ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΩΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΩΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Νικολάου Χαρά Πάτρα 2007

Περιεχόμενα Α. Εισαγωγή... 3 1. Γενικά για τον καρκίνο... 3 2. Αντικαρκινικές και αντινεοπλασματικές θεραπείες... 7 i. Χειρουργική... 7 ii. Φαρμακοθεραπεία - Χημειοθεραπεία... 9 iii. Ακτινοθεραπεία... 19 3. Πολυφαρμακία... 33 4. Κόστος αντικαρκινικών θεραπειών... 44 Β. Σκοπός... 51 Γ. Μεθοδολογία... 54 Δ. Αποτελέσματα... 60 1. Ασθενείς... 60 i. Χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών... 60 ii. Σύγκριση ανάμεσα σε ηλικιακές ομάδες... 68 iii. Κόστος... 77 iv. Φαρμακευτική αγωγή... 81 Ε. Συζήτηση Συμπεράσματα... 84 Βιβλιογραφία... 100 2

Α. Εισαγωγή 1. Γενικά για τον καρκίνο Ο καρκίνος αντιπροσωπεύει μια από τις πιο ενδιαφέρουσες προκλήσεις της μοντέρνας ιατρικής. Ως αίτιο θνησιμότητας είναι δεύτερος, παγκοσμίως, μετά τις καρδιαγγειακές παθήσεις [52]. Κάθε χρόνο διαγιγνώσκεται η ύπαρξη καρκίνου σε έναν στους διακόσιους πενήντα άνδρες και σε μία στις τριακόσιες γυναίκες [52]. Η επίπτωση του καρκίνου παρουσιάζει αύξηση στην Ευρώπη. Σήμερα ο καρκίνος διαγιγνώσκεται σε περισσότερους από 1.2 εκατομμύρια ανθρώπους το χρόνο εντός των χωρών της Ευρωπαϊκής Ένωσης [110]. Στις ανεπτυγμένες χώρες, οι πιο συχνά εμφανιζόμενες μορφές καρκίνου είναι πνεύμονος, μαστού, δέρματος, εντέρου και προστάτη. Οι αιτίες καρκίνου που περιγράφονται μέχρι σήμερα είναι αρκετές, και οι μηχανισμοί της δημιουργίας του είναι αρκετά πολύπλοκοι [52]. Οι αιτίες αυτές μπορεί να είναι χημικές (χημικά καρκινογόνα, ιοντίζουσες και υπεριώδεις ακτινοβολίες), ιογενείς (ιοί και ογκογονίδια), και άλλες, όπως η κληρονομικότητα, τα τραύματα, και οι προκαρκινικές κακώσεις. Στη διερεύνηση των αιτιών του καρκίνου, δύο κύριες οδοί μπορούν να ακολουθηθούν: Η πρώτη αφορά στο γενετικό επίπεδο και η άλλη στις αιτιολογικές συσχετίσεις. Η βιολογική μονάδα του καρκίνου είναι το καρκινικό κύτταρο, το οποίο είναι παρόμοιο με ένα φυσιολογικό κύτταρο από πολλές απόψεις. Οι θεμελιώδεις ιδιότητες όμως του καρκινικού κυττάρου, είναι αυτές που το διακρίνουν από τα φυσιολογικά αντίστοιχά του. Δυο βασικά 3

χαρακτηριστικά του είναι ο μη ελεγχόμενος πολλαπλασιασμός και η ικανότητα να κάνει μεταστάσεις [46]. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι μεταξύ των καρκινικών κυττάρων παρατηρούνται διαφορές στη λειτουργία ή / και τη δομή, όταν προέρχονται από καρκίνους διαφορετικής προέλευσης, πράγμα που δεν παρατηρείται ανάμεσα στα φυσιολογικά κύτταρα [59]. Παρόλο όμως, που ο καρκίνος είναι μια διαταραχή των κυττάρων, συνήθως κατά τη διάγνωση, εμφανίζεται σαν ένας ορατός όγκος που είναι το τελικό αποτέλεσμα μιας ολόκληρης σειράς γενετικών αλλαγών στα κύτταρα που προάγουν την εμφάνιση νέων χαρακτηριστικών στο ανθρώπινο σώμα, που μπορεί να έχει πάρει χρόνια για να αναπτυχθεί [17, 46]. Ο καρκίνος λοιπόν, είναι μια νόσος που προκαλείται όταν τα φυσιολογικά κύτταρα διαταραχθούν από κάποιον αιτιολογικό παράγοντα και τότε οδηγούνται σε μη ελεγχόμενη λειτουργία και ανάπτυξη. Αυτή η μη ελεγχόμενη ανάπτυξη προκαλεί το σχηματισμό του όγκου. Αν δεν αντιμετωπισθεί, ο όγκος μπορεί να προκαλέσει προβλήματα με την εισβολή του σε φυσιολογικούς γειτονικούς ιστούς ή ασκώντας πίεση σε άλλες γειτονικές δομές του σώματος. Υπάρχουν πάνω από διακόσιοι διαφορετικοί τύποι καρκίνου, γιατί υπάρχουν στο σώμα πάνω από διακόσιοι τύποι διαφοροποιημένων κυττάρων [17, 19]. Οι διαφορετικοί ιστοί του σώματος αποτελούνται από διαφορετικούς τύπους κυττάρων τα οποία εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες όμως όλα είναι όμοια στη δομή τους. Φέρουν πυρήνα, μέσα στον οποίο υπάρχουν τα γονίδια, τα οποία ελέγχουν το κύτταρο, και δίνουν οδηγίες για την αναπαραγωγή αλλά τον θάνατο τους. Όταν διαταραχθεί αυτή η φυσιολογική διαδικασία τότε το κύτταρο αρχίζει να διαιρείται χωρίς κανένα έλεγχο, έτσι ώστε τα κύτταρα αυξάνονται σε αριθμό και συσσωρεύονται στην περιοχή σχηματίζοντας τον όγκο [19, 46, 52]. 4

