Αντικαταθλιπτικά και σταθεροποιητές της διάθεσης Χριστίνα άλλα Λέκτορας Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Αθηνών e-mail: cdalla@med.uoa.gr http://www.med.uoa.gr/pharmacology
ιαταραχές της διάθεσης Συναισθηματικές διαταραχές ευτερογενής Κατάθλιψη Μείζων Ενδογενής Κατάθλιψη Μανία ιπολική ιαταραχή Εποχιακές Ετερογενές σύνδρομο: πολλές διαταραχές με Επιλόχεια -PMS διαφορετική παθοφυσιολογία Εμμηνόπαυση 4 η αιτία ελαττωμένης λειτουργικότητας παγκοσμίως/ 2 η το έτος 2020 (20%) υσθυμία Άτυπη Κατάθλιψη: 2/1 γυναίκες/ άντρες ιαφορές στη φαρμακευτική απόκριση 50% ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από φαρμακοθεραπεία/ 20% δεν απαντάει καθόλου
Συμπτωματολογία Κατάθλιψη Αγχώδης διαταραχή Έλλειψη ενδιαφερόντων Ανηδονία ιαταραχή βάρους Μελαγχολική διάθεση Ενοχή Απελπισία Εκνευρισμός Φόβος Πανικός Ανησυχία Μειωμένη προσοχή ιαταραχές ύπνου Ψυχαναγκαστική συμπεριφορά Αγοραφοβία Επαγρύπνηση Τάσεις αυτοκτονίας διαφορική διάγνωση φ ρ ή γ η διάρκεια καταθλιπτικού επεισοδίου 1-2 εβδ. υποτροπή
Μείζων καταθλιπτική διαταραχή: Πολυπαραγοντική νόσος Γενετικοί παράγοντες Προδιάθεσης 40-50% Προγεννετικοί παράγοντες Αποχωρισμός Χρόνιο Στρες Απώλεια Περιβαλλοντικοί παράγοντες Κοινωνικοί παράγοντες ιατροφή Άσκηση Φάρμακα/ Εξαρτησιογόνες ουσίες Άλλες ασθένειες Καταθλιπτικά συμπτώματα
ράση ρεζερπίνης (1965) (αλκαλοειδές από ινδική ρίζα) Αντιϋπερτασικό/ πρόκληση κατάθλιψης ΝΑ και 5-ΗΤ στο ΚΝΣ και ΑΝΣ Κλασσική θεωρία «βιογενών αμινών»: Η κατάθλιψη συνδέθηκε με μειωμένα επίπεδα νευρομεταβιβαστών: νοραδρεναλίνης (ΝΑ), σεροτονίνης (5-ΗΤ) και πιθανώς ντοπαμίνης (DA)
Τα νευρωνικά κυκλώματα που εμπλέκονται στην κατάθλιψη περιλαμβάνουν το μεταιχμιακό σύστημα, το κύκλωμα ανταμοιβής και πολλές άλλες φλοιώδεις και υποφλοιώδεις περιοχές GABA, Γλουταμικό οξύ, νευροπεπτίδια, ορμόνες (στρες και φύλου), νευροτροφικοί παράγοντες, νευροστεροειδή Οι περιοχές αυτές συνδέονται με μονοαμινεργικούς πυρήνες
Το χρόνιο στρες συνδέεται με την εμφάνιση κατάθλιψης Cortisol Adrenal Cortex PVN CRF Pituitary ACTH Cortisol nmol/ /l Αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης 600 * 500 400 300 200 100 0 control depressed Muck-Seler et al., Psychiat. Res., 2004
Σεροτονινεργικοί οδοί Πρόσθιος Φλοιός 5-ΗΤ 2Α ιάθεση Βασικά γάγγλια 5-ΗΤ 2Α κινητικές διαταραχές Πυρήνας της Ραφής 5-ΗΤ 1Α θερμορύθμιση Μεσομεταιχμιακό α 5-ΗΤ 2Α Άγχος, εγρήγορση Νωτιαίος μυελός: Σεξουαλική λειτουργία Υποθάλαμος 5-ΗΤ 3 όρεξη, 5-ΗΤ 1Α ενδοκρινολoγικά Στέλεχος Ύπνος
