλλες µελέτες οι οποίες διεξήχθηκαν σε αρουραίους κάτω από διαφορετικές πειραµατικές συνθήκες, οδήγησαν σε αυξηµένη διαθεσιµότητα αµµωνίας (λιµός, δίαιτα χωρίς πρωτεΐνες ή µε υψηλές πρωτεΐνες). Το καργλουµινικό οξύ έδειξε ότι µειώνει τα επίπεδα αµµωνίας στο αίµα και αυξάνει τα επίπεδα ουρίας στο αίµα και τα ούρα, ενώ αυξήθηκε σηµαντικά το περιεχόµενο του ήπατος σε ενεργοποιητές της καρβαµυλοφωσφορικής συνθετάσης. Σε ασθενείς µε ανεπάρκεια N-ακετυλογλουταµινικής συνθάσης., το καργλουµινικό οξύ έδειξε να προκαλεί ταχεία οµαλοποίηση των επιπέδων αµµωνίας στο πλάσµα, συνήθως εντός 24 ωρών. Όταν η θεραπεία εφαρµόστηκε πριν από οιαδήποτε µόνιµη βλάβη του εγκεφάλου, οι ασθενείς παρουσίασαν φυσιολογική σωµατική και ψυχοκινητική ανάπτυξη. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Καµία επίσηµη µελέτη µεταβολισµού του καργλουµινικού οξέος δεν έχει διενεργηθεί σε ανθρώπους. Σε 12 υγιείς άνδρες εθελοντές στους οποίους δόθηκε Carbaglu σαν µοναδική από του στόµατος δόση 100 mg/kg βάρους σώµατος καργλουµινικού οξέος, υπολογίστηκαν οι εξής φαρµακοκινητικές παράµετροι (στατιστικός µέσος όρος και διακύµανση) : - χρόνος για την υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσµα : 3 ώρες (2 4) - υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσµα: 2.6 µg/ml (1.8 4.8) - προφανής όγκος διανοµής : 2657 λίτρα (1616 5797) - τελική ηµιπερίοδος ζωής: 5.6 ώρες (4.3 9.5) - προφανής συνολική κάθαρση: 5.7 λίτρα/λεπτά (3.0 9.7) Μόνο 5% της από του στόµατος δόσης απεκκρίθηκε αναλλοίωτη στα ούρα µέσα σε 24 ώρες Τα επίπεδα καργλουµινικού οξέος στο πλάσµα µετρήθηκαν σε ασθενείς όλων των κατηγοριών ηλικίας, από νεογένητα νήπια έως έφηβους, οι οποίοι έτυχαν θεραπείας µε διάφορες ηµερήσιες δόσεις (7 122 mg/kg/ηµέρα). Η διακύµανσή τους ήταν σύµφωνη µε κείνη που µετρήθηκε σε υγιείς ενήλικες, ακόµα και σε νεογένητα νήπια. Ανεξάρτητα από την ηµερήσια δόση, τα επίπεδα µειώνονταν αργά επί 15 ώρες και έπεφταν γύρω στα 100 ng/ml. 4

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Οι φαρµακολογικές µελέτες ασφαλείας έδειξαν ότι το Carbaglu χορηγούµενο από το στόµα σε δόσεις των 250, 500, 1000 mg/kg δεν είχε στατιστικά σηµαντική επίδραση στην αναπνοή, το κεντρικό νευρικό σύστηµα και το καρδιαγγειακό σύστηµα. Το Carbaglu δεν έδειξε σηµαντική µαταλλαξιογόνο δραστηριότητα σε σειρά δοκιµών γονοτοξικότητας οι οποίες διενεργήθηκαν in vitro (δοκιµή του Ames, ανάλυση της λεµφοκυτταρικής µετάφασης στον άνθρωπο) και in vivo (δοκιµή µικροπυρήνα σε αρουραίο). Οι µοναδικές δόσεις καργλουµινικού οξέος µέχρι 2800 mg/kg από το στόµα και 239 mg/kg ενδοφλεβίως δεν προκάλεσαν θνησιµότητα ή µη φυσιολογικά κλινικά ευρήµατα σε ενήλικους αρουραίους. Σε νεογέννητους αρουραίους οι οποίοι ελάµβαναν καθηµερινά καργλουµινικό οξύ µε σωλήνα από το στόµα επί 18 ηµέρες καθώς και σε νεαρούς αρουραίους οι οποίοι ελάµβαναν καθηµερινά καργλουµινικό οξύ επί 26 εβδοµάδες, η όση στην οποία δεν Παρατηρείται Καµία Επίδραση (NOEL) προσδιορίστηκε στα 500 mg/kg/ηµέρα ενώ η όση στην οποία δεν Παρατηρείται Καµία Ανεπιθύµητη Επίδραση (NOAEL) προσδιορίστηκε στα 1000 mg/kg/ηµέρα. Το πρόγραµµα τοξικολογικών µελετών στην αναπαραγωγή δεν έχει ακόµα οριστικοποιηθεί. Τα προκαταρκτικά αποτελέσµατα δεν έδειξαν καµία µαρτυρία εµβρυοτοξικότητας πριν ή µετά τους δύο µήνες ή ικανότητας τερατογένεσης. εν έχουν διεξαχθεί µελέτες ικανότητας καρκινογένεσης µε το καργλουµινικό οξύ. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη λαυριλοθειϊκό άλας νατρίου υδροξυπροπυλοµεθυλοκυτταρίνη κροσκαρµελοζικό νάτριο κολλοειδής άνυδρος διοξειδίου του πυριτίου στεαρυλικό φουµαρικό άλας νατρίου 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες Μετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη δισκίων: 1 µήνας 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (σε ψυγείο). Μετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη: Μην ψύχετε. Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. ιατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισµένο για να τον προφυλάξετε από την υγρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Περιέκτες πολυπροπυλενίου 15 ή 60 δισκίων οι οποίοι κλείνουν µε καπάκι πολυαιθυλενίου και διαθέτουν µονάδα αποξηραντικού. 5

