μαστογραφία, υπερηχογράφημα και έγχρωμο Doppler»

«Διαγνωστική προσπέλαση του καρκίνου του μαστού με μαστογραφία, υπερηχογράφημα και έγχρωμο Doppler» Κωνσταντάτου Ελένη Α.Μ. 1114 Ειδικευόμενη ιατρός ακτινολογίας Τριμελής επιτροπή : Επιβλέπων καθηγητής Ι.Βαράκης Θ.Πέτσας Γ.Παναγιωτακης

Περιεχόμενα Εμβρυολογία του μαστού..... 2 Ανατομική-Ιστολογία του μαστού... 9 Παθολογία-καρκίνος μαστού... 14 Τύποι καρκίνου του μαστού..... 18 Μαστογραφία... 24 Μαστογραφία και δόση..... 29 Διαγνωστική προσπέλαση... 31 Αποτιτανώσεις.... 35 Μαστογραφία και ευαισθησία-ειδικότητα-ppv-npv... 36 Αλγόριθμος διαγνωστικής προσπέλασης... 41 BIRADS και χαρακτηρισμός της μαστογραφικής εικόνας... 42 Κατάταξη κατά BIRADS.... 43 U/S BIRADS... 54 Ψηφιακή μαστογραφία.. 55 Τελευταίες μελέτες..... 59 Προσέγγιση πυκνού μαζικού αδένα.... 62 CAD στη μαστογραφία.. 67 Υπερηχογραφικός έλεγχος... 70 Υπερηχογραφική ελαστογραφία.. 73 Έγχρωμο Doppler.. 74 CAD στο υπερηχογράφημα.... 76 Μαγνητική μαστογραφία... 78 CAD στη μαγνητική μαστογραφία... 85 Συνοπτικά... 90 Aknownledgments... 92 References... 92 1

Εμβρυολογία μαστού Ο μαζικός αδένας μία ανατομική δομή που διαχωρίζει τα θηλαστικά από το λοιπό ζωικό βασίλειο καταφέρνει το μοναδικό της σκοπό, το να παράγει σημαντική ποσότητα γάλακτος από τη μητέρα για το νεογέννητο, με το σχηματισμό ενός εκτεταμένου δικτύου διακλαδιζόμενων πόρων. (Sternlicht, 2006). Οι μαζικοί αδένες αποτελούν τα πρώτα προσαρτήματα του δέρματος που αναπτύσσονται και η καταβολή τους εμφανίζεται με τη μορφή πάχυνσης του εξωδέρματος στο πρόσθιο τοίχωμα του σώματος κατά την 6 η εμβρυϊκή εβδομάδα. Αυτή η εμβρυολογική ανάπτυξη του μαζικού αδένα σηματοδοτείται από μια σειρά από γεγονότα στα οποία περιλαμβάνονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολύ συγκεκριμένων τύπων κυττάρων. Η ρύθμιση αυτών των αλληλεπιδράσεων ρυθμίζεται από μια σειρά από συστηματικά και τοπικά δρώντες παράγοντες όπως αυξητικοί παράγοντες και ορμόνες. Η αρχική ανάπτυξη των μαστών είναι ίδια σε άνδρες και γυναίκες.[8] Από την πάχυνση αυτή που ονομάζεται μαζική γραμμή ή ακρολοφία και η οποία εκτείνεται από τη μασχαλιαία ως τη βουβωνική περιοχή 2

αναπτύσσονται 5-6 συμπαγή μορφώματα τα μαζικά λοφίδια τα οποία αποτελούν τις καταβολές των μαστών. Ο μαστός αναπτύσσεται κατά μήκος μιας λοξής γραμμής ( της μαζικής γραμμής ή ακρολοφίας). Στον άνθρωπο αναπτύσσεται μόνο ένας μαστός σε κάθε πλευρά αλλά περιστασιακά μπορεί να αναπτυχθεί ένας επικουρικός μαστός από τον οποίο μετά τη γέννηση παραμένει μόνο η θηλή. Στο ανθρώπινο έμβρυο κάθε μαζική ακρολοφία θα δώσει γένεση σε έναν μόνο λειτουργικό μαζικό αδένα ενώ κατά τον 5 ο εμβρυϊκό μήνα λαμβάνουν χώρα καταδύσεις της επιδερμίδας στο χόριο οι οποίες αποτελούν συμπαγείς χορδές κυττάρων. Οι χορδές αυτές φερόμενες μέσα στο χόριο αποσχίζονται σε 15-20 κλάδους για να δημιουργηθεί το πολύπλοκο σύστημα των γαλακτοφόρων πόρων και των λοβίων. Οι λοβοί θα σχηματισθούν από τις διευρύνσεις των ελεύθερων άκρων των πόρων ενώ η θηλή θα σχηματισθεί στην ελεύθερη επιφάνεια των μαστών. [7][1] Πολύς λόγος γίνεται τα τελευταία χρόνια για τα σηματοδοτικά μονοπάτια που μετέχουν στο λεγόμενο branching του μαζικού αδένα. Αντίθετα από άλλα όργανα, όπως οι πνεύμονες, οι μαζικοί αδένες υπόκεινται στη διαδικασία του branching κατά τη διάρκεια της ήβης παρά κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης. 3