Οι όγκοι μπορεί να είναι καλοήθεις ή κακοήθεις. Οι καλοήθεις όγκοι δεν είναι καρκίνος και συνήθως αναπτύσσονται πολύ αργά, δεν εξαπλώνονται σε άλλα μέρη του σώματος, και συνήθως περιβάλλονται από μια στοιβάδα φυσιολογικών κυττάρων. Προβλήματα μπορούν να προκαλέσουν μόνο όταν γίνουν αρκετά μεγάλοι, όταν πιέζουν άλλα όργανα, όταν αλλοιωθεί η μορφή τους, και αν εκκρίνουν ορμόνες που επηρεάζουν τις λειτουργίες του σώματος. Οι κακοήθεις όγκοι αντιθέτως, αναπτύσσονται πολύ ταχύτερα, εξαπλώνονται και καταστρέφουν τους γειτονικούς ιστούς, και μεταναστεύουν σε άλλα σημεία του σώματος [Εικόνα Α.1]. Αυτό που κάνει τον καρκίνο τόσο επικίνδυνο, είναι ακριβώς αυτή η ικανότητα που έχει να εξαπλώνεται [52]. Το σημείο του σώματος λοιπόν, όπου ξεκινάει η ανάπτυξη ενός καρκίνου καλείται πρωτογενής καρκίνος. Όταν τα καρκινικά κύτταρα αποσπαστούν και μεταφερθούν με το λεμφικό ή το κυκλοφορικό σύστημα σε άλλα τμήματα του σώματος, τότε ξεκινούν να δημιουργούν εκεί ένα νέο όγκο, ο οποίος καλείται δευτερογενής και αποτελεί τη «μετάσταση». Οι διαφορετικοί τύποι καρκίνου που δημιουργούνται από τα διαφοροποιημένα κύτταρα του ιστού που προσβάλλεται Εικόνα Α.1: Καρκινικά και φυσιολογικά κύτταρα συμπεριφέρονται διαφορετικά. Έτσι ο κάθε καρκίνος προκαλεί διαφορετικά συμπτώματα στον κάθε ασθενή ανάλογα με το ποιο σημείο του σώματος προσβάλλει. Ακόμα, οι διάφοροι τύποι καρκίνου αναπτύσσονται 5

με διαφορετική ταχύτητα και έχουν διαφορετική επίδράση στο σώμα γιατί εκκρίνουν διαφορετικές ουσίες στο αίμα. Επίσης έχουν διαφορετική τάση εξάπλωσης μέσω της κυκλοφορίας, και παρουσιάζουν διαφορετική ανταπόκριση στα φάρμακα και την ακτινοθεραπεία [17, 19, 46]. 6

2. Αντικαρκινικές και αντινεοπλασματικές θεραπείες i. Χειρουργική Η χειρουργική είναι μια από τις κύριες θεραπείες του καρκίνου. Στους εκατό καρκινοπαθείς περίπου οι 22 θεραπεύονται με χειρουργική επέμβαση, οι 18 με ακτινοθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με χειρουργική ή χημειοθεραπεία και 5 με χημειοθεραπεία μόνη της ή συχνότερα σε συνδυασμό με άλλες μεθόδους [17, 91, 110]. Οι χειρουργικές επεμβάσεις στην περίπτωση των όγκων είναι εκτομές οργάνων ολικές, μερικές ή / και πολλαπλές, που έχουν από τη φύση τους επίπτωση στη δομή και τη λειτουργία του σώματος [105]. Αποτελούν τοπική θεραπεία καθώς θεραπεύουν μόνο ένα μεμονωμένο τμήμα του σώματος, εκεί όπου γίνεται η επέμβαση [17]. Για το λόγο αυτό το χειρουργείο δεν προσφέρεται πάντα στους ασθενείς ως θεραπεία, ειδικά στις περιπτώσεις που έχει διαπιστωθεί ότι ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί και σε άλλα μέρη του σώματος. Στις περιπτώσεις αυτές, συνήθως ακολουθείται συστηματική θεραπεία, η οποία περιγράφεται παρακάτω [κεφάλαιο 2-ii]. Για ένα σημαντικό αριθμό συμπαγών νεοπλασιών ή χειρουργική εξαίρεση τους παραμένει η κύρια και τις περισσότερες φορές η μοναδική μορφή θεραπείας [113]. Στους ασθενείς όπου είναι δυνατή η χειρουργική επέμβαση, μπορεί να αντιμετωπιστεί καλά η νόσος, καθώς αυτό εξαρτάται από το αν ο καρκίνος είναι σε τέτοιο σημείο που μπορεί να απομακρυνθεί εξ ολοκλήρου, από το αν τα όρια των υγιών ιστών απομακρύνονται μαζί με τον όγκο, και από το αν ο καρκίνος έχει ήδη δώσει μεταστάσεις και σε άλλους ιστούς, πριν την επέμβαση [17]. Η ανάγκη της ριζικής 7

