ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΑΡΧΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟΥ ΜΕ ΤΙΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΠΕΡΙΟΔΟ 5 ΕΤΩΝ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΑΠΟ ΤΗΝ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΟΥ Α.Π.Θ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ Α.Χ.Ε.Π.Α. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΡΕΚΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 20082009 Αριθμ. 2424 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΑΡΧΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗ ΛΥΚΟΥ ΜΕ ΤΙΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΠΕΡΙΟΔΟ 5 ΕΤΩΝ ΣΤΥΛΙΑΝΗ ΧΡ. ΣΤΕΦΑΝΙΔΟΥ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΡΑΜΗΤΣΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΒΙΖΟΣ ΜΙΛΤΙΑΔΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΡΑΜΗΤΣΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΒΙΖΟΣ ΜΙΛΤΙΑΔΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΕΤΤΑΣ ΛΟΥΚΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΠΟΥΡΑ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΡΑΠΤΟΠΟΥΛΟΥΓΙΓΗ ΜΑΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΙΩΝ ΜΙΧΑΗΛ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202, 2 και ν. 1268/82, άρθρο 50, 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

Στην οικογένειά μου 4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 8 ΠΡΩΤΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. Ορισμός... 14 2. Επιδημιολογικά στοιχεία...... 14 2.1 Επιπολασμός και επίπτωση... 14 2.2. Κλινική έκφραση του ΣΕΛ... 21 2.3 Έναρξη της νόσου... 28 2.4 Ασθενείς με έναρξη της νόσου κατά την παιδική ή εφηβική ηλικία.. 30 2.5 Ασθενείς με έναρξη της νόσου μετά την ηλικία των 50 ετών... 30 2.6 ΣΕΛ στους άνδρες.. 32 3. Κλινικά χαρακτηριστικά...... 33 3.1 Γενικά συμπτώματα.... 34 3.2 Μυοσκελετικές εκδηλώσεις.... 35 3.3 Δερματικές εκδηλώσεις.... 35 3.4 Ορογονίτιδα... 36 3.5 Εκδηλώσεις από τους νεφρούς... 37 3.6 Πνευμονικές εκδηλώσεις...... 38 3.7 Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις...... 39 3.8 Εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα...... 39 3.9 Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις...... 40 3.10 Οφθαλμικές εκδηλώσεις...... 42 3.11 Εκδηλώσεις από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα...... 43 3.12 Στοματικά έλκη...... 44 3.13 Τριχόπτωση...... 44 3.14 Αναιμία...... 45 4. Άλλα προβλήματα που πιθανόν σχετίζονται με τον ΣΕΛ... 45 4.1 Λοιμώξεις...... 45 5

4.2 Κακοήθειες... 46 4.3 Οστεονέκρωση... 47 4.4. Οστεοπόρωση... 48 5. Ειδικά εργαστηριακά ευρήματα στο ΣΕΛ... 48 5.1 Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (Τ.Κ.Ε.)... 48 5.2 Πρωτεΐνες του συμπληρώματος...... 48 5.3 Αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ)...... 49 5.4 αντιdna αντισώματα...... 50 5.5 αντι ENA (αντιro, αντι Sm, αντι La, αντιrnp)...51 5.6 Ρευματοειδής παράγοντας (RF)...... 51 5.7 Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ACA).... 51 6. Κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ...... 52 7. Παράγοντες πρόγνωσης...... 57 ΔΕΥΤΕΡΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ.... 62 ΜΕΘΟΔΟΣ.... 63 1.Υλικό....... 63 2. Ορισμός μεταβλητών.... 64 3. Κριτήρια επιλογής.... 68 4. Στατιστική ανάλυση.... 69 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 1. Γενικά χαρακτηριστικά... 70 2. Κλινικές εκδηλώσεις.... 72 3. Εργαστηριακά ευρήματα.... 75 4. Κλινικές εκδηλώσεις στην πορεία της νόσου... 86 5. Άλλα νοσήματα κατά την πορεία της νόσου.. 97 6. Χορηγηθείσες θεραπείες κατά την πορεία της νόσου.. 98 7. Διαφορές σχετιζόμενες με το φύλο και την πορεία του ΣΕΛ...... 100 Α. Κλινικές εκδηλώσεις και εργαστηριακά ευρήματα κατά τη διάγνωση... 100 Β. Κλινικές εκδηλώσεις, συνυπάρχοντα νοσήματα και θεραπείες που έλαβαν οι ασθενείς κατά την πορεία της νόσου... 110 6

8. Διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία κατά τη διάγνωση και πορεία του ΣΕΛ....... 125 9. Επίδραση του φύλου και της ηλικίας στις αρχικές κλινικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ, τα αρχικά εργαστηριακά ευρήματα και τις κλινικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ κατά τη διάρκεια της 5ετούς παρακολούθησης.... 126 10. Ειδικές υποομάδες με βάση την ηλικία.... 128 Α. Διάγνωση πριν από την ηλικία των 14 ετών... 128 Β. Διάγνωση μετά την ηλικία των 50 ετών....... 142 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 1. Περιορισμοί εγκυρότητας...... 155 2. Γενικά χαρακτηριστικά...... 156 3. Μορφές έκφρασης της νόσου σε ειδικές ομάδες ασθενών με ΣΕΛ... 163 Α. Με διάγνωση του ΣΕΛ πριν από την ηλικία των 14 ετών...... 163 Β. Με διάγνωση του ΣΕΛ μετά την ηλικία των 50 ετών... 165 Γ. Ο ΣΕΛ ανάλογα με το φύλο...... 167 4. Συμπεράσματα... 171 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 175 SUMMARY... 177 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 179 7