Η μορφογένεση ξεκινά στη μήτρα, σταματά μεταξύ γέννησης και ήβης, και ξεκινά πάλι ως απάντηση στα οιστρογόνα, να σχηματίζεται το δένδρο των γαλακτοφόρων πόρων, το οποίο θα πάρει τελικά τη θέση του μέσα στο λιπώδες υπόστρωμα του μαστού στην ενήλικη γυναίκα. Αυτή η προσαρμοστικότητα του μαζικού αδένα, του δίνει τη δυνατότητα να ανταπεξέρχεται μετά από ορισμένες διαδικασίες στην ανάγκη για γαλακτοφορία και παραγωγή γάλακτος από τις κυψελίδες. Οι ορμόνες οι οποίες ελέγχουν το μαζικό αδένα, χρησιμοποιούν τοπικές σηματοδοτικές οδούς και αλληλεπιδράσεις στρώματοςεπιθηλίου για να ενορχηστρώσουν τη διαφοροποίηση και τις ειδικές λειτουργίες που καθορίζουν κάθε ξεχωριστή λειτουργική φάση που μπορεί να βρεθεί ο μαζικός αδένας. Η ανάπτυξη ενός οποιουδήποτε διακλαδιζόμενου οργάνου περιλαμβάνει κάποια πολύ διακριτά στάδια : Την αρχική διαφοροποίηση, το σχηματισμό και την ανάπτυξη του λεγόμενου anlage, την απαρχή και σχηματισμό των αρχικών διακλαδώσεων των πόρων, την οργάνωση του οργάνου στο χώρο μέσω της διακλάδωσης (branching) και την ανακατασκευή του ιστού, το σχηματισμό ενός συνεχόμενου κοίλου σωλήνα και τη λειτουργική διαφοροποίηση των εγγύς και των τελικών στοιχείων (Affolter et al., 2003). 4

Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στη διαδικασία της μορφογένεσης, φαίνεται να είναι οι ίδιοι σε όλα τα όργανα, από την τραχεία και τους νεφρούς μέχρι τους σιελογόνους αδένες, αν και ιδιαίτεροι μηχανισμοί φαίνεται ότι βρίσκουν εφαρμογή σε κάθε ξεχωριστό όργανο, ενώ κάποιοι από αυτούς μπορεί να παρακαμφθούν κατά την ανάπτυξη ορισμένων ασθενειών όπως ο καρκίνος. Στο νεογνό, η έκθεση των γαλακτοφόρων πόρων στις μητρικές ορμόνες, οδηγεί σε μικρού βαθμού εκκριτική δραστηριότητα και έκκριση πρωτογάλατος από το μαζικό αδένα στο τελειόμηνο έμβρυο και στο νεογνό. Με τη λήξη της επίδρασης αυτών των ορμονών, ο μαζικός αδένας περνά σε εμμηνοπαυσιακή κατάσταση η οποία διαρκεί μέχρι την ήβη. Τότε ο μαζικός αδένας στο θήλυ υπόκειται σε έντονο branching, σχηματίζεται το Terminal Duct Lobular Unit (TDLU) (Εικόνα1) όπως και το περιβάλλον στρώμα ενώ στον άνδρα παραμένει ανενεργός με δυνητική ανάπτυξη (γυναικομαστία). Τελικά, ο μαζικός αδένας περιβάλλεται από πυκνό συνδετικό ιστό στο διάμεσο στρώμα και από ένα χαλαρό συνδετικό ιστό ενδολοβιακά. Το branching λοιπόν, χωρίζεται σε εφηβικό όπου και απαιτείται η παρουσία της αυξητικής ορμόνης (GH), οιστρογόνων και του υποδοχέα οιστρογόνων (ERa) και σε ενήλικο, όπου απαιτείται η ύπαρξη προγεστερόνης και του υποδοχέα της (PR), ενώ το εμβρυϊκό 5

πραγματοποιείται χωρίς την παρουσία κανενός από τις παραπάνω ορμόνες ή υποδοχείς. (Bocchinfuso et al., 2000,Curtis Hewitt et al., 2000) ενώ σημαντικό ρόλο φαίνεται να παίζει και η διακυτταρική συνομιλία μεταξύ των κυττάρων των γαλακτοφόρων πόρων και των κυττάρων του στρώματος. Υπό συνθήκες, τα μεσεγχυματικά κύτταρα μπορούν να ελέγξουν τόσο τη διαδικασία του branching, όσο και τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων.[9]. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει πάρα πολλά μονοπάτια τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο να διαμορφωθεί τελικά ο μαστός και στο να υπόκειται, υπό συνθήκες όπως η γαλακτοφορία, σε λειτουργική διαφοροποίηση. Η αλληλεπίδραση όλων των μονοπατιών βρίσκεται συνεχώς υπό μελέτες καθώς συσχετίζονται άμεσα με την ανάπτυξη ορισμένων νόσων.(εικόνα2) 6

Εικόνα 1 Τελικός πόρος και μορφολογία 7

Εικόνα 2 Απεικονίζονται κάποια από τα ενδοκρινή και παρακρινή μονοπάτια κλειδιά που σχετίζονται με το branching morphogenesis του μαζικού αδένα.. Τα βέλη δείχνουν τις αλληλεπιδράσεις που αφορούν το branching του μαζικού αδένα, ενώ οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν γνωστά σηματοδοτικά μονοπάτια των οποίων τα σηματοδοτικά μόρια δεν είναι πλήρως διευκρινισμένα. 8

Ανατομική-Ιστολογία του μαστού Ο μαστός βρίσκεται στην υποδόρια περιτονία της πρόσθιας επιφάνειας του θώρακα μεταξύ του πλάγιου χείλους του στέρνου και της πρόσθιας μασχαλιαίας γραμμής, από το 2 ο μέχρι το 6 ο -7 ο μεσοπλεύριο διάστημα.[2] Ο μαστικός αδένας έχει σχήμα δισκοειδές εκτός από μια προεξοχή που σχηματίζεται στο άνω έξω τεταρτημόριο την καλούμενη ουρά του Spence και περιβάλλεται από περιμαστικό λίπος και δέρμα, αποτελείται δε από 15-20 λοβούς. Κάθε λοβός εκβάλλει με δικό του εκφορητικό πόρο στη θηλή και υποδιαιρείται σε 20-40 λόβια. Τα λόβια υποδιαιρούνται σε πόρους και αδενικά λοβίδια το σύνολο των οποίων αποτελεί τη λειτουργική μονάδα του μαστικού αδένα ενώ η θηλή περιβάλλεται από μια βαθυχρωματική άλω την καλούμενη θηλαία άλω. Οι λοβοί χωρίζονται μεταξύ τους από συνδετικό ιστό ο οποίος συγκεντρώνεται σε ορισμένα σημεία και σχηματίζει τους λεγόμενους συνδέσμους του Cooper οι οποίοι προσφύονται μπροστά στο δέρμα και πίσω στην προθωρακική περιτονία.[3] (Εικόνα 3) Το σύστημα των γαλακτοφόρων πόρων περιβάλλεται από μυοεπιθήλιο, το οποίο είναι υπεύθυνο για να προωθεί το γάλα προς τη θηλή σε κατάσταση γαλακτοφορίας και από μια διακοπτόμενη βασική μεμβράνη 9

