ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Pliaglis 70 mg/g + 70 mg/g κρέμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 γραμμάριο κρέμας περιέχει 70 mg λιδοκαΐνης και 70 mg τετρακαΐνης. Έκδοχα με γνωστή δράση: παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) 0,5 mg/g παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216) 0,1 mg/g Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κρέμα Λευκή έως υπόλευκη παχύρρευστη κρέμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Pliaglis ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόκληση τοπικής δερματικής αναισθησίας σε άθικτο δέρμα πριν από δερματολογικές διαδικασίες. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Για χρήση σε ενήλικες και ηλικιωμένους: Για δερματολογικές διαδικασίες, όπως θεραπεία με παλμικού τύπου λέιζερ, αποτρίχωση με λέιζερ, μη επεμβατική ανάπλαση του προσώπου με λέιζερ, ενέσεις πλήρωσης δια του δέρματος και προσπέλαση αγγείου, το Pliaglis πρέπει να εφαρμόζεται σε άθικτο δέρμα σε πάχος περίπου 1 mm για 30 λεπτά (περίπου 1,3 g κρέμας ανά 10 cm 2 ). Μετά τον απαιτούμενο χρόνο, το στρώμα κρέμας πρέπει να απομακρύνεται από το δέρμα πριν από τη διαδικασία. Για δερματολογικές διαδικασίες, όπως αφαίρεση δερματοστιξίας με λέιζερ και αφαίρεση φλεβών των ποδιών με λέιζερ, το Pliaglis πρέπει να εφαρμόζεται σε άθικτο δέρμα σε πάχος περίπου 1 mm για 60 λεπτά (περίπου 1,3 g κρέμας ανά 10 cm 2 ). Μετά τον απαιτούμενο χρόνο, το στρώμα κρέμας πρέπει να απομακρύνεται από το δέρμα πριν από τη διαδικασία. Επιφάνεια της περιοχής θεραπείας (cm 2 ) Κατά προσέγγιση βάρος του Pliaglis που χορηγήθηκε (g) 10 1,3 2 μονάδες ακροδακτύλου 50 6,5 Μισό περιεχόμενο ενός σωληναρίου των 15 g 100 13 Όλο το περιεχόμενο ενός σωληναρίου των 15 g 200 26 Όλο το περιεχόμενο ενός σωληναρίου των 30 g 400 52 Όλο το περιεχόμενο δυο σωληναρίων των 30 g Η μέγιστη επιφάνεια εφαρμογής δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 400 cm 2. 2

Ηπατική, νεφρική και καρδιακή δυσλειτουργία Το Pliaglis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική, νεφρική και καρδιακή δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Pliaglis σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, η χρήση του Pliaglis δε συνιστάται σε παιδιά και εφήβους. Τρόπος χορήγησης Το Pliaglis είναι για χρήση από έναν μόνο ασθενή. Δερματική χρήση μόνο. Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Για διαδικασίες στο πρόσωπο, το Pliaglis πρέπει να εφαρμόζεται από επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης. Για διαδικασίες σε οποιοδήποτε άλλο μέρος του σώματος, το Pliaglis πρέπει να εφαρμόζεται από επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ή από ασθενείς με επαρκή εκπαίδευση σε κατάλληλες τεχνικές εφαρμογής. Οι ασθενείς και οι επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης συνιστάται να αποφεύγουν άμεση επαφή με την κρέμα ή το δέρμα που καλύπτεται με την κρέμα, ώστε να αποφευχθεί δερματίτιδα από επαφή. Το Pliaglis δεν πρέπει ποτέ να εφαρμόζεται με τα δάχτυλα. Το Pliaglis πρέπει να εφαρμόζεται μόνο με ένα εργαλείο με επίπεδη επιφάνεια, όπως μια σπάτουλα ή ένα γλωσσοπίεστρο. Τα χέρια πρέπει να πλένονται αμέσως μετά την απομάκρυνση και απόρριψη του στρώματος της κρέμας. Για περαιτέρω οδηγίες σχετικά με το χειρισμό και την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.6. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη λιδοκαΐνη, στην τετρακαΐνη, σε άλλα αναισθητικά αμιδικού ή εστερικού τύπου, στο παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ (ένα γνωστό παραπροϊόν του μεταβολισμού της τετρακαΐνης), στον παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (E218), στον παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα (E216) ή σε κάποιο από τα άλλα έκδοχα. Το Pliaglis δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στους βλεννογόνιους υμένες ή σε επιφάνειες δέρματος που παρουσιάζουν λύση της συνέχειας ή ερεθισμό. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η επαφή με τους οφθαλμούς πρέπει να αποφεύγεται. Παρατηρήθηκαν σοβαρές αλλοιώσεις του κερατοειδούς σε δοκιμές σε ζώα με παρόμοια προϊόντα. Το Pliaglis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή πλησίον των οφθαλμών. Εάν το Pliaglis έρθει σε επαφή με τον οφθαλμό, ο οφθαλμός πρέπει να ξεπλένεται αμέσως με νερό ή διάλυμα χλωριούχου νατρίου και πρέπει να προστατεύεται έως ότου αποκατασταθεί η αίσθηση. Κάθε εναπομείνον κατάλοιπο του στρώματος της κρέμας πρέπει να σκουπίζεται προσεκτικά με ένα επίθεμα, μετά την απομάκρυνση του στρώματος του Pliaglis. Η υπό θεραπεία περιοχή δεν πρέπει να αποφράσσεται πριν από την απομάκρυνση του Pliaglis από το δέρμα. 3