Κατηγορίες αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Πρώτη γενιά Τρικυκλικά και Τετρακυκλικά (TCA) Ιμιπραμίνη, Ντοξεπίνη, εσιπραμίνη, Αμοξεπίνη, Τριμιπραμίνη, Μαπροτριπτυλίνη, Χλωριπραμίνη, Αμιτρυπτιλίνη, Νορτριπτιλίνη, Προτρυπτιλίνη Αναστολείς της Μονοαμινοοξιδάσης (MAO) Τρανυλκιπρομίνη, Φενελζίνη, Μοκλοβεμίδη, Σελεγιλίνη, Βεφλοξατόνη, Τολοξατόνη εύτερη γενιά Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Φλουοξετίνη, Φλουβοξαμίνη, Σερτραλίνη, Παροξετίνη, Σιταλοπράμη Εκλεκτικοί αναστολείς λί επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (SNaRIs) ) Ρεβοξετίνη, τομοξετίνη, αμοξαπίνη Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης 5-HT και ΝΑ (SNRIs) Βενφλαφαξίνη, Ντουλοξετίνη Άτυπα αντικαταθλιπτικά Βουπροπιόνη, Μιρταζαπίνη, Τραζοδόνη, Νεφαζοδόνη, Τιανεπτίνη
Τυχαία ανακάλυψη Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Το πρώτο αντικαταθλιπτικό φάρμακο ήταν η ιπρονιαζίδη (1954, αναστολέας ΜΑΟ). Αποσύρθηκε λίγο αργότερα λόγω ηπατοτοξικότητας Το δεύτερο ήταν η ιμιπραμίνη, η οποία είναι αποτελεσματική στο 60-70% των περιπτώσεων. Ανακαλύφθηκε τυχαία (αντιψυχωσικό) Αναστέλλουν προσυναπτικά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-ΗΤ) και της νοραδρεναλίνης (ΝΑ) Imipramine ομή τριών δακτυλίων Ιμιπραμίνη, Ντοξεπίνη, εσιπραμίνη, Αμοξεπίνη, Τριμιπραμίνη, Μαπροτριπτυλίνη, Χλωριπραμίνη, Αμιτρυπτιλίνη, Νορτριπτιλίνη, Προτρυπτιλίνη
Ηοξεία χορήγηση προκαλεί άμεσα αύξηση των επιπέδων της 5-ΗΤ και ΝΑ, ενώ η βελτίωση των συμπτωμάτων του πάσχοντος παρατηρείται μετά από δύο με τρεις εβδομάδες Νεότερες έρευνες έδειξαν ότι η χρόνια αντικαταθλιπτική αγωγή συνδέεται με μεταβολές στην ευαισθησία των υποδοχέων της ΝΑ, της 5-ΗΤ και άλλων υποδοχέων στο ΚΝΣ 5-ΗΤ και ΝΕ 2-3 εβδομάδες Κλινικό αποτέλεσμα Ευαισθησία υποδοχέων
Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Ενδείξεις Αναστολή επαναπρόληψης νοραδρεναλίνης-σεροτονίνης-ντοπαμίνης ντοπαμίνης Αποκλεισμός υποδοχέων: σεροτονίνης, α-αδρενεργικών ισταμινικών μουσκαρινικών Φαρμακολογικές δράσεις: ΚΝΣ, αυτόνομο, καρδιαγγειακό Ενδείξεις: μείζων κατάθλιψη, νυχτερινή ενούρηση, καταθλιπτικό επεισόδιο, διαταραχές όρεξης, αντιδράσεις πανικού, ιδεοκαταναγκαστική διαταραχή, χρόνιος πόνος αμιτριπτυλίνη, δοξεπίνη, μαπροτιλίνη, χλωριμιπραμίνη, μιανσερίνη
Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Ανεπιθύμητες ενέργειες Μη ειδική δράση (Μ + 2+ 1, Η 1, α 1, Να Ca διαύλους) Αντιχολινεργική (Μ 1 ): ξηροστομία, ξηροφθαλμία, θολή όραση, μυδρίαση, εφίδρωση, μείωση ούρησης Αντιϊσταμινική (Η 1 ): υπνηλία, αύξηση βάρους, ζαλάδα Κυκλοφορικό - Καρδιοτοξική δράση: Ορθοστατική υπόταση, αρρυθμίες (δίαυλοι Να + ), υπέρταση (αναστολή α 1 και α 2 ), αίσθηση παλμού, ταχυκαρδία Σεξουαλικές διαταραχές (αναστολή α 1, α 2, 5- ΗΤ 2 ) Αντενδείξεις/ προσοχή στη χρήση 3 η ηλικία,, υπερπλασία του προστάτη, γλαύκωμα, καρδιολογικά προβλήματα, διπολική διαταραχή, άσθμα, ηπατικές και αιματολογικές διαταραχές, εγκυμοσύνη και θηλασμός, επιληψία