της οποίος ο ρόλος είναι καθοριστικός στην επέκταση και διασπορά των καρκινικών κυττάρων όταν αυτά υπάρχουν. H νεύρωση του μαστού προέρχεται από έξω μαστικούς κλάδους των 2-6 μεσοπλεύριων νεύρων και συμπαθητικά δίκτυα. Η αρτηριακή αιμάτωση του μαστού προέρχεται από κλάδους της έσω μαστικής, της ακρωμιοθωρακικής και της πλάγιας θωρακικής αρτηρίας. Η φλεβική αποχέτευση του μαστού πραγματοποιείται μέσω του σχηματιζόμενου επιπολής φλεβικού δικτύου στην έσω μαστική φλέβα και μέσω του εν τω βάθει φλεβικού δικτύου το οποίο ακολουθεί τα αρτηριακά στελέχη[4] A. Γαλακτοφόροι πόροι B. Λόβια C. Διευρύνσεις των πόρων που αποθηκεύεται το γάλα D. Θηλή E. Λίπος F. Μείζων θωρακικός μυς G.Θωρακικό τοίχωμα Εικόνα 3 Α Επιθηλιακά κύτταρα Β Βασική μεμβράνη C Αυλός γαλακτοφόρου πόρου 10

Τα λεμφαγγεία του μαστού σχηματίζουν 2 πλέγματα, το επιφανειακό (θηλή, άλως δέρμα ) και το βαθύτερο το οποίο συγκλίνει προς τη θηλή του μαστού, όπου αναστομώνεται με το επιπολής φλεβικό πλέγμα. Από τα λεμφικά πλέγματα εξορμώνται τα απαγωγά λεμφαγγεία του μαστού, προς τα πίσω, μέσα από τους θωρακικούς μυς, στην ομάδα των κορυφαίων μασχαλιαίων λεμφαδένων και προς τα έξω στους μασχαλιαίους λεμφαδένες. Προς τα έσω πορεύονται δια των έσω μαστικών αγγείων προς τους έσω μαστικούς λεμφαδένες και με απευθείας αναστόμωση στον άλλο μαστό. Προς τα άνω καταλήγουν στους υπερκλείδιους λεμφαδένες. Τέλος υπάρχουν μεμονωμένα λεμφικά αγγεία, που πορεύονται κατά μήκος των μεσοπλεύριων αγγείων, φερόμενα προς τη σπονδυλική στήλη. Α. Μείζων θωρακικός μυς B. Μασχαλιαίοι λεμφαδένες επίπεδο Ι C. Μασχαλιαίοι λεμφαδένες επίπεδο ΙΙ D. Μασχαλιαίοι λεμφαδένες επίπεδο ΙΙΙ E. Υπερκλείδιοι λεμφαδένες F. Έσω μαστικοί λεμφαδένες Εικόνα 4 11

Χειρουργικά οι μασχαλιαίοι λεμφαδένες χωρίζονται σε 3 επίπεδα που καθορίζονται από τη σχέση τους με τον ελάσσονα θωρακικό μυ. Όσοι λεμφαδένες βρίσκονται πάνω από το έσω χείλος του ελάσσονος θωρακικού μυός αποτελούν το επίπεδο ΙΙΙ, όσοι λεμφαδένες βρίσκονται κάτωθεν του ελάσσονος θωρακικού αποτελούν το επίπεδο ΙΙ και όσοι βρίσκονται έξω από το έξω χείλος του, αποτελούν το επίπεδο Ι. Μια ομάδα λεμφαδένων μεταξύ του μείζονος και του ελάσσονος θωρακικού μυός αποτελεί και η ομάδα των λεμφαδένων του Rotter (επίπεδο ΙΙΙ). Κάθε μία από τις ομάδες αυτές των λεμφαδένων έχει ιδιαίτερη και ξεχωριστή σημασία για τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων σε περίπτωση κακοήθειας ενώ διήθηση τους καθορίζει το στάδιο της νόσου και την επιβίωση του ασθενούς. (Εικόνα 4) Η βασική παθολογοανατομική μονάδα του μαζικού αδένα είναι το TDLU ( Terminal Duct Lobular Unit ).(Εικόνα 2) Όλες οι μείζονες παθολογίες του μαστού πιστεύεται πως προέρχονται από το επιθήλιο της τελικής λοβιδιακής μονάδας (TDLU), συμπεριλαμβανομένου του ινοαδενώματος, των κυστών, της σκληρυντικής αδένωσης, της ακτινωτής ουλής και του προδιηθητικού και διηθητικού καρκίνου. Σαφείς εξαιρέσεις είναι το ενδοπορικό θήλωμα και το θηλώδες καρκίνωμα. (Εικόνα 5,6) 12

Εικόνα 5 Αυτό το διάγραμμα δείχνει τους διακλαδιζόμενους πόρους (D) και τους εξωλοβιδιακούς τελικούς πόρους (ETD). Από το ενδολοβιακό τμήμα του τελικού πόρου (ITD), πόροι (DTL) αναπτύσσονται ως σωληνώδεις σχηματισμοί και καταλήγουν τυφλά. 30-50 πόροι βρίσκονται σε κάθε λοβό (L) Εικόνα 6 Το TDLU φαίνεται σε μεγαλύτερη μεγέθυνση και το πώς εκτείνεται πέρα από τον μικρό πόρο όπως οι αχτίδες μιας ρόδας. Αυτή η μορφολογία θα επιτρέψει στον πόρο να επεκταθεί προς όλες τις κατευθύνσεις κατά τη φυσιολογική υπερπλασία στην εγκυμοσύνη και τη γαλακτοφορία. 13