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ιδιαίτερη απαίτηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet F-92046 Paris La Défense Γαλλία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 6

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 7

Α ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Orphan Europe, Immeuble Le Guillaumet, F-92046 Paris La Défense, Γαλλία Β ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. Γ. ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ολοκληρώσει, εντός του καθοριζόµενου χρονοδιαγράµµατος, το κατωτέρω πρόγραµµα µελετών, τα αποτελέσµατα των οποίων θα αποτελέσουν τη βάση της ετήσιας επανεκτίµησης της σχέσης ωφέλειας/κινδύνου. 1. Προκλινικές πτυχές: Το πρόγραµµα τοξικολογικών µελετών στην αναπαραγωγή θα ολοκληρωθεί σύµφωνα µε το ακόλουθο χρονοδιάγραµµα: Προκαταρκτική µελέτη για τα αποτελέσµατα του χορηγούµενου από το στόµα καργλουµινικού οξέος στην ανάπτυξη εµβρύων κονίκλων (προκαταρκτικό τµήµα ΙΙ της µελέτης). Έναρξη της µελέτης: Σεπτέµβριος 2002 Μελέτη για τα αποτελέσµατα του χορηγούµενου από το στόµα καργλουµινικού οξέος στην ανάπτυξη εµβρύων κονίκλων (κύριο τµήµα ΙΙ της µελέτης). Έναρξη της µελέτης: 1ο τρίµηνο 2003 Μελέτη για τα αποτελέσµατα του χορηγούµενου από το στόµα καργλουµινικού οξέος στην προγεννητική και µεταγεννητική ανάπτυξη αρουραίων, περιλαµβανοµένης της µητρικής αναπαραγωγικής λειτουργίας. Έναρξη της µελέτης: 4ο τρίµηνο 2002 Οι εκθέσεις για όλες τις τοξικολογικές µελέτες στην αναπαραγωγή που διεξήχθησαν µε καργλουµινικό οξύ θα διατεθούν για την πρώτη ετήσια επανεκτίµηση της σχέσης ωφέλειας/κινδύνου του Carbaglu. 2. Κλινικές πτυχές: Η εταιρεία Orphan Europe, µετά την έναρξη κυκλοφορίας του προϊόντος, θα ξεκινήσει τη διεξαγωγή προγράµµατος παρακολούθησης όλων των ασθενών µε ανεπάρκεια N-ακετυλογλουταµινικής συνθάσης (NAGS), περιλαµβανοµένης της κλινικής φαρµακοκινητικής παρακολούθησης. Η εταιρεία 8

Orphan Europe θα παράσχει στους θεράποντες ιατρούς οδηγίες και τυποποιηµένα έντυπα για την καταγραφή των στοιχείων σχετικά µε την κλινική εξέταση, τους εργαστηριακούς ελέγχους καθώς και τους συµπληρωµατικούς ελέγχους ασφάλειας όπως η απεικόνιση και η δειγµατοληψία αίµατος για την ανάλυση του καργλουµινικού οξέος στο πλάσµα. Κάθε χρόνο θα εκπονείται έκθεση για την ετήσια επανεκτίµηση, η οποία θα βασίζεται στα επιστρεφόµενα έντυπα και θα περιλαµβάνει τµήµα για τα συλλεγµένα φαρµακοκινητικά στοιχεία. 9