Αναστολείς ΜΑΟ Αναστέλλουν ΜΑΟ - Α και Β μη εκλεκτικά και μη αναστρέψιμα (Φενελζίνη ζ ηκαι Τρανυλκιπρομίνη). ρ Η δράση τους παραμένει για 1-3 εβδομάδες μετά τη διακοπή. Αλληλεπίδραση με φάρμακα που αυξάνουν τις μονοαμίνες: SSRIs, τρικυκλικά, μεπεριδίνη (οποιοειδές αναλγητικό), φενυλεφρίνη, αμφεταμίνες, συμπαθομιμητικά --- Υπερτασική κρίση, αιμορραγίες, υπερθερμία, αρρυθμίες Αλληλεπίδραση λ με αναισθητικά, αλκοόλ --- Καταστολή, υπόταση Η χρήση τους έχει περιοριστεί πάρα πολύ νέες πιθανές χρήσεις για νευροεκφυλιστικές παθήσεις π.χ. Σελεγιλίνη για τη θεραπεία του Parkinson ΜΑΟ-Β αναστολέας Αναστρέψιμοι και εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ-Α Α (RIMAs)/ Τρίτη ηλικία: Μοκλοβεμίδη, βεφλοξατόνη, τολοξατόνη Περισσότερο ασφαλή φάρμακα γιατί δεν προκαλούν αντίδραση τυραμίνης (μικρότερη συγγένεια με τη ΜΑΟ-Α Α από την τυραμίνη)
Αναστολείς ΜΑΟ Αλληλεπίδραση με τυραμίνη 1960 - ιαιτητικός περιορισμός για τροφές που περιέχουν τυραμίνη Υπερτασική κρίση/ ενδοκρανιακή αιμορραγία, αρρυθμίες Τροφές που περιέχουν τυραμίνη Τυριά (παλαιομένα) Ορισμένες μπύρες Κρασιά ( >150 ml) Φρούτα: Αβοκάντο, σύκα, μπανάνες Κρέας (παλαιομένο) Συκώτι, λουκάνικα Αντζούγιες Σόγια,, φάβα Σοκολάτες, γιαούρτι Ξηροί καρποί
Αδρενεργικός νευρώνας Μεταβολισμός τυραμίνης στο έντερο και στο ήπαρ Συναπτικό κυστίδιο Αυξημένη τυραμίνη στο αίμα Μεταφορέας Νοραδρεναλίνη Αδρενεργικοί υποδοχείς
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Φλουοξετίνη, Φλουβοξαμίνη, Σερτραλίνη, Παροξετίνη, Σιταλοπράμη Λογική σύνθεση Φλουοξετίνη Παροξετίνη Εσιταλοπράμη ρ μη S- εναντιομερές
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) H φλουοξετίνη κυκλοφόρησε πρώτα το 1986. Τ 1/2 φλουοξετίνης 16-24hrs (μεταβολίτης: νορφλουοξετίνη 8 ημέρες) Αναστέλλει εκλεκτικά την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-ΗΤ), αναστέλλοντας το μεταφορέα της 5-HTT Tryptophan 5-OH OH- tryptamine Serotonin Κλινικό αποτέλεσμα μετά από 1-6 εβδομάδες (αποτελεσματικά 70% ασθενών) 5-HT 2A/C 5-HT 1A 5-HT 2A/C 5-HT 1A
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Περισσότερο ασφαλή και ανεκτά φάρμακα: δεν προσδένονται σε άλλους υποδοχείς (α 1, α 2, β, χολινεργικοί, GABA, ντοπαμινεργικοί, ισταμινεργικοί). Ανεπιθύμητες ενέργειες: άγχος, ανησυχία, τρόμο, αναστολή libido, σεξουαλική διαταραχή, αδυναμία. Σύνδρομο σεροτονίνης. Αναστολή ενζύμου P450-2D6 (Φλουοξετίνη, παροξετίνη), ενεργοί μεταβολίτες. Πρόκληση τοξικότητας σε μεγάλες δόσεις.