αντιμετώπισης αν ενδείκνυται σύμφωνα με τα ανωτέρω, δεν επιτρέπει τον περιορισμό της χειρουργικής εκτομής για την αποφυγή ή μείωση των επιπτώσεων [105]. Κάποιες φορές, ενώ η διερεύνηση δείχνει καθαρά ότι ο όγκος βρίσκεται εντοπισμένος, μπορεί τα καρκινικά κύτταρα ήδη να έχουν απομακρυνθεί από την αρχική εστία και να έχουν μεταναστεύσει σε κάποιο άλλο μέρος του σώματος. Αυτοί οι δευτερογενείς καρκίνοι μπορεί να είναι πολύ μικροί για να φανούν και καλούνται μικρομεταστάσεις. Ακόμα, παρά την αρχική καθαρή διερεύνηση, ο χειρουργός μπορεί να ανακαλύψει ότι ο καρκίνος έχει επεκταθεί και τότε η εγχείρηση διαρκεί περισσότερο ή σε κάποιες περιπτώσεις δεν μπορεί να ολοκληρωθεί [17]. Συνήθως, κατά το χειρουργείο απομακρύνονται τα κύρια λεμφικά αγγεία και οι λεμφαδένες, που είναι πλησιέστερα στον καρκίνο, ή το όργανο στο οποίο είναι ο καρκίνος [17]. Αυτό συμβαίνει γιατί οι κύριοι αποχετευτικοί λεμφαδένες και αγγεία είναι τα πιθανότερα τμήματα όπου μπορεί να έχει ήδη εξαπλωθεί ο καρκίνος. Έτσι θεωρείται ότι η συστηματική λεμφαδενεκτομή είναι επιβεβλημένη στις πλείστες των περιπτώσεων κυρίως για την ακριβή σταδιοποίηση της νόσου, με ακόλουθες βιοψίες, καθώς επίσης και επειδή φαίνεται να συμβάλλει στην καλύτερη επιβίωση και ορθότερη μετεγχειρητική αντιμετώπιση των ασθενών [112, 116, 117, 119]. Επειδή μπορεί να υπάρχουν καρκινικά κύτταρα που έχουν αποκοπεί από τον πρωτογενή καρκίνο, κάποιες φορές συστήνεται μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία, η οποία συχνά καλείται «ανοσοενισχυτική» θεραπεία [17]. Κάποιες φορές ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία χορηγούνται προεγχειρητικά για να βοηθήσουν τη συρρίκνωση του καρκίνου, ώστε να είναι ευκολότερη η απομάκρυνση του [17]. 8

ii. Φαρμακοθεραπεία - Χημειοθεραπεία Η χημειοθεραπεία είναι η θεραπεία με αντικαρκινικά, κυτταροτοξικά φάρμακα, που χρησιμοποιούνται είτε για βοηθήσουν τη συρρίκνωση ένας καρκίνου προεγχειρητικά, όπως αναφέρθηκε, αλλά επίσης και για να ελαττωθεί το ρίσκο της επανεμφάνισης ενός καρκίνου μετά από χειρουργική επέμβαση [17, 106]. Χορηγείται ακόμα σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία ή μεμονωμένα για τη θεραπεία ενός καρκίνου, καθώς επίσης και για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, όταν ένας καρκίνος είναι πολύ προχωρημένος και δεν μπορεί να θεραπευτεί [17]. Κυτταροτοξικές ιδιότητες έχουν επίσης νεότερα φάρμακα που ανακαλύφθηκαν μεταγενέστερα, τα οποία καλούνται με τον όρο Βιολογικοί Παράγοντες. Αποτελούν ξεχωριστή ομάδα φαρμάκων για την αντιμετώπιση του καρκίνου, και αναφέρονται στη συνέχεια [31, 65, 90, 118, 120]. Η βασική διαφορά τους, που είναι και ο λόγος του διαχωρισμού, σχετίζεται με το μηχανισμό δράσης τους, ο οποίος αναλύεται στη συνέχεια. Η χημειοθεραπεία χρησιμοποιεί τα κυτταροτοξικά φάρμακα για να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα, άλλες φορές σε συνδυασμούς και κάποιες άλλες χρησιμοποιώντας μόνο ένα φαρμακευτικό σκεύασμα [17]. Τα φάρμακα αυτά είναι τοξικά για τα κύτταρα του σώματος - φυσιολογικά ή καρκινικά - που αναπτύσσονται και διαιρούνται. Εκμεταλλεύεται την ιδιότητα που έχουν τα καρκινικά κύτταρα να αναπτύσσονται και να διαιρούνται με μεγαλύτερη ταχύτητα και συχνότητα από τα φυσιολογικά, έτσι τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα έχουν μεγαλύτερη επίδραση σε αυτά. Υπάρχουν περίπου εξήντα διαφορετικά, χημειοθεραπευτικά φάρμακα διαθέσιμα ενώ, πολλά καινούρια αναπτύσσονται συνεχώς [17, 47]. Η καταλληλότητα της χημειοθεραπείας και το ποια φάρμακα είναι απαραίτητα 9