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης νόσος του συνδετικού ιστού άγνωστης αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων από πολλά όργανα, καθώς και από την παρουσία πολλών αυτοαντισωμάτων, τα οποία συμμετέχουν στην προκαλούμενη βλάβη των ιστών μέσω ανοσιακών μηχανισμών. Εξαιτίας της μεγάλης ποικιλίας των κλινικών εκδηλώσεων και εξελίξεων που παρουσιάζει, συχνά καθυστερεί πολύ η διάγνωση σε σχέση προς την έναρξη της νόσου Μια σειρά κριτηρίων έχουν προταθεί για λόγους ταξινομήσεως κυρίως, καθώς οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου αφορούν πολλά συστήματα. Κατά την κλινική αξιολόγηση με βάση τα κριτήρια αυτά ένας ασθενής που έχει τουλάχιστον 4 από τα 11, σε διαδοχικές εξετάσεις ή ταυτόχρονα σε διάρκεια οποιουδήποτε διαστήματος παρατήρησης θεωρείται ότι πάσχει από ΣΕΛ. Η νόσος προσβάλλει άτομα όλων των φυλών, αλλά με συχνότητα που διαφέρει από χώρα σε χώρα. Ένα ακόμα ιδιαίτερα σημαντικό επιδημιολογικό χαρακτηριστικό του ΣΕΛ είναι ότι είναι πολύ πιο συχνός στις γυναίκες των αναπαραγωγικών κυρίως ηλικιών. Στις περισσότερες μελέτες το 90% των ασθενών είναι γυναίκες. Για την ομάδα των 1464 ετών οι αναλογίες της επίπτωσης δείχνουν 6πλάσια έως 10πλάσια υπεροχή του γυναικείου φύλου η οποία δεν παρατηρείται σε ασθενείς νεότερες των 14 ετών ή μεγαλύτερες των 65 ετών. Αυτή η επίδραση της ηλικίας και του φύλου στους δείκτες επίπτωσης και επιπολασμού του ΣΕΛ υποδεικνύουν το ρόλο ορμονικών παραγόντων στην παθογένεια της νόσου. Η φυσική πορεία του ΣΕΛ χαρακτηρίζεται από επεισόδια υποτροπών που εναλλάσσονται με υφέσεις και το αποτέλεσμα ποικίλλει εντόνως από μόνιμη ύφεση έως θάνατο. Εντούτοις, τόσο η νοσηρότητα όσο και η θνητότητα έχουν αλλάξει τα τελευταία χρόνια, λόγω πολλών πιθανών αιτιών μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται η πιο συντηρητική χρήση των κορτικοστεροειδών και η χρήση τροποποιημένων ανοσοκατασταλτικών στοιχείων. Έχει προταθεί ότι το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων και των αιτιών θανάτου διαφέρει ανάλογα με το χρόνο εξέλιξης της νόσου. Επιπλέον κάποιοι θεωρούν ότι ο ΣΕΛ τείνει να μπαίνει σε ύφεση σε πολλούς ασθενείς μετά μια μακριά περίοδο εξέλιξης ενώ άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με ΣΕΛ με μεγάλη διάρκεια νόσου (άνω των 10 ετών) συνεχίζουν να έχουν ενεργό νόσο. 8

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, ο ΣΕΛ εμφανίζει το ευρύτερο φάσμα κλινικών και ανοσολογικών εκδηλώσεων από όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα του συνδετικού ιστού, καθώς μπορεί να προσβάλλει κάθε όργανο του σώματος. Παρόλα αυτά, νεότερες μελέτες προτείνουν ότι μπορεί να διαχωριστεί σε ομοιογενείς υποομάδες με παθογενετική, θεραπευτική και προγνωστική σημασία. Το ερώτημα που προβάλλει είναι κατά πόσο η ηλικία κατά την έναρξη της νόσου, το φύλο και άλλοι παράγοντες σχετίζονται με συγκεκριμένη έκφραση της νόσου και καθορίζουν κάποιες ειδικές υποομάδες ΣΕΛ με κλινική σημασία. Πολλοί μελετητές έχουν αναφερθεί σε αυτό το ζήτημα με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Αυτά τα αποτελέσματα πιθανόν οφείλονται στον μικρό αριθμό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες, στην ανομοιογένεια των κριτηρίων επιλογής των ασθενών στις μελέτες ή στον καθορισμό των μεταβλητών. Στόχος της μελέτης αυτής είναι καταρχήν η παρουσίαση δεδομένων αναφορικά με την κλινική έκφραση του ΣΕΛ στην Ελλάδα για πρώτη φορά τα δεδομένα αυτά χάρη στο μεγάλο μέγεθος του δείγματός μας δείχνουν την τάση της κλινικής έκφρασης για ένα μεγάλο μέρος του ελληνικού πληθυσμού. Επιπλέον, έγινε ανάλυση του επιπολασμού των χαρακτηριστικών κλινικών εκδηλώσεων κατά την έναρξη και κατά την πορεία της νόσου σε ένα μεγάλο δείγμα των ασθενών με ΣΕΛ που παρακολουθούνται στα νοσοκομεία της Θεσσαλονίκης. Καθώς η διάγνωση του ΣΕΛ σε πολλές περιπτώσεις δεν είναι εύκολη και απαιτεί υψηλό βαθμό υποψίας από τους ιατρούς, τα στοιχεία που προκύπτουν από την εργασία θα συμβάλλουν, ώστε τόσο οι ιατροί της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας, όσο και οι παθολόγοι, να μπορούν να επισημαίνουν από τα κλινικά συμπτώματα του ασθενή εκείνα που έχουν αυξημένη πιθανότητα για ΣΕΛ και να δίνουν τον ανάλογο εργαστηριακό έλεγχο. Επίσης, ελέγχθηκε κατά πόσο η αρχική συμπτωματολογία και η νοσηρότητα του ΣΕΛ διαφέρει ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και τα αρχικά ανοσολογικά ευρήματα του ασθενούς, κάτι το οποίο συμβάλλει στη διατύπωση νέων ερευνητικών ερωτημάτων για την διερεύνηση αιτιολογικών συσχετίσεων στις περιπτώσεις εύρεσης στατιστικώς σημαντικών διαφορών. Επιπροσθέτως, με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έγινε σύγκριση της εμφάνισης των συμπτωμάτων του ΣΕΛ στη Θεσσαλονίκη με αυτά άλλων χωρών, και επίσης προέκυψαν νέες ερευνητικές υποθέσεις στις περιπτώσεις στατιστικώς σημαντικών διαφορών. Επειδή ο ΣΕΛ είναι μια νόσος που προσβάλει νέους ανθρώπους στα πιο δημιουργικά τους χρόνια, η ανεύρεση προγνωστικών παραγόντων εξέλιξης της νόσου 9