Σύνδρομο σεροτονίνης: αύξηση μονοαμινών Ταχυκαρδία, Υπέρταση Συμπτώματα μανίας, Λογόρροια, Σύγχυση Στομαχικές κράμπες, ιάρροια Τρόμος, υσαρθρία, Αταξία Υπερθερμία, Καρδιακή κάμψη (θάνατος) Τα αντικαταθλιπτικά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους (SSRI, MAOIs κ.α.), αλλά και με ορισμένα αντιψυχωσικά (κλοζαπίνη), σιμπουτραμίνη (ανορεξικό φάρμακα), 5-ΗT 1 αγωνιστές (σουματριπτάνη), σελλεγιλίνη, δεξτρομεθορφάνη και πεθιδίνη.
Άλλες αλληλεπιδράσεις λ των SSRIs SSRI και ασπιρίνη ή ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν γαστρεντερική ρ αιμορραγία λόγω συνεργιστικής αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. SSRI αναστέλλουν το μεταβολισμό της κωδεϊνης σε μορφίνη.
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (SNRaIs) Ρεβοξετίνη, τομοξετίνη, αμοξαπίνη, μαπροτιλίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες: Τρόμος, ταραχή, αϋπνία, αρτηριακή ρηρ πίεση, αλλαγή καρδιακού ρυθμού Αντοχή στις ανεπιθύμητες ενέργειες με χρόνια χορήγηση Η ρεβοξετίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 και ο μεταβολισμός της αναστέλλεται από την παπαβερίνη και κετοκοναζόλη. Αλληλεπιδρά με άλλα αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, αντιαρρυθμικά, κυκλοσπορίνη και μακρολίδα αντιβιοτικά
Νοραδρενεργικός έλεγχος στη Σεροτονίνη NΑ 2 5-HT 1 5-HT1 5-HT2 5-HT3 ΝΑ 1 2 3
Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης 5-HT και ΝΑ (SNRIs) Βενφλαφαξίνη (XR), Ντουλοξετίνη Ιδιαίτερα αποτελεσματικά φάρμακα λόγω συνεργιστικής δράσης (ΝΑ και 5-ΗΤ) εν εμφανίζουν συγγένεια για α 1, χολινεργικούς και ισταμινεργικούς υποδοχείς/ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα τρικυκλικά Ανεπιθύμητες ενέργειες (δοσοεξαρτώμενες): κούραση, αϋπνία, σεξουαλικές διαταραχές, υπέρταση, ζαλάδα, ναυτία, εφίδρωση, εκνευρισμός, ξηροστομία Η βενφλαφαξίνη έχει μικρό Τ 1/2 και δεν πρέπει να χάνονται δόσεις (σύνδρομο στέρησης) σκεύασμα βραδείας απελευθέρωσης
Ανεπιθύμητες ενέργειες Φάρμακο Καταστολή Αντιχολινεργική Ορθοστατική Καρδιαγγειακό υπόταση Αμιτρυπτιλίνη Υψηλή Υψηλή Μέτρια Υψηλή Χλωμιπραμίνη Υψηλή Υψηλή Χαμηλή Μέτρια Ιμιπραμίνη Μέτρια Μέτρια Υψηλή Υψηλή Αμοξαπίνη Χαμηλή Χαμηλή --- --- Βενφλαφαξίνη Χαμηλή Πολύ Χαμηλή Πολύ Χαμηλή Χαμηλή Μιρταζαπίνη Μέτρια Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Φλουοξετίνη Χαμηλή --- --- --- Παροξετίνη Χαμηλή Χαμηλή --- --- Σερτραλίνη Χαμηλή --- --- --- Τραζοδόνη Υψηλή Χαμηλή Μέτρια Χαμηλή Νεφαζοδόνη Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Χαμηλή Βουπροπιόνη Υψηλή Πολύ Χαμηλή Μέτρια Χαμηλή Φενελζίνη Χαμηλή --- Υψηλή --- Τρανυλκιπρομί Υψηλή Πολύ Χαμηλή Πολύ Χαμηλή --- - νη