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 10

A. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 11

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΧΑΡΤΟΚΙΒΩΤΙΟ ΚΑΙ ΕΤΙΚΕΤΑ ΠΕΡΙΕΚΤΗ ΙΣΚΙΩΝ (15 ΙΣΚΙΑ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Carbaglu 200 mg δισκία για διασπορά Καργλουµινικό οξύ 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καργλουµινικού οξέος. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 15 δισκία για διασπορά 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από του στόµατος χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) ιαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χρήση. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {MM/ΕΕΕΕ} Να απορρίπτεται ένα µήνα µετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη. Ανοίχθηκε: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (σε ψυγείο). Μετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη δισκίων: µην ψύχετε, µην φυλάσσετε πάνω από 30 C. 12

ιατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισµένο για να τον προφυλάξετε από την υγρασία. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet F-92046 Paris La Défense Γαλλία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 13

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΧΑΡΤΟΚΙΒΩΤΙΟ / ΕΤΙΚΕΤΑ ΠΕΡΙΕΚΤΗ ΙΣΚΙΩΝ (60 ΙΣΚΙΑ) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Carbaglu 200 mg δισκία για διασπορά Καργλουµινικό οξύ 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καργλουµινικού οξέος. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 60 δισκία για διασπορά 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Από του στόµατος χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) ιαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσεως πριν τη χρήση. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {MM/ΕΕΕΕ} Να απορρίπτεται ένα µήνα µετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη. Ανοίχθηκε: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (σε ψυγείο). Μετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη δισκίων: µην ψύχετε, µην φυλάσσετε πάνω από 30 C. ιατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισµένο για να τον προφυλάξετε από την υγρασία. 14

10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet F-92046 Paris La Défense Γαλλία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {αριθµός} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 15

B. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 16

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Carbaglu και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Carbaglu 3. Πώς να πάρετε το Carbaglu 4. Πιθανές παρενέργειες 5 Φύλαξη του Carbaglu 6. Λοιπές πληροφορίες Carbaglu 200 mg δισκία για διασπορά Καργλουµινικό οξύ - Η δραστική ουσία είναι το καργλουµινικό οξύ. Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καργλουµινικού οξέος. - Τα άλλα συστατικά είναι: µικροκρυσταλλική κυτταρίνη, λαυριλοθειϊκό άλας νατρίου, υδροξυπροπυλοµεθυλοκυτταρίνη, κροσκαρµελοζικό νάτριο, κολλοειδής άνυδρος διοξειδίου του πυριτίου, στεαρυλικό φουµαρικό άλας νατρίου. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας και Παρασκευαστής Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet F-92046 Paris La Défense Γαλλία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ CARBAGLU ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Carbaglu είναι ένα λευκό επίµηκες δισκίο µε τρεις εγκοπές. ιατίθεται σε περιέκτες πολυπροπυλενίου 15 ή 60 δισκίων οι οποίοι κλείνουν µε καπάκι πολυαιθυλενίου και διαθέτουν µονάδα αποξηραντικού. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Το Carbaglu ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπεραµµωνιαιµίας (υψηλό επίπεδο αµµωνίας στο αίµα) λόγω έλλειψης ενός συγκεκριµένου ενζύµου, της N-ακετυλογλουταµινικής συνθάσης. Οι ασθενείς µε αυτή τη σπάνια διαταραχή δεν µπορούν να αποβάλουν το άχρηστο άζωτο, το οποίο σχηµατίζεται µετά τη λήψη πρωτεΐνης. Το άχρηστο άζωτο βρίσκεται σε µορφή αµµωνίας, η οποία είναι ιδιαιτέρως τοξική για τον εγκέφαλο και οδηγεί, σε ορισµένες βαριές περιπτώσεις, σε µειωµένα επίπεδα συνείδησης και σε κώµα. Η διαταραχή αυτή επιµένει καθ όλη τη διάρκεια ζωής του ασθενούς και κατά συνέπεια η ανάγκη αυτής της θεραπείας είναι εφ όρου ζωής. 17