σε βαρύτερη μορφή είναι ουσιώδης στην μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας. Στην παρούσα μελέτη έγινε ανάλυση των βιολογικών και ανοσολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών με σκοπό να καθοριστούν με σαφήνεια διαφορετικές υποομάδες. Με βάση τις υποομάδες αυτές αξιολογήθηκε η φυσική πορεία και η νοσηρότητα και με τον τρόπο αυτό αναγνωρίστηκαν παράγοντες με πιθανή προγνωστική σημασία για τη νοσηρότητα και την θνητότητα. Η προκειμένη έρευνα είναι αναδρομικού τύπου επιδημιολογική μελέτη, στην οποία καταγράφηκαν τα στοιχεία που είναι υπό έρευνα από όλους τους ιατρικούς φακέλους ασθενών με ΣΕΛ που έχουν νοσηλευτεί σε παθολογική κλινική ή παρακολουθούνται στα εξωτερικά ιατρεία των νοσοκομείων Ιπποκράτειο, Παπανικολάου, στα εξωτερικά ρευματολογικά ιατρεία του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, στα εξωτερικά ρευματολογικά ιατρεία του νοσοκομείου Παπαγεωργίου, καθώς επίσης στη ρευματολογική κλινική και στα εξωτερικά τακτικά ιατρεία του νοσοκομείου Άγιος Παύλος. Ακόμα εκτιμήθηκαν οι φάκελοι των ασθενών που παρακολουθούνται στη νεφρολογική κλινική ή στα τακτικά νεφρολογικά ιατρεία των νοσοκομείων ΑΧΕΠΑ, Ιπποκρατείου και Παπαγεωργίου. Επίσης, καταγράφηκαν τα υπό έρευνα στοιχεία από τους ιατρικούς φακέλους παιδιών με ΣΕΛ που έχουν νοσηλευτεί σε παιδιατρική κλινική ή παρακολουθούνται στα εξωτερικά ιατρεία των παιδιατρικών κλινικών των νοσοκομείων Ιπποκράτειο και ΑΧΕΠΑ. Τέλος, καταγράφηκαν και οι ασθενείς με ΣΕΛ που παρακολουθούνται από δύο ιδιώτες ιατρούς στη Θεσσαλονίκη. Η μελέτη χωρίζεται σε δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος αναφέρονται στοιχεία που αφορούν γενικά επιδημιολογικά δεδομένα του ΣΕΛ σχετικά με τον επιπολασμό, την επίπτωση, τις κλινικές εκδηλώσεις του και τα σχετιζόμενα νοσήματα. Αναφέρονται, επίσης, παράγοντες που πιθανόν επηρεάζουν την έκφραση της νοσηρότητας, όπως το φύλο, η ηλικία, τα αρχικά κλινικά συμπτώματα και εργαστηριακά ευρήματα, ενώ γίνεται και ανασκόπηση όλης της σύγχρονης σχετικής βιβλιογραφίας. Στο δεύτερο μέρος περιγράφονται ο σκοπός, το υλικό και οι μέθοδοι έρευνας, καθώς, επίσης, και τα αποτελέσματα και η στατιστική τους ανάλυση τόσο στο σύνολο των ασθενών όσο και σε διάφορες υποομάδες που τους κατατάξαμε. Ακολουθεί η συζήτηση των ευρημάτων και συσχέτισή τους με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα συμπεράσματα και οι περιλήψεις στην ελληνική και την αγγλική. Τέλος, η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε κλείνει τη μελέτη. Η εργασία αυτή, άρχισε στη Β Προπαιδευτική Παθολογική (Β ΠΠ) Κλινική 10