για κάθε ασθενή εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως είναι ο τύπος του καρκίνου και το σημείο του σώματος όπου βρίσκεται η αρχική εστία. Σημαντικό ρόλο παίζει επίσης η μορφολογία των καρκινικών κυττάρων κάτω από το μικροσκόπιο, όπως και το αν ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί. Η χημειοθεραπεία μπορεί να χορηγείται ως μονοθεραπεία, αλλά και σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία, τη χειρουργική, την ορμονοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία, αλλά και με συνδυασμό κάποιων από τις θεραπείες αυτές [17, 106]. Επίσης, μπορεί να χορηγηθεί ως «επιθετική» θεραπεία με πολύ μεγάλες δόσεις, η οποία όμως προκαλεί το θάνατο των κυττάρων του μυελού των οστών, έτσι στη συνέχεια είναι απαραίτητη η μεταμόσχευση κυττάρων μυελού ή αρχέγονων κυττάρων. Η χημειοθεραπεία, όπως αναφέρθηκε, καταστρέφει κυρίως τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία αναπτύσσονται και διαιρούνται συνεχώς και γρήγορα. Τα περισσότερα φυσιολογικά κύτταρα, σταματάνε να διαιρούνται και να αναπαράγονται όταν ο οργανισμός φτάσει σε πλήρη ανάπτυξη. Βρίσκονται σε μια κατάσταση ηρεμίας και διαιρούνται μόνο όταν είναι απαραίτητο να επιδιορθωθεί κάποια βλάβη. Η χημειοθεραπεία, καταστρέφει μέρος του κέντρου ελέγχου που ρυθμίζει την κυτταρική διαίρεση μέσα στον πυρήνα κάθε κυττάρου και τότε αυτά πεθαίνουν. Ασκεί τη δράση της είτε στη φάση της διαίρεσης τους, ή κατά τη φάση της αντιγραφής του DNA. Η πιθανότητα της πλήρους θεραπείας με τα φάρμακα αυτά εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου. Για παράδειγμα ο καρκίνος των όρχεων όπως και το λέμφωμα Hodgkin s ανταποκρίνονται ιδιαίτερα καλά στη χημειοθεραπεία, ενώ σε άλλες μορφές όπως είναι ο καρκίνος του μαστού και του εντέρου, η χημειοθεραπεία χορηγείται μετά από χειρουργείο για να μειωθούν οι πιθανότητες να επανέλθει ή να υποτροπιάσει [17]. 10

Το γεγονός ότι τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, καταστρέφουν τα κύτταρα που διαιρούνται εξηγεί το γιατί προκαλούν παρενέργειες. Επηρεάζει φυσιολογικούς ιστούς του σώματος που βρίσκονται σε συνεχή ανάπτυξη, και συνεπώς αναπαράγονται, όπως είναι το δέρμα, τα μαλλιά, το στόμα και το γαστρεντερικό σύστημα, όπως επίσης και ο μυελός των οστών [103, 111]. Τα φυσιολογικά κύτταρα παρόλα αυτά μπορούν να αποκαταστήσουν την βλάβη πολύ πιο γρήγορα από τα καρκινικά, έτσι συνήθως δε διαρκούν οι παρενέργειες αυτές [17, 52]. Οι περισσότερες εξαφανίζονται αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας, ενώ κάποιες όπως είναι η ναυτία ή η διάρροια, εμφανίζονται μόνο τις μέρες που λαμβάνονται τα φάρμακα. Κάθε χημειοθεραπευτικό φάρμακο έχει διαφορετικές παρενέργειες αλλά κυρίως κανένα από τα φάρμακα δεν προκαλεί μαζικά όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μοριακές θεραπείες i. Βιολογικές θεραπείες Οι βιολογικές θεραπείες χρησιμοποιούν τις φυσιολογικές ουσίες του σώματος ή φάρμακα κατασκευασμένα από φυσιολογικά συστατικά του σώματος. Μπορούν να ενισχύσουν τη θεραπεία του καρκίνου, όπως επίσης και να βοηθήσουν στον έλεγχο των παρενεργειών των άλλων αντικαρκινικών θεραπειών, όπως της χημειοθεραπείας. Οι θεραπείες αυτές καλούνται επίσης «βιολογικοί τροποποιητές της ανταπόκρισης», «ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες», καθώς και «βιολογικοί παράγοντες», γιατί διεγείρουν τη φυσιολογική ανταπόκριση του σώματος στην αντιμετώπιση του καρκίνου. Είναι διαθέσιμοι πολλοί τύποι τέτοιων βιολογικών θεραπειών [17]. 11

Η χορήγηση των βιολογικών θεραπειών εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως είναι ο τύπος καρκίνου και το στάδιο της νόσου, δηλαδή το πόσο προχωρημένος ή εξαπλωμένος είναι ο καρκίνος [115, 120]. Σημαντικοί παράγοντες είναι επίσης οι άλλες αντικαρκινικές θεραπείες στις οποίες υποβλήθηκε ή υποβάλλεται ο ασθενής κατά τη δεδομένη στιγμή. Πολλοί τύποι βιολογικών παραγόντων βρίσκονται ακόμα σε πειραματικό στάδιο. Δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία όλων των τύπων καρκίνου, όμως σε ορισμένες περιπτώσεις αποτελούν τη θεραπεία επιλογής, όπως για παράδειγμα στη θεραπεία καρκίνου ήπατος ο οποίος έχει ήδη εξαπλωθεί, και όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να επανέλθει μετά τη χειρουργική εκτομή του. Για άλλες περιπτώσεις, η βιολογική θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί ως εναλλακτική, ή ως μέρος των κλινικών δοκιμών, όταν οι άλλες θεραπείες, όπως η χημειοθεραπεία, δεν είναι πλέον αποτελεσματικές. Είναι διαθέσιμες σήμερα, πολλές μορφές βιολογικών θεραπευτικών παραγόντων. Ανάμεσα σε αυτές περιλαμβάνονται τα μονοκλωνικά αντισώματα (όπως είναι η Trastuzumab και η Rituximab), τα αντικαρκινικά εμβόλια, οι αυξητικοί παράγοντες των κυττάρων του αίματος, ακόμα οι αναστολείς των αυξητικών παραγόντων, οι αντιαγγειογενετικές ουσίες, η ιντερφερόνη, η ιντερλευκίνη ΙΙ, και τα φάρμακα γονιδιακής θεραπείας [17, 31, 47, 65, 90, 107, 115, 118, 120]. Τα μονοκλωνικά αντισώματα, είναι πρωτεΐνες που παρασκευάζονται εργαστηριακά από ένα απλό αντίγραφο ενός ανθρώπινου αντισώματος [65, 107]. Για τη χρήση τους στη θεραπεία του καρκίνου γίνονται συνεχώς έρευνες. Μονοκλωνικό σημαίνει ότι είναι πολλά αντίγραφα ενός κλώνου του ίδιου αντισώματος. Δρουν όπως και οι πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού συστήματος, που ανιχνεύουν και καταστρέφουν τα ξένα στοιχεία που βρίσκονται στο σώμα. Σχεδιάζονται έτσι ώστε να αναγνωρίζουν τις 12