Άλλες χρήσεις Αγχώδεις διαταραχές: : γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, κρίσεις πανικού, αγοραφοβία, ψυχαναγκαστικές διαταραχές, μετατραυματική μ διαταραχή (νέα γενιά αντικαταθλιπτικών φαρμάκων) Χρόνιος νευροπαθητικός πόνος Επιλόχεια κατάθλιψη (SSRIs) Προεμμηνορυσιακό δυσφορικό σύνδρομο (SSRIs) Ενούρηση σε παιδιά δά και έλλειψη προσοχής (ADHD) (τρικυκλικά) ιαταραχές της όρεξης (τρικυκλικά και SSRI) Αϋπνία, Ημικρανία (τρικυκλικά και SnRI)
Άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις Λίθιο (διπολική διαταραχή/ ενίσχυση δράσης SSRIs) Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (1930)/ Μαγνητική διέγερση ιέγερση γρ συγκεκριμένων νεύρων ή περιοχών του εγκεφάλου σε περιπτώσεις που δεν απαντάνε σε άλλες θεραπείες Ψυχοθεραπείες Συνδυασμός
ιπολική ιαταραχή ~4% του πληθυσμού Μανία Κατάθλιψη - Εναλλασσόμενα επεισόδια Μανία (εφηβεία, ~ 30 χρονών) Ευφορικό, διαχυτικό συναίσθημα Ιδέες υπερτίμησης του Εγώ Ιδέες Μεγαλείου Μείωση η της ανάγκης γηςγια ύπνο Φλυαρία Φυγή Ιδεών Άρση αναστολών, αυθορμητισμός υσκολία επικέντρωσης της προσοχής/ εργασίας Αύξηση της ψυχοκινητικής δραστηριότητας Εκνευρισμός, ψυχωσικά συμπτώματα ιάρκεια, διαφορική διάγνωση, αίτια (φάρμακα, ρ, φ ρ ή γ η, (φ ρμ, θυρεοειδής, όγκοι)
Οξεία αντιμετώπιση: αντιψυχωσικά (ρισπεριδόνη, ολανζαπίνη, κιουετιεπίνη), βενζοδιαζεπίνες (περιορισμένα) Σταθεροποιητές της διάθεσης: Ανθρακικό Λίθιο Αντιεπιληπτικά (μικρές δόσεις): Καρβαμαζεπίνη, Βαλπροϊκό, Λαμοτριγίνη Συνδυαστική θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα εξαρτάται από τον ασθενή
Ανθρακικό Λίθιο: 40 χρόνια κλινικής χρήσης ραστικό ρ στο 60-80% των ασθενών Απορροφάται από ΓΕΣ. Βραδεία συσσώρευση. Αργή έναρξη δράσης. Αποβάλλεται από νεφρούς κατά 95%. Η αποβολή του αυξάνεται παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων νατρίου. Ανεπάρκεια νατρίου προκαλεί κατακράτηση η λιθίου. Αποβάλλεται και με ιδρώτα και στο γάλα (προσοχή σε βρέφη κατά τη γαλουχία) ) Έλεγχος θυρεοειδικής και νεφρικής λειτουργίας