του ΑΠΘ, στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο και ολοκληρώθηκε στην Α Προπαιδευτική Παθολογική (Α ΠΠ) Κλινική του ΑΠΘ, στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Επιθυμώ να ευχαριστήσω θερμά όλους όσους μου παραστάθηκαν σε κάθε βήμα υλοποίησης αυτής της εργασίας. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον καθηγητή Δημήτριο Καραμήτσο για τη δυνατότητα που μου έδωσε να εκπονήσω τη διδακτορική μου διατριβή, για τη συνεχή επίβλεψη, το ενδιαφέρον και τη κριτική καθοδήγησή του σε όλα τα στάδια της μελέτης, τις εποικοδομητικές υποδείξεις του που συνέβαλαν σημαντικά στην ολοκλήρωση της μελέτης και ιδιαίτερα για την αμέριστη συμπαράστασή του κατά τη διεξαγωγή της. Αισθάνομαι μεγάλη υποχρέωση να ευχαριστήσω θερμά τον αναπληρωτή καθηγητή Αλέξανδρο Γαρύφαλλο, ο οποίος αρχικά συνέβαλε την ιδέα της εργασίας αυτής και υποστήριξε ηθικά και υλικά τη μελέτη. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα για την ακούραστη και συνεχή παρότρυνση και ενθάρρυνση, για την πολύπλευρη καθοδήγησή του, την εποικοδομητική κριτική του και προπαντός για το ανεξάντλητο επιστημονικό ενδιαφέρον του, που δεν περιοριζόταν μόνο στα στενά πλαίσια διεξαγωγής αυτής της μελέτης, αλλά ευρύτερα στους τρόπους σκέψης, προβληματισμού και συγκερασμού των αποτελεσμάτων από την επιδημιολογική έρευνα με την κλινική σημασία. Επίσης ευχαριστώ τον αναπληρωτή καθηγητή Μιχαήλ Αλεβίζο για το ενδιαφέρον και τη βοήθεια του για την διεκπεραίωση της μελέτης αυτής. Πολλές ευχαριστίες οφείλω ακόμα στον αναπληρωτή καθηγητή Αλέξιο Μπένο για την ουσιαστική στατιστική υποστήριξη της διατριβής μου. Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον αναπληρωτή καθηγητή Δημήτριο Κούβελα για τη παρακίνηση στην εκπόνηση της διατριβής αυτής και την ενθάρρυνσή του κατά τη πορεία της. Θα ήθελα ακόμα να ευχαριστήσω τον καθηγητή Λουκά Σέττα, την καθηγήτρια Παναγιώτα Μπούρα, τον καθηγητή Νικόλαο Ντόμπρο, την καθηγήτρια Φλωρεντία Κανακούδη, την καθηγήτρια Μαρία Χατζηστυλιανού, την κα Βασιλική Γαλανοπούλου, τον κον Σπύρο Ασλανίδη, τον κον Μάριο Κατσούναρο, τον κον Ιωάννη Χατζηγιάννη, τον κον Τηλέμαχο Σφέτσιο, τον κον Παναγιώτη Γιαμαλή και την κα Δώρα Παπαδοπούλου, οι οποίοι μου επιτρέψανε πλήρη πρόσβαση στα ιατρικά αρχεία των ασθενών τους με ΣΕΛ προκειμένου να συλλέξω το υλικό που χρειαζόμουνα για την εκπόνηση της παρούσης διδακτορικής διατριβής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες απευθύνω στο φιλόλογο Κοσμά Ζαγγελίδη για τη 11

βοήθειά του και τις διορθώσεις του κειμένου. Ακόμη επιθυμώ να ευχαριστήσω την κα Ε. Καλούδη και την κα Κ. Ιωσηφίδου για τις συμβουλές τους όσον αφορά διαδικαστικά θέματα της διδακτορικής διατριβής. Τέλος, ευχαριστώ την οικογένειά μου, η οποία τόσο με την πολύπλευρη συμπαράστασή της όσο και με την ουσιαστική της συμβολή στην αντιμετώπιση προβλημάτων της καθημερινότητας, συνέβαλε κατά πολύ στην πραγματοποίηση αυτής της εργασίας. 12

ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ 13

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ορισμός Η ιστορία του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου (ΣΕΛ) ανάγεται τουλάχιστον στον Μεσαίωνα. Όμως, μέχρι τις αρχές του 19 ου αιώνα ο όρος «λύκος» χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει διάφορες δερματικές νόσους. Η πρώτη ιστορική καταγραφή του ερυθηματώδη λύκου έγινε από τον Brett το 1832. Το 1851 οι ιατροί συνέδεσαν το όνομα με τη νόσο αυτή, καθώς θεώρησαν ότι το εξάνθημα προσώπου που συνοδεύει το ΣΕΛ προσομοιάζει δήγμα λύκου. Για αρκετές δεκαετίες η νόσος θεωρούνταν μια χρόνια δερματολογική διαταραχή, αλλά το 1892 ο Κaposi περιέγραψε τη συστηματική φύση του ερυθηματώδη λύκου. Φυσικά, πολλές από τις εκδηλώσεις του ΣΕΛ αναγνωρίστηκαν από τον Kaposi. (1) Ο ΣΕΛ είναι ένα τυπικό μη οργανοειδικό αυτοάνοσο νόσημα, που προσβάλλει διάφορα όργανα και ιστούς. Είναι αξιοσημείωτο ότι η νόσος εμφανίζει μια ποικιλομορφία κλινικών εκδηλώσεων. Κατά την πορεία της είναι δυνατή η προσβολή των περισσοτέρων οργάνων του ανθρώπου. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την παραγωγή διαφόρων αυτοαντισωμάτων, που κατευθύνονται έναντι σχηματισμών του πυρήνα και του κυτταροπλάσματος, αλλά επίσης και έναντι άλλων ιστών και κυτταρικών στοιχείων. (2) Εξαιτίας της μεγάλης ποικιλίας κλινικών εκδηλώσεων και εξελίξεων που παρουσιάζει η νόσος συχνά καθυστερεί πολύ η διάγνωση σε σχέση προς την έναρξή της. (1,2,3) Επιδημιολογικά Στοιχεία Επιπολασμός και επίπτωση του ΣΕΛ Ο ΣΕΛ είναι μια από τις πιο συχνές αυτοάνοσες διαταραχές που προσβάλει κυρίως γυναίκες κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής τους ηλικίας και αναγνωρίζεται με διαρκώς αυξανόμενη συχνότητα σε όλο τον πληθυσμό του κόσμου. 14