πρωτεΐνες - στόχους του περιβλήματος των καρκινικών κυττάρων, ώστε να τα δεσμεύσουν και στη συνέχεια να τα καταστρέψουν. Κατασκευάζονται διαφορετικά αντισώματα για διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Η Rituximab για παράδειγμα, αναγνωρίζει τις πρωτεΐνες CD20 του εξωτερικού περιβλήματος των κυττάρων του λεμφώματος μη-hodgkin s [17, 107]. Η Trastuzumab (Herceptin) αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα του μαστού που παράγουν την πρωτεΐνη HER2 [107]. Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου ή βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές είναι η Tositumomab (Bexxar), η Cetuximab (Erbitux), η Ibritumomab (Zevalin), η Alemtuzumab (Campath-1H), η Epratuzumab (Lymphocide), η Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), και η Bevacimab (Avastin). Τα περισσότερα από τα μονοκλωνικά αντισώματα βρίσκονται ακόμα σε πειραματικά στάδια όμως υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον καθώς είναι δυνατό, να χρησιμοποιηθούν στην θεραπευτική, καταστρέφοντας καρκινικά κύτταρα χωρίς να προκαλούνται βλάβες στα φυσιολογικά κύτταρα [17, 47]. Τα αντικαρκινικά εμβόλια διαφέρουν από τα γνωστά εμβόλια καθώς βοηθάνε στη θεραπεία του καρκίνου αφού έχει αναπτυχθεί. Ο σκοπός της χρήσης τους, σε αντίθεση με τα μονοκλωνικά αντισώματα, είναι να ωθήσουν τον οργανισμό στην οργάνωση της δικής του ανοσοαντίδρασης, από το να χορηγηθούν έτοιμα τα αντισώματα [17]. Μελετώνται πολλοί διαφορετικοί τύποι αντικαρκινικών εμβολίων, που παρασκευάζονται και δουλεύουν με διαφορετικό τρόπο. Χρησιμοποιούνται ελάχιστα καθώς βρίσκονται υπό έρευνα και κάποια σε κλινικές δόκιμες. Υπάρχουν εμβόλια με αντιγόνο, ή με ολόκληρα κύτταρα, και ακόμα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων, όπως και DNA εμβόλια. Ο τύπος καρκίνου για τον οποίο μελετάται κυρίως αυτό το είδος θεραπείας, είναι το μελάνωμα, κυρίως γιατί υπάρχει έλλειψη επιτυχών θεραπειών για τον προχωρημένο τύπο της νόσου. 13

Παρόλο που η θεραπεία με εμβόλια θεωρείται πολλά υποσχόμενη, η έρευνα βρίσκεται σε πολύ πρώιμα στάδια και ελάχιστοι ασθενείς έχουν επωφεληθεί από αυτά. Οι αυξητικοί παράγοντες φυσιολογικά διεγείρουν το μυελό των οστών ώστε να φτιάξει τα κύτταρα του αίματος. Οι ουσίες αυτές μπορούν να παρασκευαστούν εργαστηριακά και να χρησιμοποιηθούν για την αύξηση του αριθμού των λευκών, ερυθρών και αρχέγονων κυττάρων του αίματος. Οι αυξητικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου για να ενισχύσουν την παρασκευή λευκοκυττάρων περιλαμβάνουν τον G- CSF παράγοντα που καλείται filgrastim ή ienograstim (Granulokine), και τον GM-CSF που καλείται molgramostim. Ο αυξητικός παράγοντας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της αναιμίας, διεγείροντας τον οργανισμό να φτιάξει ερυθροκύτταρα, είναι η ερυθροποιητίνη ή εποετίνη. Η ουσία αυτή είναι ορμόνη που φυσιολογικά παράγεται στους νεφρούς, παρασκευάζεται όμως και εργαστηριακά ώστε να χορηγηθεί ως φάρμακο, που αυξάνει τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και τα επίπεδα οξυγόνου στους ιστούς [17]. Η θεραπεία με αναστολείς των αυξητικών παραγόντων των καρκινικών κυττάρων χρησιμοποιεί τις ουσίες που αποτελούν τα σήματα επικοινωνίας μεταξύ των καρκινικών κυττάρων. Πολλά από αυτά τα χημικά σήματα ελέγχουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αυτών. Έχουν παρασκευαστεί φάρμακα που αναστέλλουν τα σήματα αυτά, σταματώντας έτσι την ανάπτυξη και αναπαραγωγή των καρκινικών κυττάρων. Οι ουσίες αυτές είναι κινάσες τυροσίνης, έτσι τα φάρμακα που τις αναστέλλουν καλούνται αναστολείς των κινασών τυροσίνης [13]. Κάποιες από τις ουσίες αυτές βρίσκονται ακόμα σε φάση κλινικών δοκιμών ενώ άλλες ήδη χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική. Παραδείγματα είναι η 14