Μηχανισμός ράσης (άγνωστος) Επηρεάζει ηλεκτρολύτες και κανάλια ιόντων (π.χ. χ Να+). Προκαλεί μεταβολές σε νευροδιαβιβαστικά συστήματα Προκαλεί αποδέσμευση των υποδοχέων από G πρωτεΐνες Μεταβάλλει την παραγωγή IP3 και DAG (δεύτερων Μεταβάλλει την παραγωγή IP3 και DAG (δεύτερων αγγελιοφόρων) και ενζύμων
Αλληλεπιδράσεις λιθίου (θεραπευτικά ρ επίπεδα: 0.6 με 1.2 mmol/l) Τοξικότητα λόγω μειωμένης μ κάθαρσης με: ίαιτα φτωχή σε Να+ ιουρητικά ά (π.χ. θειαζίδια ή σπιρονολακτόνη) ) Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου Άλλες αλληλεπιδράσεις λιθίου Καρδιολογικά (διγοξίνη) Αντικαταθλιπτικά με μεγάλη προσοχή (έκλυση μανίας) Υψηλές δόσεις αλοπεριδόλης (σπανίως εγκεφαλοπάθειες)
Κάθαρση λιθίου και νεφρική λειτουργία
Θεραπευτικά επίπεδα: 0,7-1,2 mmol/l (~1,5) Ανεπιθύμητες ενέργειες: Νευρομυϊκά συμπτώματα (τρόμος, μυϊκή αδυναμία) Ναυτία, έμετος, διάρροια Αύξηση σωματικού βάρους ιαταραχή μνήμης ανώτερων λειτουργιών Πολυδιψία, Πολυουρία Νεφρίτις Νεφρική Ανεπάρκεια Υπερ- ή και Υπο- θυρεοειδισμός Τοξικότητα: υσαρθρία, ζάλη, νυσταγμός, έμετος Θόλωση η της όρασης, ιαταραχή της συνείδησης ης Παραλήρημα, σύγχυση Νεφρική ανεπάρκεια, σπασμοί, κώμα, θάνατος Μη συμμόρφωση ασθενών
Διπολική διαταραχή σχέση με τη δημιουργικότητα Ποιητές: Antonin Arteaux, Charles Baudelaire, Robert Burns, Lord Byron, Emily Dickinson, T.S. Eliot, Friedrich Hőlderlin, Victor Hugo, Samuel Johnson, John Keats, Vladimir Mayakovsky, Boris Pasternak, Sylvia Plath, Cesare Pavese, Edgar Allan Poe, Ezra Pound, Alexander Pushkin, Lord Tennyson, Dylan Thomas,Walt Whitman Συγγραφείς: Hans Christian Andersen, Honorė de Balzac, Joseph Conrad, Charles Dickens, William Faulkner, Nikolai i Gogol, Maxim Gorky, Graham Greene, Ernest Hemingway, Herman Hesse, Henrik Ibsen, Henry James, Herman Melville, Eugene O Neal, Mary Shelley, R. L. Stevenson, August Strinberg, Leo Tolstoy, Tennessee Williams, Virginia Woolf, Emile Zola, Μαργαρίτα Καραπάνου Συνθέτες-Μουσικοί: Hector Berlioz, Edward Elgar, G.F. Haendel, Gustav Mahler, Charles Mingus, Charlie Parker, Cole Porter, Sergey Rachmaninoff, G. Rosini, Robert Schumann, Peter Tchaikovsky Ζωγράφοι: Richard Dadd, Paul Gaugin, Vincent van Gogh, E.L. Kirchner, Michelangelo, Edvard Munch, Jackson Pollock