Επειδή ο ΣΕΛ είναι μια νόσος που προσβάλει νέους ανθρώπους στα πιο δημιουργικά τους χρόνια, ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου και των προγνωστικών παραγόντων είναι ουσιώδης στη μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας, που σχετίζονται με αυτή τη νόσο. (1) Η νόσος προσβάλλει άτομα όλων των φυλών αλλά με συχνότητα που διαφέρει από χώρα σε χώρα. Ο επιπολασμός του ΣΕΛ στις ΗΠΑ κυμαίνεται μεταξύ 14,6 50,8/100.000 με βάση τις μεγαλύτερες μελέτες που έχουν διεξαχθεί, τα αποτελέσματα των οποίων παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 1. (4) Πίνακας 1 : Ο επιπολασμός του ΣΕΛ ανάλογα με το φύλο και τη φυλή στις Η.Π.Α. (4) Οι δείκτες είναι ανά 100.000 άτομα. Συγγραφείς Τοποθεσία Έτος ΛΑ ΛΓ ΜΑ ΜΓ Συνολικά Siegel and Lee (5) Fessel (6) Michet et al (7) Maskarinec and New York S. Francisco Rochester Hawaii 1965 1973 1980 1989 3 7 19 ; 17 71 54 ; 3 53 ; ; 56 283 ; ; 14.6 50,8 40,0 41,8 Katz (8) ΛΑ: λευκοί άνδρες, ΛΓ: λευκές γυναίκες, ΜΑ: άνδρες μαύρης φυλής, ΜΓ: γυναίκες μαύρης φυλής. Μελέτες για την εκτίμηση του επιπολασμού του ΣΕΛ έχουν διεξαχθεί στη Σουηδία, (9,10) στη Φιλανδία (11), στην Ισλανδία (12,13), στη Νέα Ζηλανδία (14,15), στη Μαλαισία (16), στην Αγγλία και την Ουαλία (17,18,19,20), στην Κίνα (21), στην Ιαπωνία (22,23), στο νησί Κουρασάο της Καραϊβικής (24) και στην Βόρεια Ιρλανδία (25). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών συνοψίζονται στον Πίνακα 2 ενώ απεικονίζονται και στο Σχέδιο1. Από τις μελέτες που έλαβαν χώρα σε χώρες αποτελούμενες κυρίως από άτομα της λευκής φυλής, οι εκτιμήσεις του επιπολασμού ποικίλλουν από ένα κατώτερο όριο 12,5/100.000 γυναικών στην Αγγλία, σε ένα υψηλότερο 39/100.000 ατόμων (ανδρών και γυναικών) στη Σουηδία. (1) Πρόσφατα διενεργήθηκε μεγάλη επιδημιολογική μελέτη και στην Ελλάδα από την οποία προέκυψε ότι ο επιπολασμός του ΣΕΛ κυμαίνεται στο 0,05% (95% CI 0,010,09), (26) ενώ από τη σύγχρονη μελετη των Αλαμάνος και συν. ο δείκτης επιπολασμού υπολογίστηκε στο 39,5/100.000. (27) 15

Πίνακας 2 : Ο επιπολασμός του ΣΕΛ: επιλεγμένες μελέτες. (4) Μελέτη Χώρα Έτος Περιπτώσεις Δείκτης Meddings and Grennan 1980 16 15 (15) Nived et al. (9) Helve (11 ) Hochberg (20) Nakae et al. (22) Gudmundsson and Steinsson (13) Samanta et al. (17) Nossent (24) Hopkinson et al. (18) Anstey et al. (28) Johnson et al. (19) Gourley et al. (25) Nossent HC et al. (29) Alamanos Y (27) Αdrianakos et al (26) Ν. Ζηλανδία Σουηδία Φιλανδία Αγγλία Ιαπωνία Ισλανδία Αγγλία Κουρασάο Αγγλία Αυστραλία Αγγλία Β. Ιρλανδία Νορβηγία Ελλάδα Ελλάδα 1982 1978 1982 1984 1990 1992 1992 1993 1993 1995 1993 2001 2003 2003 Benucci M et al. (30) Ιταλία 2005 Δείκτης ανά 100.000 άτομα (και για τα δύο φύλα) * Μόνο γυναίκες (δεν αναγνωρίστηκε ανάμεσα σε άνδρες) ; : μη διαθέσιμη πληροφορία 61 1,323 20 ; 86 50 69 137 22 242 467 83 178 1,000 23 39 28 12* 21 36 26 48 25 52 28 254 44.9 39.5 50 71 Σχέδιο 1: Ο επιπολασμός του ΣΕΛ παγκοσμίως: Παγκόσμιος χάρτης όπου φαίνεται ο επιπολασμός του ΣΕΛ ανά 100.000 πληθυσμού. (1) Αυτή η διαφοροποίηση μπορεί να αντανακλά πραγματικές διαφορές στον επιπολασμό της νόσου σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές ή μπορεί να οφείλεται σε διαφορές ως προς τα κριτήρια και την ακρίβεια της επιλογής. (1) 16