erlotinib (Tarceva), το iressa (Gefitinib) και η imatinib (Glivec). Ένας άλλος τύπος αναστολέα της ανάπτυξης είναι το bortezomib (Velcade) που χρησιμοποιείται στο πολλαπλούν μυέλλωμα και σε άλλους καρκίνους, και είναι αναστολέας του πρωτεοσώματος [17]. Οι ουσίες αυτές βοηθάνε στη διάσπαση των πρωτεϊνών μέσα στα κύτταρα. Έτσι, η εμπλοκή του φαρμάκου στο μηχανισμό δράσης των ουσιών αυτών οδηγεί σε δημιουργία πρωτεϊνών και στο θάνατο των καρκινικών κυττάρων, καθώς είναι πιο ευαίσθητα στο φάρμακο. Τα αντιαγγειογενετικά φάρμακα, εμποδίζουν τους όγκους από τη δημιουργία νέων αγγείων. Όπως είναι γνωστό, βασική ιδιότητα του καρκίνου είναι η αγγειογένεση, διαδικασία με την οποία εξυπηρετείται η παροχή αίματος, προς τον καρκίνο που καθώς μεγαλώνει απομακρύνεται από την παροχή θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου. Η αγγειογένεση εξυπηρετεί επίσης τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων από την αρχική εστία σε άλλους ιστούς. Παραδείγματα αντιαγγειογενετικών φαρμάκων είναι η thalidomide που κυρίως χορηγείται στο μυέλλωμα, αλλά βρίσκεται σε δοκιμές και για άλλους καρκίνους, όπως και το bevacizumab (Avastin), που όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, είναι επίσης μονοκλωνικό αντίσωμα, που διερευνάται για τη θεραπεία του καρκίνου της κύστεως [17, 22, 34, 107]. Ένα από τα πρώτα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία του καρκίνου, ήταν η ιντερφερόνη-α [17, 46, 47, 90]. Είναι ουσία που παράγεται φυσιολογικά στον οργανισμό σε πολύ μικρές ποσότητες, ως μέρος της ανοσοαπόκρισης. Τώρα πια παρασκευάζεται εργαστηριακά και χρησιμοποιείται σε μεγάλες ποσότητες για να ενισχύσει το ανοσοποιητικό σύστημα και να βοηθήσει την καταπολέμηση του καρκίνου. Δρα με πολλούς τρόπους, άμεσα και έμμεσα. Βοηθάει την αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, και 15

διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα και το βοηθάει να επιτεθεί στον καρκίνο. Επίσης επηρεάζει την παροχή αίματος στα καρκινικά κύτταρα. Χρησιμοποιείται συχνότερα για θεραπεία του καρκίνου των νεφρών, το μελάνωμα και το μυέλλωμα. Η ιντερλευκίνη ΙΙ, είναι επίσης μια παρόμοιας δράσης πρωτεΐνη που παράγεται φυσιολογικά, ως μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, που κυρίως χρησιμοποιείται θεραπευτικά στον καρκίνο των νεφρών [17, 90]. ιι. Γονιδιακή θεραπεία Παρόλο που η γονιδιακή θεραπεία δεν αποτελεί φαρμακοθεραπεία, αξίζει να αναφερθεί ως μέρος της αντικαρκινικής θεραπείας. Οι μοριακές θεραπείες, που περιλαμβάνουν τη θεραπεία με τους βιολογικούς παράγοντες αλλά και τη γονιδιακή θεραπεία, είναι ο τομέας όπου σήμερα γίνονται οι περισσότερες έρευνες για τη θεραπεία του καρκίνου [17]. Η γονιδιακή θεραπεία χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του καρκίνου μέσω πολλών διαφορετικών μηχανισμών. Μπορεί να γίνει μέσω αναστολής των μη φυσιολογικών γονιδίων των καρκινικών κυττάρων, όπως επίσης, και μέσω επιδιόρθωσης ή αντικατάστασης των μη φυσιολογικών γονιδίων τους. Επίσης, η δράση της γονιδιακής θεραπείας, μπορεί να ασκείται μέσω της κινητοποίησης ακόμα περισσότερων γονιδίων του καρκινικού κυττάρου να γίνουν μη φυσιολογικά ώστε να οδηγηθούν στο θάνατο ή να αποκτήσουν μεγαλύτερη ευαισθησία στη θεραπεία [35]. Άλλος ένας μηχανισμός της δράσης της είναι με τη χρήση ιών ως οχήματα για τη μεταφορά ενζύμων που διεγείρουν τη θεραπεία περνώντας μέσα στο καρκινικό κύτταρο. Τα καρκινικά κύτταρα, έτσι, είτε επιστρέφουν στη φυσιολογική λειτουργία τους, είτε πεθαίνουν λόγω των πολλαπλών βλαβών μέσα στο κύτταρο. 16