2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CARBAGLU Μην πάρετε το Carbaglu: Μην πάρετε το Carbaglu σε περίπτωση υπερευαισθησίας (αλλεργίας) στο καργλουµινικό οξύ ή σε οιοδήποτε άλλο συστατικό του Carbaglu. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Carbaglu: Η θεραπεία µε Carbaglu θα πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρού µε πείρα στη θεραπεία µεταβολικών διαταραχών. Ο γιατρός σας θα δοκιµάσει την ατοµική σας ανταπόκριση στο καργλουµινικό οξύ πριν αρχίσει οιαδήποτε µακροπρόθεσµη θεραπεία. Η δόση θα πρέπει να ρυθµίζεται ανάλογα µε την περίπτωση προκειµένου να διατηρούνται τα κανονικά επίπεδα αµµωνίας στο πλάσµα. Ο γιατρός σας µπορεί να σας γράψει συµπληρωµατική αλγινίνη ή να σας περιορίσει τη λήψη πρωτεΐνης. Κύηση και γαλουχία εν θα πρέπει να χρησιµοποιείτε Carbaglu αν είστε έγκυος ή αν θηλάζετε. Συµβουλευτείτε το γιατρό σας αν σκοπεύετε να µείνετε έγκυος. Οδήγηση και χειρισµός µηχανών εν είναι γνωστές οι επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Λήψη άλλων φαρµάκων Ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ CARBAGLU Πάρετε πάντοτε το Carbaglu αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. Η συνηθισµένη δόση: - η αρχική ηµερήσια δόση είναι συνήθως 100 mg ανά κιλό σωµατικού βάρους, µέχρι το πολύ 250 mg ανά κιλό σωµατικού βάρους, - µακροπρόθεσµα, η ηµερήσια δόση συνήθως κυµαίνεται από 10 έως 100 mg ανά κιλό σωµατικού βάρους. Ο γιατρός σας θα καθορίσει την κατάλληλη δόση για σας προκειµένου να διατηρήσετε τα κανονικά επίπεδα αµµωνίας στο αίµα σας. Το Carbaglu πρέπει να λαµβάνεται από το στόµα πριν το γεύµα ή το τάισµα. Τα δισκία πρέπει να διασπείρονται σε 5-10 ml νερού τουλάχιστον και να λαµβάνονται αµέσως. Το εναιώρηµα έχει ελαφρώς όξινη γεύση. Όταν ο ασθενής είναι σε υπεραµµωναιµιακό κώµα το Carbaglu χορηγείται µε ταχεία ώθηση µε σύριγγα, µέσω του ρινογαστρικού σωλήνα. Εάν πάρετε µεγαλύτερη δόση Carbaglu από την κανονική: Ζητήστε τη συµβουλή του γιατρού σας ή του φαρµακοποιού σας. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Carbaglu: Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε. 18

4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Carbaglu µπορεί να έχει παρενέργειες. Κατά τη θεραπεία µε Carbaglu, έχουν αναφερθεί εφίδρωση και αύξηση των ενζύµων στο ήπαρ. Εάν παρατηρήσετε παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενηµερώστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. Προκειµένου να παρακολουθήσει την κατάστασή σας και τη θεραπεία σας, ο γιατρός σας µπορεί να εξετάζει τακτικά το ήπαρ, τα νεφρά, την καρδιά και το αίµα σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ CARBAGLU Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν ούτε προσεγγίζουν τα παιδιά. Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C - 8 C (σε ψυγείο). Μετά το πρώτο άνοιγµα του περιέκτη: µην ψύχετε, µην φυλάσσετε πάνω από 30 C. ιατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισµένο για να τον προφυλάξετε από την υγρασία. Σηµειώστε την ηµεροµηνία που ανοίξατε το µπουκάλι. Πετάξτε το 1 µήνα µετά το πρώτο άνοιγµα. Να µη χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στον περιέκτη. 19

6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. Belgique/België/Belgien Orphan Europe SARL Immeuble Le Guillaumet F 92046 Paris La Défense France/Frankrijk/Frankreich Tél/Tel : +33 1 47 73 64 58 Danmark Orphan Europe AB Banérgatan 37 S 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 08 545 80 230 Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Tel : +49 (0)6074 812160 Ελλάδα Orphan Europe SARL Immeuble Le Guillaumet F - 92046 Paris La Défense Γαλλία Τηλ : +33 1 47 73 64 58 España Orphan Europe (España), S.L. Calle Santa Eulalia, 236-242, 3, 2 E 08902 L Hospitalet de Llobregat Barcelona Tel : +34 93 244 09 30 France Orphan Europe SARL Immeuble Le Guillaumet F - 92046 Paris La Défense Tél : +33 (0)1 47 73 64 58 Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT, UK Tel : +44 1491 414333 Ísland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S 115 22 Stockholm Svíþjóð Tel :+46 08 545 80 230 Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe SARL Immeuble Le Guillaumet F - 92046 Paris La Défense France Tél : +33 1 47 73 64 58 Nederland Orphan Europe SARL Immeuble Le Guillaumet F - 92046 Paris La Défense Frankrijk Tel : +33 1 47 73 64 58 Norge Orphan Europe AB Banérgatan 37 S 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 08 545 80 230 Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel : +49 6074 812160 Portugal Orphan Europe (España), S.L. Calle Santa Eulalia, 236-242, 3, 2 E 08902 L Hospitalet de Llobregat- Barcelona Espanha Tel : +34 93 244 09 30 Suomi/Finland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 08 545 80 230 Sverige Orphan Europe AB Banérgatan 37 S 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 08 545 80 230 United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. Isis House, 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel : +44 (0)1491 414333 20

Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate (Milano) Tel : +39 02 26 95 01 39 Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις {ηµεροµηνία} 21