Παθολογία-καρκίνος μαστού Ο καρκίνος του μαστού πιθανότατα αποτελεί μία από τις πιο παλαιά αναγνωρισμένες κακοήθειες. Η πιο παλαιά αναφορά στον καρκίνο του μαστού χρονολογείται στο 1600 π.χ. O πάπυρος του Edwin Smith περιγράφει 8 περιπτώσεις από όγκους ή έλκη του μαστού οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με καυτηριασμό με ένα εργαλείο το οποίο ονομαζόταν «το τρυπάνι της φωτιάς». Όπως χαρακτηριστικά αναφέρεται στο κείμενο «δεν υπάρχει θεραπεία για την ασθένεια».[1] Σήμερα σύμφωνα με το NCI ( National Cancer Institute) αποτελεί τον πιο συχνά διαγνωσμένο καρκίνο στη γυναίκα και τη δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο μετά τον καρκίνο του πνεύμονα. 14

Περίπου 430,000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού συμβαίνουν κάθε χρόνο στην Ευρώπη ενώ περίπου 212,920 στις Η.Π.Α.. Τα χαμηλότερα ποσοστά εμφανίζονται στη Ρουμανία και τη Λετονία ενώ τα υψηλότερα στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη. Cancer Research UK H επίπτωση του καρκίνου του μαστού έχει αυξηθεί κατά πολύ στις οικονομικά αναπτυγμένες χώρες. Ενδεικτικά ο πίνακας με την επίπτωση κατά ηλικίες από το 1975 έως το 2005. Μέσα σε 25 χρόνια 1981-2005 η επίπτωση αυξήθηκε 57%.( Εικόνα 7) 15

Εικόνα 7 Στους επιδημιολογικούς παράγοντες που σχετίζονται με την επιβάρυνση στην πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του μαστού περιλαμβάνεται 1. 2. το ατομικό ιστορικό προηγούμενου καρκίνου του μαστού Ατομικό ιστορικό άτυπης υπερπλασίας των πόρων 3. Γονιδιακές μεταλλάξεις του τύπου BRCA1 και BRCA 2. 4. Ένας ή περισσότεροι συγγενείς πρώτου βαθμού με καρκίνο μαστού 5. Έκθεση του θώρακα σε υψηλές δόσεις ακτινοβολίας 6. Πρώιμη εμμηναρχή και όψιμη εμμηνόπαυση 7. Η μεγάλη ηλικία πρώτης κύησης 8. Αλκοόλ 9. Παχυσαρκία 16

Οι γυναίκες που φέρουν τη μετάλλαξη BRCA1-2 εμφανίζουν κίνδυνο 85% να εμφανίσουν καρκίνο μαστού και 40-60% να εμφανίσουν καρκίνο των ωοθηκών.[1] Επιπλέον στα στοιχεία αυτά η αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού σε πυκνούς μαζικούς αδένες έχει αναφερθεί ότι είναι 1.8 με 6 φορές μεγαλύτερη από ότι σε λιγότερο πυκνούς μαστούς.[11] Κατά τύπους ποσοστό καρκίνου του μαστού Αυτό που θα πρέπει όμως να γίνει αντιληπτό όμως είναι πως το 75% των καρκίνων του μαστού υπάρχει απουσία κάθε προδιαθεσιακού παράγοντα. 17

Τύποι καρκίνου του μαστού Ο καρκίνος στο μαζικό αδένα είναι δυνατόν να αναπτυχθεί σε οποιοδήποτε από τα στοιχεία που τον απαρτίζουν. Δηλαδή καρκινική εξαλλαγή μπορεί ν α συμβεί είτε στο συνδετικό ιστό, είτε στον ιστό των γαλακτοφόρων πόρων ε ίτε στα αδενικά κύτταρα των λοβών. Ο πιο συχνός καρκίνος σε ποσοστό 70-80% είναι το πορογενές διηθητικό καρκίνωμα ενώ υπάρχουν και άλλοι λιγότερο συχνά εμφανιζόμενοι τύποι Ιστολογικά ταξινομούνται ως εξής : 1. Μη διηθητικά καρκινώματα,το πορογενές μη διηθητικό ( DCIS ) και το λοβιακό μη διηθητικό (LCIS) σε ποσοστό εμφάνισης 3-9% των ψηλαφητών όγκων. Το LCIS υποδηλώνει μια αύξηση της πιθανότητας ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου κατά 30%. ( 50 έτη) 2. Το πορογενές διηθητικό σε ποσοστό 70-80% (> 60 έτη ) 3. Το βλεννώδες καρκίνωμα 2% ( >70 έτη) 4. Το μυελοειδές καρκίνωμα 4-9% σε νέες γυναίκες με καλή πρόγνωση. 5. Το θηλώδες και σωληνώδες καρκίνωμα 1-2% 6. Σαρκώματα 18

7. Φλεγμονώδες καρκίνωμα. 1% Οποιοσδήποτε τύπος μπορεί να παρουσιαστεί ως φλεγμονώδης καρκίνος και έχει φτωχότερη πρόγνωση από τον τύπο από τον οποίο προέρχεται. Εικόνα 8.Ιστολογική εικόνα DCIS. Η σταδιοποίηση του καρκίνου του μαστού όπως και όλων των καρκίνων γίνεται με το επίσημο σύστημα TNM Stage 0 - καρκίνωμα in situ Stage I - T < 2 cm, Ν (-) Stage IIA T 2-5 cm, N (-), ή T <2 cm και N (+). Stage IIB T > 5 cm, N (-), ή T 2-5 cm και N (+) (< 4 μασχαλιαίοι λεμφαδένες). Stage IIIA T > 5 cm, N (+), ή T 2-5 cm με 4 ή > μασχαλιαίους λεμφαδένες. Stage IIIB T διηθεί θωρακικό τοίχωμα ή δέρμα και μέχρι και < 10 μασχαλιαίους N Stage IIIC T έχει > 10 μασχαλιαίους N, 1 ή > υπερκλείδιους ή ενδοθωρακικούς N, ή ενδομαστικούς N. Stage IV Απομακρυσμένες μεταστάσεις ( M ) 19