Η στροφή της έρευνας προς την κατεύθυνση αυτή για τη θεραπεία του καρκίνου προέκυψε λόγω της γνώσης πλέον των διαφορών που έχουν τα καρκινικά από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτές οι διαφορές οφείλονται στις μεταλλάξεις σε πολλά από τα γονίδια τους. Τα γονίδια που προσβάλλονται μπορεί να είναι τα γονίδια που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό του κυττάρου, που καλούνται «ογκογονίδια», μπορεί να είναι τα γονίδια που σταματάνε τον πολλαπλασιασμό και καλούνται «ογκοκατασταλτικά», ή ακόμα μπορεί να είναι τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την επιδιόρθωση των βλαβών στα άλλα γονίδια. Όσο αφορά τα ογκογονίδια, οι επιστήμονες στοχεύουν στη δημιουργία φαρμάκων που αναστέλλουν τις πρωτεΐνες που προάγουν τα ογκογονίδια, αντί στην επιδιόρθωση του ίδιου του γονιδίου. Το δύσκολο είναι ότι υπάρχουν πολλές παρόμοιες πρωτεΐνες στον οργανισμό, και έτσι το φάρμακο θα πρέπει να είναι ειδικό ώστε να μην αναστέλλει φυσιολογικές πρωτεΐνες δίνοντας τοξικές παρενέργειες. Παρόμοια φιλοσοφία ακολουθείται για τις βλάβες των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA, καθώς οι έρευνες για τη θεραπεία δεν στοχεύουν στην αντικατάσταση τους αλλά στην πρόκληση ακόμα περισσότερων βλαβών ώστε το καρκινικό κύτταρο να οδηγείται στον θάνατο ή να είναι πιο ευαίσθητο στις άλλες θεραπείες. Βρίσκονται ακόμα όμως σε εργαστηριακή έρευνα και δεν έχουν φτάσει σε φάση κλινικών δοκιμών. Στους περισσότερους ανθρώπινους καρκίνους, βρέθηκε να υπάρχει βλάβη στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53. Η έρευνα στράφηκε στην αντικατάσταση του γονιδίου με το φυσιολογικό, χρησιμοποιώντας ιϊκά οχήματα. Όμως η χρήση στον άνθρωπο των ιών ως οχήματα, παρουσιάζει προβλήματα καθώς ο ιός πρέπει να είναι αποδυναμωμένος ώστε να μην μπορεί να πολλαπλασιασθεί και να προκαλέσει ασθένεια, να είναι όμως 17

παράλληλα αρκετά ισχυρός ώστε να μη μπορεί να καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα πριν μεταφέρει το νέο γονίδιο στο καρκινικό κύτταρο. Έτσι γίνονται έρευνες για τη βελτίωση αυτών των παραγόντων, η θεραπεία όμως ήδη έχει ενταχθεί σε κλινικές δοκιμές [38]. Ορμονοθεραπεία Η αναστολή των ορμονών του φύλου, χρησιμοποιείται για τους καρκίνους του μαστού και του προστάτη [17, 104, 108]. Οι καρκίνοι αυτοί είναι ορμονοεξαρτώμενοι, και τα καρκινικά κύτταρα διεγείρονται για να αναπτυχθούν από τα οιστρογόνα (για τον καρκίνο μαστού) ή την τεστοστερόνη (για τον καρκίνο προστάτη). Η ταμοξιφαίνη και τα ανάλογα της, είναι το φάρμακο που χορηγείται σε γυναίκες με καρκίνο μαστού για να διακόψουν την επίδραση των οιστρογόνων στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. Επίσης, φάρμακα που καλούνται αναστολείς της αρωματάσης, χρησιμοποιούνται για να μπλοκάρουν τα οιστρογόνα σε γυναίκες που βρίσκονται την εμμηνόπαυση [104]. Για τον καρκίνο του προστάτη είναι διαθέσιμες πολλές διαφορετικές ορμονικές θεραπείες που αναστέλλουν την δράση της τεστοστερόνης στα καρκινικά κύτταρα [108]. Σε μερικού τύπους καρκίνου η χορήγηση ορμονών προκαλεί τη συρρίκνωση τους. Οι θεραπείες αυτές χρησιμοποιούνται κυρίως για καρκίνους προχωρημένου σταδίου. Μπορούν όμως να χρησιμοποιηθούν επίσης και για την παρεμπόδιση των υποτροπών σε ορισμένες περιπτώσεις [17]. Για παράδειγμα η προγεστερόνη χρησιμοποιείται κάποιες φορές για τη θεραπεία του καρκίνου της μήτρας, ή των νεφρών. Οι ορμονοθεραπείες δοκιμάστηκαν επίσης και για το μελάνωμα, όμως δεν είχαν όση επιτυχία αναμενόταν, έτσι δεν χρησιμοποιούνται πια. 18

iii. Ακτινοθεραπεία Ακτινοθεραπεία είναι η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου ή των κακοηθών νεοπλασιών χρησιμοποιώντας υψηλής ενέργειας ακτινοβολίες και άλλα μέσα [17]. Οι ακτινοβολίες είναι μεταφερόμενη ενέργεια και μπορεί να είναι κυματικές ή σωματιδιακές [52]. Η ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να χορηγείται ως δέσμες ακτίνων X, ως δέσμες ιονισμένων σωματιδίων (όπως ηλεκτρονίων) και ως βήτα ή γάμα ακτινοβολία που παράγεται από διάσπαση ραδιενεργών ισοτόπων [17, 73, 52]. Οι πιο γνωστές ακτινοβολίες που χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπευτική είναι οι ακτίνες Χ και τα φωτόνια. Οι ακτίνες Χ ανακαλύφθηκαν το 1895 και από τότε χρησιμοποιούνται στην ιατρική για διάγνωση και διερεύνηση, όπως και για θεραπεία [52]. Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται για τη συρρίκνωση ενός όγκου προεγχειρητικά, για τη μείωση της πιθανότητας να επανέλθει ένας καρκίνος μετεγχειρητικά, ακόμα ταυτόχρονα με χημειοθεραπεία [17, 91, 110] ή μεμονωμένα για τη θεραπεία του καρκίνου, όπως επίσης και για τη μείωση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών όταν ο καρκίνος είναι πολύ προχωρημένος για να θεραπευτεί [17, 73]. Περίπου τέσσερις στους δέκα ασθενείς με καρκίνο (40%) υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία ως μέρος της θεραπείας τους [52]. Η ακτινοβολία καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα στην περιοχή που στοχεύει. Τα φυσιολογικά κύτταρα επίσης προσβάλλονται από την ακτινοθεραπεία, όμως μπορούν να επιδιορθώσουν τη βλάβη πολύ καλύτερα από τα καρκινικά [17, 52]. Είναι διαθέσιμες διάφορες μορφές ακτινοθεραπείας. Μπορεί να είναι εξωτερική ή εσωτερική [52]. Η εσωτερική ακτινοθεραπεία ή 19