Γενικότερα, εξηγήσεις των διαφορών μεταξύ των αναφερόμενων δεικτών επιπολασμού και επίπτωσης του ΣΕΛ είναι δύσκολο να δοθούν, τόσο εξαιτίας περιορισμών στη μεθοδολογία της κάθε μελέτης (για παράδειγμα συλλογή των περιπτώσεων από αρχεία οικογενειακών ιατρών ή από αρχεία εξιτηρίων νοσοκομείων ή από αρχεία τακτικών ιατρών ή από μελέτες ιατρών ή από συνδυασμό όλων αυτών), όσο και εξαιτίας διαφορών στον ορισμό των περιπτώσεων. (4,31,32) Πάντως, κατά τη σύγκριση μελετών που χρησιμοποιούν παρόμοιες μεθοδολογίες για την αναγνώριση και εκτίμηση των περιπτώσεων σε λευκούς πληθυσμούς, ο επιπολασμός του ΣΕΛ ήταν σχεδόν όμοιος. Παρόλα αυτά, πραγματικές γεωγραφικές διαφορές στον επιπολασμό του ΣΕΛ ανάμεσα στους λευκούς δεν μπορούν να αποκλειστούν και μπορεί να οφείλονται σε διαφορές γενετικών ή περιβαλλοντολογικών παραγόντων. (33) Στις ΗΠΑ ο ολικός μέσος δείκτης επίπτωσης του ΣΕΛ υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται ανάμεσα σε 1,87,6 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα ανά έτος. (1,5,6,7,34) Τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών εκείνης της περιόδου, που καθορίζουν την επίπτωση ανάλογα με το φύλο και τη φυλή στους διάφορους υποπληθυσμούς στις ΗΠΑ, φαίνονται στον πίνακα 3. Πίνακας 3 : Η επίπτωση του ΣΕΛ ανάλογα με το φύλο και τη φυλή στις Η.Π.Α. (4) Μελέτη Τοποθεσία Έτη ΛΑ ΛΓ ΜΑ ΜΓ Συνολικά Siegel and Lee New York (5) Fessel (6) Michet et al (7) Hochberg (34) McCarty et al. (35) S.Francisco Rochester Baltimore Pittsburgh 195665 196573 195079 197079 197077 198590 0,3 ; 0,9 0,8 0,4 0,4 2,5 ; 2,5 3,4 3,9 3,5 1,1 ; ; ; 2,5 0,7 8,1 ; ; ; 11,4 9,2 Uramoto et al. (36) Rochester 195079 198092 ; ; ; ; ; ; ; ; 1,51 5,56 Δείκτες επίπτωσης ανά 100.000 άτομα ανά έτος. ; : μη διαθέσιμη πληροφορία. ΛΑ: λευκοί άνδρες, ΛΓ: λευκές γυναίκες, ΜΑ: άνδρες μαύρης φυλής, ΜΓ: γυναίκες μαύρης φυλής. (4) 2,0 7,6 1,8 2,2 4,6 2,4 Μελέτες από την Ισλανδία, (13) τη Σουηδία, (9,37) το Ηνωμένο Βασίλειο, (18,19) την Ιαπωνία (24) και το νησί Κουρασάο της Καραϊβικής (25) ανακοίνωσαν δείκτες επίπτωσης του ΣΕΛ παρόμοιου μεγέθους. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. 17

Πίνακας 4 : Η επίπτωση του ΣΕΛ: επιλεγμένες μελέτες. (4) Μελέτη Χώρα Έτος Περιπτώσεις Λευκοί Μαύροι Συνολικά Nived et al. (9) Johnson et al. (37) Iseki et al. (23) Gudmundsson and Steinsson (13) Nossent (24 ) Hopkinson et al. (18) Σουηδία Σουηδία Ιαπωνία Ισλανδία Κουρασάο Αγγλία 1982 1986 1984 1990 1992 1993 61 39 566 76 94 23 7,6 ; 5,3 5,8 7,9 6,1 2,0 ; 0,6 0,8 1,1 1,3 4,8 4,0 3,0 3,3 4,6 3,7 Johnson et al. (19) Nossent HC et al. (29) Vilar MJ and Sato (38) Alamanos Y (27) Αγγλία Νορβηγία Βραζιλία 1995 2001 2002 Ελλάδα 2003 Ο δείκτης ανά 100.000και για τα δύο φύλα. 33 83 43 178 6,8 4,6 14.1 0,5 0.6 2.2 3,8 2.6 8.7 1.9 Η ποικιλία στους δείκτες επιπολασμού και επίπτωσης σε διαφορετικές δημοσιευμένες μελέτες μπορεί μερικώς να εξηγηθεί από την επίδραση της ηλικίας, του φύλου και της φυλής. Γενικώς οι δείκτες επιπολασμού και επίπτωσης είναι υψηλότεροι στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, και στους Αφρό Αμερικανούς, και τους ΑφρόΚαραϊβικανούς και τους Ασιάτες από ό,τι στους Καυκάσιους πληθυσμούς. (1,4) Ο επιπολασμός του ΣΕΛ ανάλογα με την ηλικία, για τις γυναίκες στις ΗΠΑ, εκτιμήθηκε περίπου στο 1 ανά 1000 λευκές γυναίκες, ηλικίας 1564 ετών. Ο επιπολασμός του ΣΕΛ ανάμεσα τις λευκές γυναίκες στη νότια Σουηδία εκτιμήθηκε στις 99 ανά 100.000, παρόμοιος με αυτόν των λευκών γυναικών στις ΗΠΑ, (9) ενώ ήταν χαμηλότερος στην Ισλανδία 62/100.000 (13) και ακόμα χαμηλότερος στο Ηνωμένο Βασίλειο 32/100.000 (17) και 36/100.000. (19) Στις λευκές γυναίκες η επίπτωση ανάλογα με την ηλικία ποικίλλει ανάμεσα στις μελέτες και ο μέγιστος δείκτης επίπτωσης ανά 100.000 ανά έτος ήταν στην ηλικιακή ομάδα των 1544 ετών, (5) των 2039 ετών, (35) των 2544 ετών, (7) των 3544 ετών, (34) των 4564 ετών, (10) των 5074 ετών, (13) των 5059 ετών (18) και τέλος των 1819 ετών. (19) Η διάμεσος ηλικία κατά τη διάγνωση, για τις λευκές γυναίκες, σε αυτές τις μελέτες κυμαίνεται από 3750 ετών, γεγονός που δίνει έμφαση στο ότι ο ΣΕΛ δεν είναι αποκλειστικά μια νόσος των νέων γυναικών. (4) Οι δείκτες επίπτωσης στους λευκούς άνδρες ανάλογα με την ηλικία είναι δύσκολο να αναλυθούν λόγω του μικρού αριθμού περιπτώσεων. Στις μελέτες με επαρκή δεδομένα οι μέγιστες επιπτώσεις παρατηρούνται στην ηλικιακή ομάδα των 5059 (18) και σε αυτούς που 18