Ιστολογικά η ταξινόμηση του καρκίνου του μαστού έχει ως εξής : Ανάλογα με το μέγεθος των κακοήθων κυττάρων ή του πυρήνα, του αριθμού των μιτώσεων του βαθμού πρόσληψης της χρωστικής και του σχηματισμού σωλήνων. Grade I 2,5% Grad e II 27% Grade III 70% Οι πυρήνες κατατάσσονται αναλόγως προς τη διαφοροποίηση τους σε 3 κατηγορίες G1 αδιαφοροποίητοι G2 μέσοι G3 καλά διαφοροποιημένοι Η σταδιοποίηση με το σύστημα TNM είναι καθοριστική για την απόφαση του θεραπευτικού σχήματος αλλά και την πρόγνωση επιβίωσης. Υπολογίζεται πως η πενταετής επιβίωση όταν ο καρκίνος είναι περιορισμένος τοπικά και δεν έχει δώσει ακόμα μετάσταση σε λεμφαδένες είναι 97%, όταν έχει διηθήσει τους επιχώριους λεμφαδένες 20

76%, ενώ όταν έχει δώσει μεταστάσεις η επιβίωση περιορίζεται στο 20%. Γι αυτό είναι πολύ σημαντικό να εντοπισθεί η οποιαδήποτε αλλοίωση έγκαιρα και να προληφθεί η εξάπλωση της νόσου λεμφογενώς και αιματογενώς. Μια αλλοίωση για να γίνει ψηλαφητή σημαίνει πως έχει μέγεθος τουλάχιστον 2 εκ. και πολύ πιθανά να έχει προοδεύσει από την προδιηθητική κατάσταση σε διηθητική έως ότου γίνει αντιληπτή από την ίδια την ασθενή. Έτσι, η πλειονότητα των ασθενών, περίπου 70%, προσέρχεται στο γιατρό όταν πλέον η νόσος έχει δώσει συμπτώματα, τα πιο κοινά από τα οποία εκτός από την προαναφερθείσα ψηλαφητή μάζα, είναι αιματηρή έκκριση από τη θηλή, όψη φλοιού πορτοκαλιού στο δέρμα που οφείλεται σε επέκταση της νόσου στο συνδετικό ιστό (σύνδεσμοι Cooper ), εισολκή θηλής ή/και δέρματος, φλεγμονή του δέρματος και διόγκωση μασχαλιαίων λεμφαδένων. Ακόμα μπορεί να προσέλθουν με συμπτώματα μεταστατικής νόσου όπως οστικά άλγη, κόπωση και απώλεια βάρους, δύσπνοια από μετάσταση στον πνεύμονα και συμπτώματα από μετάσταση στον εγκέφαλο. 21

Αυτό που πρέπει να γίνει κατανοητό είναι ότι ο ιάσιμος καρκίνος του μαστού είναι ο ασυμπτωματικός καρκίνος, αυτός δηλαδή που δεν έχει διασπάσει ακόμα τη βασική μεμβράνη που καλύπτει τα επιθηλιακά κύτταρα. Είνα ι ουσιώδες να γίνονται εντατικοί έλεγχοι σε ασυμπτωματικές γυναίκες προκειμένου να γίνεται πρώιμη αντιμετώπιση της νόσου. Για να προλάβουμε λοιπόν τον καρκίνο στην προκλινική του μορφή έχει θεσπιστεί το screening. Screening ονομάζεται η μέθοδος με την οποία μπορούμε να ξεχωρίσουμε, εξετάζοντας ασυμπτωματικό πληθυσμό, ομάδες που παρουσιάζουν κίνδυνο να εμφανίσουν τη συγκεκριμένη νόσο. Στόχος μας είναι να μειώσουμε τελικά τη θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού στο γενικό πληθυσμό χρησιμοποιώντας μεθόδους που είναι αποδεδειγμένα μετά από μελέτες cost-effective, δηλαδή μεθόδους που και εντοπίζουν τη νόσο με μεγάλη ευαισθησία, είναι εύκολα εφαρμόσιμες στο γενικό πληθυσμό κ αι το κόστος τους είναι σε αποδεκτά πλαίσια. Η μόνη εξέταση που έχει αποδειχθεί cost-effective μέχρι τώρα είναι η μαστογραφία είτε ψηφιακή είτε με απλά films η οποία είναι και η εξέταση εκλογής.[18] Συνοδευτικό εργαλείο στη μαστογραφική απεικόνιση είναι ο υπερηχογραφικός έλεγχος ( Tissue Harmonic Imaging, Tissue 22

Harmonic Contrast, Power Doppler, Ultrasound Elastography ) είτε για το χαρακτηρισμό μιας αλλοίωσης είτε για την υπερηχογραφικώς κατευθυνόμενη βιοψία. Θα πρέπει να τονιστεί επίσης ότι στα πλαίσια του screening έχει ενταχθεί και η μαγνητική τομογραφία για τις γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη στο BRCA 1 και 2 και εμφανίζουν αυξημένη πιθανότητα για εμφάνιση καρκίνου του μαστού όπως και άλλων κακοηθειών (καρκίνου των ωοθηκών) [12]. Άλλες μέθοδοι που χρησιμοποιούνται πλέον έξω από τα πλαίσια του screening είναι το PET CT.Χρησιμοποιούνται ραδιονουκλεοτίδια για τον εντοπισμό του όγκου, ενώ δεν αναδεικνύονται μάζες μικρότερες από 1cm. Η αξία του είναι υπό εκτίμηση σε κλινικές μελέτες από το NCI για την αξία της μεθόδου στον εντοπισμό αλλά και στην εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. (Εικόνα 9) Εικόνα 9 PEM PET PEM Πολυεστιακός με κεντρική νέκρωση 23