Το Pliaglis δεν πρέπει να εφαρμόζεται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από αυτό που συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Μπορεί να εμφανιστούν σπάνιες αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις που σχετίζονται με τη λιδοκαΐνη, την τετρακαΐνη ή άλλα συστατικά του Pliaglis. Η τετρακαΐνη μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων συγκριτικά με τη λιδοκαΐνη. Βλέπε παράγραφο 4.8. Αρκετά τοπικά αναισθητικά, συμπεριλαμβανομένης της τετρακαΐνης, έχουν συσχετιστεί με μεθαιμοσφαιριναιμία. Ο κίνδυνος μεθαιμοσφαιριναιμίας είναι μέγιστος για ασθενείς με συγγενή ή ιδιοπαθή μεθαιμοσφαιριναιμία. Δεν υπήρξαν αναφορές για μεθαιμοσφαιριναιμία στις δοκιμές του Pliaglis. Ωστόσο, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή για να εξασφαλιστεί ότι οι δόσεις, οι περιοχές εφαρμογής, και η διάρκεια εφαρμογής είναι σύμφωνες με αυτές που συνιστώνται για τον πληθυσμό που προορίζεται. Η λιδοκαΐνη έχει δειχθεί ότι αναστέλλει την ιϊκή και τη βακτηριακή ανάπτυξη. Η δράση της κρέμας λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης σε ενδοδερμικές ενέσεις ζώντων εμβολίων δεν έχει καθοριστεί. Ως εκ τούτου, δε συνιστάται να χρησιμοποιείται πριν από την ένεση ζώντων εμβολίων. Το Pliaglis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική, νεφρική ή καρδιακή δυσλειτουργία, και σε άτομα με αυξημένη ευαισθησία στις συστηματικές επιδράσεις της λιδοκαΐνης και της τετρακαΐνης στο κυκλοφορικό, όπως άτομα με οξεία νόσο ή εξασθενημένα. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επιπλέον φροντίδα για την αποφυγή ακούσιων τραυματισμών στο δέρμα (με ξύσιμο, τρίψιμο ή έκθεση σε ακραίες θερμοκρασίες), ενόσω βρίσκονται υπό τις τοπικές αναισθητικές επιδράσεις του Pliaglis. Το Pliaglis περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (E218) και παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα (E216), οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν καθυστερημένες). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ο κίνδυνος επιπρόσθετης συστηματικής τοξικότητας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Pliaglis εφαρμόζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα Τάξης Ι (όπως κινιδίνη, δισοπυραμίδη, τοκαϊνίδη και μεξιλετίνη) και αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα Τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη) ή άλλα προϊόντα που περιέχουν τοπικούς αναισθητικούς παράγοντες. Αλληλεπιδράσεις μετά από κατάλληλη χρήση του Pliaglis δεν είναι πιθανές δεδομένου ότι μόνο χαμηλές συγκεντρώσεις λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης ανιχνεύονται στο πλάσμα μετά από τοπική χορήγηση των συνιστώμενων δόσεων του Pliaglis (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που σχετίζονται με την επαγόμενη από το φάρμακο μεθαιμοσφαιριναιμία, όπως fonamides, ναφθαλίνιο, νιτρικά και νιτρώδη, νιτροφουραντοΐνη, νιτρογλυκερίνη, νιτροπρωσσικό, pamaquine και κινίνη διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη μεθαιμοσφαιριναιμίας. Εάν το Pliaglis πρέπει να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα που περιέχουν λιδοκαΐνη και/ή τετρακαΐνη, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αθροιστικές δόσεις από όλα τα σκευάσματα. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη 4