είναι 65 ετών και άνω. (5,7) Η αργοπορημένη έναρξη του ΣΕΛ στους λευκούς άνδρες σε σχέση με τις λευκές γυναίκες έχει επίσης παρατηρηθεί στη μελέτη της Βαλτιμόρης (34) και στη μελέτη του Leicester, στο Ηνωμένο Βασίλειο. (17) Κλινικές μελέτες έχουν συστηματικά επιδείξει μια κυριαρχία των γυναικών, που φτάνει στο 90% των περιπτώσεων με ΣΕΛ. Αυτή η υπεροχή είναι ιδιαιτέρως αξιοσημείωτη στην ηλικιακή ομάδα των 1564 ετών, ενώ οι αναλογίες των δεικτών επίπτωσης ανάλογα με την ηλικία και το φύλο δείχνουν μια υπεροχή 6 έως 10 φορές των γυναικών, τόσο των λευκών όσο και αυτών της μαύρης φυλής. Αυτή η υπεροχή δεν παρατηρήθηκε σε ηλικιακές ομάδες κάτω των 14 ετών ή άνω των 65 ετών σε διάφορες μελέτες που διεξήχθησαν, όπως της Ν. Υόρκης, (5) της Μινεσότας, (7) της Σουηδίας (9) και του Ηνωμένου Βασιλείου. (18) Ένας τετραπλάσιος δείκτης επίπτωσης παρατηρήθηκε σε γυναίκες άνω των 65 ετών έναντι των ανδρών ανάμεσα σε λευκούς, αλλά όχι σε άνδρες της μαύρης φυλής, στη μελέτη της Βαλτιμόρης. (34) Αυτές οι σχετιζόμενες με την ηλικία διαφορές στις αναλογίες των δεικτών επίπτωσης, ανάλογα με το φύλο, πιθανόν αποδίδονται σε ορμονικές μεταβολές, που συμβαίνουν κατά την ήβη και τα αναπαραγωγικά έτη στις γυναίκες. Στους παρακάτω πίνακες 5 και 6 παρουσιάζεται η αναλογία γυναικών ανδρών κατά την έναρξη ή τη διάγνωση του ΣΕΛ σε διάφορες μελέτες. (39,4) Πίνακας 5: Η αναλογία γυναικώνανδρών κατά την έναρξη ή τη διάγνωση του ΣΕΛ σε διάφορες μελέτες. (39) Ηλικία έναρξης Γυναίκες Άνδρες Αναλογία γυναικών/ανδρών 09 39 19 2.0 1019 220 39 5.6 2029 369 49 7.5 3039 298 37 8.0 4049 183 35 5.2 5059 98 25 3.9 60+ 58 25 2.3 Συνολικά 1265 229 5.5 Από Masi και Kaslow. 19

Πίνακας 6: Η αναλογία γυναικώνανδρών κατά την έναρξη ή τη διάγνωση του ΣΕΛ σε διάφορες μελέτες. (4) Η αναλογία γυναικών/ ανδρών κατά την έναρξη ή τη διάγνωση του ΣΕΛ ανά ηλικιακή ομάδα Ηλικία κατά την έναρξη ή διάγνωση της Αναλογία γυναικών/ ανδρών νόσου (έτη) 04 1.4:1 59 2.3:1 1014 5.8:1 1519 5.4:1 2029 7.5:1 3039 8.1:1 4049 5.2:1 5059 3.9:1 60+ 2.2:1 Ο ΣΕΛ παρατηρείται με πιο αυξημένη συχνότητα σε άτομα αφρικανικής καταγωγής, (5,6,34,35,40) όπως έχει καταδειχθεί από πολλές μελέτες. Στις ΗΠΑ, ο ΣΕΛ είναι 3 φορές συχνότερος ανάμεσα σε άτομα της μαύρης φυλής από ό,τι σε άτομα της λευκής φυλής. Ομοίως, στις γυναίκες αφρικανικής καταγωγής παρατηρείται εμφάνιση της νόσου σε σημαντικά νεότερη ηλικία συγκριτικά με τις λευκές. Συγκεκριμένα, για τις ΑφρόΚαραϊβικανές η διάμεση ηλικία ήταν 26 έναντι 33 των λευκών. Αντιφατικά είναι τα στοιχεία που υπάρχουν σ ό,τι αφορά την υπεροχή του επιπολασμού του ΣΕΛ στους Ασιάτες, συγκριτικά με τους λευκούς. (14,17,18,19,21,22,23,41,42,43) Μια μελέτη στη Χαβάη έδειξε υψηλότερη συχνότητα του ΣΕΛ μεταξύ των ατόμων ασιατικής καταγωγής από ό,τι στους λευκούς. Παρόλα αυτά, υψηλή συχνότητα του ΣΕΛ παρατηρήθηκε στη Σουηδία σε πληθυσμό που αποτελείται αποκλειστικά από καυκάσιους. Ο υψηλότερος επιπολασμός για το ΣΕΛ στη μελέτη του Νότινγκαμ της Αγγλίας παρατηρήθηκε στους ΑφρόΚαραϊβικανούς (207/100.000), μετά στους ασιάτες (148.8/100.000)και λιγότερο στους λευκούς (20.3/100.000). (35) Τέλος, ο ΣΕΛ εμφανίζεται επίσης συχνότερα σε συγγενείς πρώτου βαθμού από ό,τι στο γενικό πληθυσμό, κάτι το οποίο υποδηλώνει ισχυρή κληρονομική προδιάθεση. Έχει εκτιμηθεί ότι 512% των συγγενών ασθενών με ΣΕΛ αναπτύσσουν τη νόσο. Εντούτοις, η πλειονότητα των περιπτώσεων ΣΕΛ εμφανίζεται σποραδικά, 20