Άλλες μέθοδοι που έχουν ξεκινήσει την εμφάνιση τους στη διάγνωση του καρκίνου του μαστού είναι η Computed Tomosynthesis, [19] και η εισαγωγή του CAD. Μαστογραφία Παρουσιάστηκε το 1913 από τον Albert Solomon για την απεικόνιση χειρουργικών παρασκευασμάτων. Ο λόγος που χρησιμοποιείται στο screening είναι ότι αποτελεί μια Εικόνα 10 μέθοδο εύκολα εφαρμόσιμη και με κα λώς ανεκτό κόστος. Η πρώτη πραγματοποιείται σε ηλικία 35 ετών, ως σημείο αναφοράς για την επόμενη που θα πρέπει να πραγματοποιηθεί στα 40 έτη ανά 1 με 2 έτη και στις πρώτες 10 μέρες του κύκλου σύμφωνα με το NCI (National Cancer Institute ) και κάθε έτος σύμφωνα με το ACR 24

( American College of Radiology). Όταν υπάρχει γενετική προδιάθεση για καρκίνο μαστού ( μετάλλαξη BRCA 1 και 2) απαιτείται πρώιμη έναρξη του ελέγχου από τα 25 με 30. Σύμφωνα με μελέτες, δε βρέθηκε διαφορά στο ποσοστό του προχωρημένου καρκίνου μαστού ( τουλάχιστον στάδιο ΙΙΙΒ ) σε γυναίκες που ελέγχονταν κάθε χρόνο και αυτές που ελέγχονταν κάθε 2 χρόνια. Μεταξύ γυναικών 50 ετών ή μεγαλύτερες το ποσοστό προχωρημένου καρκίνου μαστού αυξανόταν όταν το μεσοδιάστημα ελέγχου ξεπερνούσε τα 2.49 έτη [13]. Κατ επέκταση το μεσοδιάστημα αυτό που προτείνεται εξασφαλίζει την πρωιμότερη εντόπιση της νόσου και την έγκαιρη αντιμετώπισή της. Βέβαια θα π ρέπει να τονιστεί ότι σε χώρες όπως η Αγγλία ο έλεγχος γίνεται κάθε 3 χρόνια και μετά την ηλικία των 50 ετών σύμφωνα με το NHS. Στην Αγγλία περίπου 1 στις 20 γυναίκες (5%) καλούνται για επανέλεγχο αλλά μόνο η μία στις 8 θα διαγνωστεί τελικά με καρκίνο. Αυτό αποτελεί ένα ποσοστό της τάξης του 7 κάθε 1,000 γυναίκες που προσέρχονται για screening [14]. Όσον αφορά στις γυναίκες με θετικό οικογενειακό ιστορικό ο έλεγχος θα πρέπει να ξεκινήσει τουλάχιστον σε ηλικία μικρότερη Εικόνα 11 κατά 5 έτη από τη νεότερη 25

γυναίκα που εμφάνισε καρκίνο στην οικογένειά της.[57] Η μαστογραφία πραγματοποιείται από ειδικό μηχάνημα ανάλογο της εικόνας 10 και ειδικά εκπαιδευμένους χειριστές. Για ένα άριστο αποτέλεσμα πολλοί παράγοντες είναι αυτοί που θα πρέπει να υπολογιστούν με ακρίβεια ξεκινώντας από τις ρυθμίσει του μηχανήματος μέχρι το είδος του χρησιμοποιούμενου film και την έκθεση του σε συγκεκριμένη ένταση φωτός για τη σωστή διάγνωση (.Φωτισμός 3500 units έναντι 1500 units που χρησιμοποιούνται στις κλασσικές ακτινογραφίες, χρήση μάσκας στο διαφανοσκόπιο, χαμηλός φωτισμός στο δωμάτιο παρατήρησης). Οι παθολογίες του στήθους είναι είτε υπό μορφή μαζών μαλακούιστού που δεν είναι πολύ διαφορετικές από τον περιβάλλοντα ιστό ή υπό τη μορφή πολύ μικρών αποτιτανώσεων και η απεικόνιση αυτών των πολύ προκλητικών συνθηκών απαιτεί διαδικασίες απεικόνισης με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Η ποιότητα μιας μαστογραφίας (ακρι βώς όπως οποιασδήποτε ιατρικής εικόνας) δεν είναι ένα ενιαίο χαρακτηριστικό. Είναι σύνθεση πέντε πολύ συγκεκριμένων χαρακτηριστικών των artifacts, του blur, της αντίθεσης, του θορύβου και της γεωμετρικότητας. Όταν υπάρχει ένα πιθανό ποιοτικό πρόβλημα εικόνας το πρώτο βήμα είναι να προσδιοριστεί ποιο από τα πέντε χαρακτηριστικά είναι η αιτία και 26

έπειτα να γίνει η αξιολόγηση που θα οδηγήσει στην κατάλληλη διόρθωση. [Εικόνα 11] Εικόνα 12 Στην εικόνα δίνεται σχηματικά ο τρόπος που είναι κατασκευασμένο το μηχάνημα του μαστογράφου. 27

Εικόνα 13 Πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια δέσμη ακτίνων X που έχει φάσμα που παράγει βέλτιστη ισορροπία μεταξύ των απαιτήσεων για την υψηλή ευαισθησία αντίθεσης και της χαμηλής δόσης ακτινοβολίας. Έτσι προσπαθώντας να πετύχουμε μια βέλτιστη αντίθεση στην εικόνα για να πετύχουμε και τη βέλτιστη διαγνωστική προσπέλαση θα πρέπει να επικεντρωθούμε στο να εξασφαλίσουμε Χαμηλά kv Ελαχιστοποίηση σκεδαζόμενης ακτινοβολίας Χρήση αντιδιαχυτικού διαφράγματος Συνδυασμός ενισχυτικής πινακίδας - φιλμ Ενισχυτικές πινακίδες σπάνιων γαιών Φιλμ υψηλής αντίθεσης Νεότερες τεχνικές ομογενοποίησης αμαύρωσης προσφέρουν υψηλότερης αντίθεσης εικόνα στην περιφέρεια του μαστού 28