Βραχυθεραπεία, αποτελεί στοχευόμενη θεραπεία, από το εσωτερικό του σώματος και μπορεί να χορηγηθεί σε μορφές από το στόμα ή εναίσιμες. Μπορεί ακόμα να γίνει με εμφύτευση ειδικών ραδιενεργών καλωδίων ή σφαιριδίων, μέσα ή κοντά στην περιοχή του όγκου που υποβάλλεται στη θεραπεία [52, 73]. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία είναι η πιο συχνή μορφή θεραπείας στην κλινική πράξη. Καλείται και τηλεθεραπεία και χορηγείται σε μια σειρά προγραμματισμένων συνεδριών. Σε κάποιες περιπτώσεις, χορηγείται μόνο μια θεραπεία, όπως για παράδειγμα στον καρκίνο του πνεύμονα, ή για καρκίνο που έχει εξαπλωθεί στα οστά. Χρησιμοποιεί ακτίνες X, κοβάλτιο, ηλεκτρόνια και πιο σπάνια άλλα μόρια όπως είναι τα πρωτόνια. Τα ειδικά μηχανήματα παράγουν υψηλής ενέργειας δέσμες ακτινοβολιών που τις κατευθύνουν στο σημείο του σώματος που βρίσκεται ο όγκος ή την ακτινοβολιταία περιοχή [52]. Οι ασθενείς που παρουσιάζονται για ακτινοθεραπεία περνάνε από μια σειρά σταδίων για να διασφαλιστεί ότι η θεραπεία που θα χορηγηθεί θα είναι όσο ακριβής και ασφαλής γίνεται [73]. Τα στάδια αυτά περιλαμβάνουν: 1. έκθεση και σταθεροποίηση του ασθενούς, 2. εντόπιση του όγκου, 3. σχεδιασμό της θεραπείας, 4. επιβεβαίωση, 5. θεραπεία. Η έκθεση του ασθενούς είναι πολύ σημαντική στο να επιτρέψει να φτάσει μια δέσμη ακτίνων X σε ένα συγκεκριμένο τμήμα. Αυτό κυρίως συμβαίνει για τις περιοχές κεφαλιού και λαιμού όπου μικρές αλλαγές της θέσης του λαιμού ή του πηγουνιού μπορεί να επηρεάσουν πολύ τους ιστούς που περιλαμβάνονται σε μια δέσμη ακτίνων. Για να είναι δυνατόν να ξαναβρεθεί μια συγκεκριμένη θέση με ακρίβεια πρέπει να σχεδιαστεί κάποιος τρόπος ακινητοποίησης, όπως ένα πλαστικό κέλυφος κεφαλιού για να κρατά το κεφάλι σε συγκεκριμένη θέση. 20

Η εντόπιση του όγκου μπορεί να επιτευχθεί από απλή κλινική εξέταση [73]. Ο σχεδιασμός της θεραπείας περιλαμβάνει τη βέλτιστη τοποθέτηση της δέσμης της ακτινοβολίας ώστε να καλύπτει την περιοχή θεραπείας με όση ακρίβεια γίνεται, και να αποφευχθεί η επίδραση σε δομές γύρω από αυτήν. Για την απόφαση και το σχεδιασμό της ακτινοθεραπείας λαμβάνονται υπόψη ο τύπος του καρκίνου, το που βρίσκεται, το αν προηγήθηκε ξανά ακτινοθεραπεία, καθώς επίσης και η γενικότερη κατάσταση της υγείας του ασθενούς [73]. Αυτό σημαίνει ότι η θεραπεία είναι εξατομικευμένη. Η σειρά θεραπειών μπορεί να διαρκέσει μέχρι και οκτώ εβδομάδες, αλλά συνήθως είναι μικρότερη. Κάποιοι ασθενείς υποβάλλονται καθημερινά με μια διακοπή τα σαββατοκύριακα, άλλοι μπορεί να υποβάλλονται τρεις φορές την εβδομάδα ή άλλοι σε θεραπεία δυο φορές την ημέρα [73]. Για την μείωση των παρενεργειών η πλήρης δόση ακτινοβολίας που απαιτείται για την καταστροφή ενός καρκίνου, διαιρείται σε πολλές μικρότερες δόσεις, τα «κλάσματα», που χορηγούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα ώστε να παρεμβάλλονται μεσοδιαστήματα που αφήνουν το χρόνο για να μπορέσουν τα φυσιολογικά κύτταρα να επιδιορθώσουν τη βλάβη που τους έχει προκληθεί [52, 73, 110]. Η βλάβη των κυττάρων αυτών, αποτελεί την αιτία των παρενεργειών που προκαλεί συνήθως η ακτινοθεραπεία αλλά συνήθως είναι παροδική [52, 111, 114]. Η θεραπευτική αξία της ακτινοθεραπείας είναι μεγάλη, όταν εκτελείται από έμπειρους, επιστημονικά ενημερωμένους ακτινοθεραπευτές ογκολόγους σε περιβάλλον εφοδιασμένο με μηχανήματα τεχνολογικά προηγμένα υποστηριζόμενα από έμπειρο προσωπικό [110]. Σε καρκίνους οι οποίοι είναι εντοπισμένοι και δεν έχουν αναπτύξει μεταστάσεις μπορεί όπως και η χειρουργική να έχει σαν αποτέλεσμα την ίαση [17]. Επιπλέον σε 21