γεγονός που υποδηλώνει ότι τόσο γενετικοί, όσο και περιβαλλοντολογικοί παράγοντες διαδραματίζουν ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου. (1,4) Σ ό,τι αφορά τα δεδομένα από τον ελληνικό χώρο, σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Βορειοδυτική Ελλάδα (Ιωάννινα) κατά την περίοδο 1982 2001, διαγνώστηκαν 178 νέες περιπτώσεις ΣΕΛ στην περιοχή. Με βάση τα στοιχεία, ο μέσος ετήσιος δείκτης επίπτωσης υπολογίστηκε σε 1.9/100.000 κατοίκους (95% διαστήματα αξιοπιστίας 1,492,31). Η αναλογία γυναικών/ ανδρών υπολογίστηκε στο 7,4, ενώ παρατηρήθηκε και μία έντονη διαφοροποίηση στους δείκτες ανάλογα με την περιοχή μελέτης. Συγκεκριμένα οι δείκτες επίπτωσης ήταν υψηλότεροι για τους αστικούς πληθυσμούς. Το μέγιστο της επίπτωσης παρατηρήθηκε στην ομάδα των 30 49 ετών και για τα δύο φύλα. Παρατηρήθηκε επίσης μια μικρή αύξηση στην επίπτωση του ΣΕΛ κατά την περίοδο της μελέτης. Συμπερασματικά, διαπιστώθηκε μία σχετικά χαμηλή συχνότητα του ΣΕΛ στη Βορειοδυτική Ελλάδα, ενώ η ηλικία κατά την διάγνωση της νόσου ήταν μικρότερη από την αναμενόμενη. (27) Κλινική έκφραση του ΣΕΛ. Μεγάλη ποικιλία αρχικών συμπτωμάτων που οδηγούν τον ασθενή στον ιατρό έχουν περιγραφεί. Τα κλασικά συμπτώματα του εξανθήματος δίκην πεταλούδας και της αρθρίτιδας σε μια νέα γυναίκα δεν παρατηρούνται στη πλειονότητα των ασθενών. Αρχικώς, οποιοδήποτε σύστημα μπορεί να προσβληθεί και να ιαθεί, και μήνες ή και χρόνια αργότερα μπορεί να προσβληθεί το ίδιο ή κάποιο άλλο σύστημα. Στον πίνακα (4) 7 περιγράφονται τα βασικά συμπτώματα τα οποία παρατηρήθηκαν κατά τη διάγνωση του ΣΕΛ σε ποικίλες μεγάλες μελέτες. Τα δύο βασικά συστήματα που προσβάλλονται είναι οι αρθρώσεις και το δέρμα και έπονται μη ειδικά συμπτώματα καταβολής, πυρετού και κακουχίας. (4) Η εμφάνιση των συμπτωμάτων 101 παιδιών που παρακολουθούνταν από τη Mayo Clinic ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. (44) Επιπρόσθετα ο Ropes παρατήρησε ότι οι αρθρώσεις ήταν το πρώτο σύστημα που προσβαλλόταν στο 27% 142 ασθενών και ακολουθούσαν ο πυρετός, η απώλεια βάρους και η κακουχία (25%) και μετά το δερματικό εξάνθημα (20%). (45) Ο Grigor και οι συνεργάτες του παρακολούθησαν 50 ασθενείς με Λύκο, στους οποίους οι αρχικές κλινικές εκδηλώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν η αρθρίτιδα ή οι αρθραλγίες (62%), οι δερματικές βλάβες (29%), ο πυρετός και η κακουχία, η θρομβοπενία, η αιμολυτική 21

αναιμία και οι νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (σε ποσοστό 4% έκαστη) και η υποτροπιάζουσα θρομβοφλεβίτιδα (2%). Έχει, επίσης, παρατηρηθεί ότι εάν υπάρχει οργανική βλάβη εμφανίζεται νωρίς κατά την πορεία της νόσου. (46) Ο Rivest και οι συνεργάτες του παρακολούθησαν 200 ασθενείς με ΣΕΛ και παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικές ενδείξεις για εμφάνιση οργανικής βλάβης κατά μέσο όρο στα 3,8 έτη μετά την έναρξη της νόσου. (47) Τέλος, στη μελέτη LUMINA (Lupus in Minority populations Nature vs nurture) παρακολουθήθηκε μια ομάδα (cohort) 471 ασθενών. Σε αυτή τα πρώτα κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ που πληρώθηκαν ήταν η αρθρίτιδα (34,5%), η φωτοευαισθησία (18,2%) και τα θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (14,2%). (48) 22

Εκδηλώσεις Γενικά Πυρετός Απώλεια βάρους Μυοσκελετικό Αρθραλγίες και αρθρίτιδα Υποδερματικά οζίδια Μυαλγίες Άσηπτη νέκρωση οστού Καρδοαναπνευστικό Καρδιομεγαλία Περικαρδίτιδα Μυοκαρδίτιδα Καρδιακή ανεπάρκεια Συστολικό καρδιακό φύσημα Διαστολικό καρδιακό φύσημα Ενδοκαρδίτιδα Libman Sacks Αρτηριακή υπέρταση Πλευρίτιδα Πνευμονικό εξίδρωμα Πνευμονίτιδα Λύκου Δερματικέςαγγειακές Δερματικές βλάβες κάθε τύπου Δίκην πεταλούδας Αλωπεκία Στοματικά/ ρινικά έλκη Πίνακας 7: Αθροιστικά ποσοστά επίπτωσης των εκδηλώσεων του ΣΕΛ σε διάφορες μελέτες Harvey Estes and Fries and Hochberg Pistiner et et al Christian Holman et al al 86 71 90 10 15 45 40 8 44 32 14 56 16 22 85 39 3 14 Dubois and Tuffanelli 84 51 92 5 48 5 16 31 8 5 20 1 25 45 30 1 72 57 21 9 95 11 19 8 11 46 48 40 9 81 39 39 7 55 31 53 42 10 6 38 2 41 16 67 10 45 18 76 12 24 23 57 61 45 23 41 91 79 5 2 12 3 12 1 1 25 31 12 6 55 34 31 19 Eurolupus 52 84 58 24 GLADEL ομάδα (cohort) 57 27 93 18 1 17 3 27 22 3 61 58 42 23