(υπερεκτιθέμενη περιοχή)και σε πυκνής σύστασης μαστούς (υποεκτιθέμενη περιοχή). [ Panagiotakis et al.] [78] Εικόνα 14 το συμπιεσμένο πάχος μαστού είναι ο κύριος παράγοντας που καθορίζει το βέλτιστο KV. Μαστογραφία και δόση Ένας άλλος παράγοντας που απασχολεί πλέον τη σύγχρονη γυναίκα είναι η δόση της ακτινοβολίας που δέχεται όταν υποβάλλεται σε μαστο γραφικό έλεγχο και αποτελεί και έναν ανασταλτικό παράγοντα για την προσέλευση της στον ετήσιο έλεγχο. Αυ τά που είναι γ νωστά πλέον όσον αφορά στη δόση δείχνουν πως η ακτινο βολία με την οποία επιβαρύνεται τελικά η εξεταζόμενη δεν είναι 29

μεγαλύτερη από την ακτινοβολία που δέχεται από το κοσμικό ενεργειακό πεδίο σε διάρκεια 3 μηνών. Απορροφούμενη δόση στο δέρμα / λήψη 2-17 mgy Μέση απορροφούμενη δόση στο μαζικό αδένα /λήψη 0.7-5 mgy Ενεργή δόση /εξέταση (4 λήψεις) 0.2 0.7 msv = 1-3 μήνες ακτινοβολία περιβάλλοντος Ακτινοβολία περιβάλλοντος 0.007 msv/ημέρα Μετά από μελέτες βρέθηκε πως αν ακτινοβοληθούν 1.000.000 γυναίκες με ενεργή δόση 0,2 msv θα αυξηθεί ο θάνατος από καρκίνο από 190,000 σε 190,008 (NCRP), δηλαδή θα υπάρχει μία αύξηση κατά 0,004% στους θανατηφόρους καρκίνους. Όμως σύμφωνα με το NCI ανά 1.000.000 γυναίκες, σε 15 χρόνια σώζονται 6.500 γυναίκες, ενώ θεωρητικά προκαλείται 1 θάνατος εξαιτίας του ετήσιου ελέγχου Εκτιμώντας τη μείωση της θνησιμότητας κατά 15% με τον πληθυσμιακό έλεγχο και συνυπολογίζοντας ότι ένα 30% υπερδιαγιγνώσκονται όπως 30

βρέθηκε σε τυχαιοποιημ ένες μελέτες, το screening 2000 γυναικών σε διάστημα 10 ετών θα αύξανε το προσδόκιμο επιβίωσης ενός ατόμου, αλλά και θα οδηγούσε 10 υγιείς γυναίκες σε άσκοπους επανέλεγχους. Επομένως οι γυναίκες που προσέρχονται για έλεγχο θα πρέπει να ενημερώνονται για το ισοζύγιο κινδύνου οφέλους και να κατανοούν πως τελικά το όφελος είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο που διατρέχουν. [15] [16] Διαγνωστική προσπέλαση Στο μαστογραφικό έλεγχο λαμβάνονται 2 λήψεις από τον κάθε μαστό μία κεφαλουραία και μία προφίλ για τον ενδελεχή έλεγχο του μαζικού αδένα. Κατά την παρατήρηση στο διαφανοσκόπιο, ο εξεταστής ελέγχει για την ύπαρξη μάζας (στρογγυλός ατρακτοειδής σχηματισμός που ελέγχεται σε 2 προβολές), της οποίας χαρακτηρίζει το σχήμα, τα όρια και την πυκνότητα. Ελέγχει για αποτιτανώσεις, μικροαποτιτανώσεις που είναι μικρότερες από 0.5 mm και μακροαποτιτανώσεις που είναι μεγαλύτερες από 0.5mm. Αυτές τις αποτιτανώσεις τις χαρακτηρίζει σε σχέση με τα χαρακτηριστικά τους, σε κακοήθεις ή καλοήθεις (Εικόνα 15). Επίσης ελέγχεται τυχούσα διαταραχή αρχιτεκτονικής και 31

ασυμμετρία παρεγχύματος, πάχυνση του δέρματος που είναι σημαντική όταν είναι μεγαλύτερη από 1.5 mm και η ύπαρξη ή όχι μασχαλιαίων λεμφαδένων που είναι ύποπτοι όταν ξεπερνούν τα 2cm. Εικόνα15 Αριστερά ενδεικτικά μεγάλες καλοήθεις αποτιτανώσεις με διαυγαστικό κέντρο και δεξιά μικρές συρρέουσες που υποδεικνύουν κακοήθεια. Άμεσα σημεία κακοήθειας 32

1. Σκίαση με ασαφή όρια ή με ακτινωτά όρια και προσεκβολές, συνήθως υψηλής πυκνότητας 2. Μικροαποτιτανώσεις ανομοιογενείς σε μέγεθος και σχήμα, γραμμοειδείς, διακλαδιζόμενες ή συρρέουσες ( >5 σε 1 cm.) κοκκώδεις, μόνες τους ή σε συνδυασμό με ογκόμορφη σκίαση. Έμμεσα σημεία κακοήθειας 1. Διαταραχή αρχιτεκτονικής 2. Εισολκή θηλής ή δέρματος 3. Οίδημα μαστού 4. Διάταση πόρου 5. Διάταση φλεβικών στελεχών Ανεξάρτητα από τα χαρακτηριστικά αυτά, δε σημαίνει πως μια μάζα μπορεί να χαρακτηριστεί αποκλειστικά και μόνο από τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά της. Η Δ.Δ. εκτείνεται από την πλήρη καλοήθεια μέχρι την κακοήθη εξεργασία. ΜΟΝΗΡΗΣ ΜΑΖΑ ΣΑΦΩΣ ΠΕΡΙΓΕΓ ΡΑΜΜΕΝΗ 33

ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΜΑΖΑ ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΜΑΖΑ Κύστη Ινοαδένωμα Καρκίνωμα Φυλλοειδής όγκος Ενδομαστικός λεμφαδένας Δερματικός σπίλος Αμάρτωμα ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΣΚΙΑΣΕΙ Σ ΚΑΛΑ ΠΕΡΙΓΕΓΡΑΜΜΕΝΕΣ Κύστεις, πολλαπλά ινοαδενώματα, δερματικές βλάβες (νευρινώματα), ενδομαστικοί λεμφαδένες, μεταστάσεις (μελάνωμα, λέμφωμα) ΣΚΙΑΣΗ ΜΕ ΑΝΩΜΑΛΑ Η ΑΚΤΙΝΩΤΑ ΟΡΙΑ Καρκίνωμα, μετεγχειρητική-ακτινωτή ουλή, υπολειμματικό απόστημα, αιμάτωμα, λιπώδης νέκρωση, εστία ίνωσης. Έτσι πάντα θα πρέπει να κρατάμε στο πίσω μέρος του μυαλού μας ότι η μαστογραφία δεν μπορεί να υποκαταστήσει σε καμία περίπτωση τη 34

βιοψία όπου αυτή κρίνεται απαραίτητη που θα επιβεβαιώσει ιστολογικά τη γνωμάτευση. Αποτιτανώσεις ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ Μεγάλες ομοιογενείς ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΛΕΠΤΕΣ, ΠΛΕΙΟΜΟΡΦΕΣ ΔΙΑΚΛΑΔΙΖΟΜΕΝΕΣ 35

ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ Ε ΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ Μαστογραφία και ευαισθησία-ειδικότητα-ppv-npv. Η ευαισθησία ( αληθώς θετικά αποτελέσματα στο σύνολο των π ασχόντων) της κυμαίνεται από 85-90% και παρατηρείται μείωση στο 30% για πυκνούς μαζικούς αδένες ( Mandelson et al. ) Η ευαισθησία σε λιπώδεις μαστούς μπορεί να φτάσει το 100% όπως και σε καρκίνους που συνοδεύονται από αποτιτανώσεις ( 50% του συνόλου των καρκίνων, 30-40% των διηθητικών και 90% των in situ) Η ειδικότητα ( αληθώς αρνητικά αποτελέσματα στο σύνολο των υγιών) κυμαίνεται από 65-70%. 36

Περίπου το 10% των καρκίνων δεν εντοπίζεται με τη μαστογραφία ενώ περίπου το 8% των καρκινικών αλλοιώσεων που δεν ανακαλύπτονται με τη μαστογραφία μπορεί να αποκαλυφθούν με την κλινική εξέταση. Η θετική προγνωστική αξία PPVS ( αληθώς θετικά αποτελέσματα στο σύνολο των θετικών αποτελεσμάτων) της μαστογραφίας στο screening αυξάνει από 1.3% στα 40 σε 9.8% στα 60(Εικόνα 16) Ενώ η θετική διαγνωστική αξία PPVD στις διαγνωστικές εξετάσεις κυμαίνεται από 2.9% στα 40 σε 19.2% στα 60 [Εικόνα 16] Ψευδώς θετικές περιπτώσεις/1000 ελέγχους = [1 ειδικότητα] x [1 επιπολασμός]. Η συχνότητα εντόπισης ( CDR) του καρκίνου του μαστού αυξάνει από 1.9/1000 στην ηλικία των 40 σε 7.2/1000 στην ηλικία των 50 και σε 15.1/1000 στην ηλικία των 60 [17] άρα το όφελος από τον έλεγχο με μαστογραφία αυξάνει όσο αυξάνει η ηλικία. Επομένως θα υπάρχουν πολλές περιπτώσεις που η εξεταζόμενη θα προσέλθει για επανέλεγχο εξαιτίας της υπερδιάγνωσης και θα υποστεί την ψυχοφθόρα διαδικασία των άσκοπων επαναλήψεων. Όμως οι επανέλεγχοι από τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα απλά αποτελούν τις παράπλευρες απώλειες του screening και θα πρέπει να θεωρηθούν μέρος της διαγνωστικής διαδικασίας. Και αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι στις μικρές ηλικίες η 37

συχνότητα του καρκίνου του μαστού είναι πολύ μικρή και οι καλοήθεις αλλοιώσεις που είναι συχνότερες μπορεί να υπερεκτιμηθούν από τη μαστογραφία.[εικόνα17] PPVS-PPVD Εικόνα 16 Cancer detection rate (CDR) 38

BMC Med Inform Decis Mak. 2008; 8: 40. Εικόνα 17 cancer detection rate (CDR). Συχνότητα εντόπισης καρκίνου.η πιθανότητα ενός αληθώς θετικού αποτελέσματος είναι ισότιμη του CDR, ή του αριθμού των καρκίνων μαστού που εντοπίζονται ανά 1000 screening μαστογραφικών ελέγχων στις ηλικίες 35 65. Ο υπολογισμός του CDR εδώ, έγινε τόσο για τον ετήσιο όσο και για το διετή έλεγχο. 39

Εικόνα18 BMC Med Inform Decis Mak. 2008; 8: 40. Εικόνα 18 Recall Rate (RR)- Επανέλεγχοι. Το ποσοστό RR είναι επανέλεγχοι ανά 100 screening μαστογραφικούς ελέγχους για γυναίκες ηλικίας 35 65. Οι γυναίκες καλούνται για επανέλεγχο είτε έχουν είτε δεν έχουν καρκίνο εξαιτίας αλλοίωσης που εντοπίστηκε στη μαστογραφία. SIFE (short interval follow-up mammogram examinations) είναι σύντομου μεσοδιαστήματος επανέλεγχος χωρίς επιπρόσθετη διαγνωστική απεικόνιση. Η αρνητική προγνωστική αξία ( αληθώς αρνητικά αποτελέσματα στο σύνολο των αρνητικών αποτελεσμάτων) της μαστογραφίας στο screening κυμαίνεται από 99.95% στα 40 σε 99.93% στα 50 και 99.79% στα 60. [ειδικότητα x(1-επιπολασμό)] 40