Δεν υπάρχουν δεδομένα ή είναι περιορισμένα από τη χρήση του Pliaglis κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις της τετρακαΐνης όσον αναφορά στην αναπαραγωγική τοξικότητα. Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς για τη λιδοκαΐνη όσον αναφορά στην αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες. Θηλασμός Η λιδοκαΐνη και η τετρακαΐνη εκκρίνονται στο μητρικό γάλα, αλλά στις συνιστώμενες δόσεις του Pliaglis, αναμένονται μόνο ελάχιστες επιπτώσεις στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη. Ως εκ τούτου, το Pliaglis μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού υπό την προϋπόθεση ότι το Pliaglis δεν εφαρμόζεται στο στήθος. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη γονιμότητα με τη χρήση λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης στον άνθρωπο. Η λιδοκαΐνη και η τετρακαΐνη δε φάνηκε να επηρεάζουν τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Pliaglis στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Το Pliaglis δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Τοπικές δερματικές αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής ήταν πολύ συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα σε κλινικές μελέτες με Pliaglis, αλλά ήταν γενικά ήπιας και παροδικής φύσεως. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω περιλαμβάνουν τόσο τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία όσο και το ερύθημα, το οίδημα του δέρματος και το δυσχρωματισμό του δέρματος οι οποίες αξιολογήθηκαν σε κλίμακες αξιολόγησης της αντίδρασης του δέρματος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θέσης εφαρμογής που εμφανίστηκαν σε περισσότερους από 10% των ασθενών ήταν ερύθημα και δυσχρωματισμός του δέρματος. Το οίδημα του δέρματος ήταν συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια. Όλες οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε λιγότερους από 1% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα, ταξινομούνται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και συχνότητα εμφάνισης, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα παρατηρήθηκαν στη θέση εφαρμογής της κρέμας. 5

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος Οφθαλμικές Διαταραχές Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού Γενικές Διαταραχές και Καταστάσεις της Οδού Χορήγησης Ανεπιθύμητες Ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των σημείων τοπικής ανοχής Πολύ συχνές ( 1/10) Ερύθημα Δυσχρωματισμός δέρματος Συχνές ( 1/100 έως < 1/10) Οίδημα του δέρματος Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100) Κνησμός Άλγος του δέρματος Άλγος Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000) Παραισθησία Οίδημα βλεφάρου Ωχρότητα Αίσθηση καύσου του δέρματος Διόγκωση προσώπου Αποφολίδωση του δέρματος Ερεθισμός δέρματος Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Κνίδωση Μπορεί να εμφανιστούν σπάνιες αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις που σχετίζονται με τη λιδοκαΐνη και την τετρακαΐνη ή άλλα συστατικά του Pliaglis. Βλέπε παράγραφο 4.4. Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από κατάλληλη χρήση του Pliaglis δεν είναι πιθανές λόγω των μικρών δόσεων λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης που απορροφώνται (βλέπε παράγραφο 5.2). 4.9 Υπερδοσολογία Η υπερδοσολογία με Pliaglis δεν είναι πιθανή, αλλά τα σημεία της συστηματικής τοξικότητας θα είναι παρόμοιας φύσεως με εκείνα που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση άλλων τοπικών αναισθητικών, δηλαδή, συμπτώματα διέγερσης του ΚΝΣ και σε σοβαρές περιπτώσεις, καταστολή του ΚΝΣ και καταστολή του μυοκαρδίου. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να τεθούν υπό στενή παρακολούθηση. Σοβαρά νευρολογικά συμπτώματα (σπασμοί, καταστολή του ΚΝΣ) ενδέχεται να ξεκινήσουν με συγκέντρωση λιδοκαΐνης στο πλάσμα σε τόσο χαμηλά επίπεδα όσο 1.000 ng/ml. Τοξικά επίπεδα λιδοκαΐνης (> 5.000 ng/ml) προκαλούν τοξικότητα στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου σπασμών. Τα σημεία υπερδοσολογίας απαιτούν συμπτωματική θεραπεία, όπως η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και σπασμολυτικούς παράγοντες. Η διύλιση είναι αμελητέας αξίας στην αντιμετώπιση της οξείας υπερδοσολογίας της λιδοκαΐνης ή της τετρακαΐνης. Λόγω αργής συστηματικής απορρόφησης, ένας ασθενής με συμπτώματα τοξικότητας πρέπει να παρακολουθείται για αρκετές ώρες μετά από οποιαδήποτε θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 6

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τοπικά αναισθητικά, αμίδια κωδικός ATC: N01BB52 Μηχανισμός δράσης Το Pliaglis προκαλεί τοπική δερματική αναισθησία, όταν εφαρμόζεται σε άθικτο δέρμα, με την απελευθέρωση λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης στην επιδερμική και δερμική στοιβάδα του δέρματος με συσσώρευση λιδοκαΐνης και τετρακαΐνης στην περιοχή των δερμικών υποδοχέων πόνου και των νευρικών απολήξεων. Αμφότερες λιδοκαΐνη και τετρακαΐνη προκαλούν αποκλεισμό των διαύλων ιόντων νατρίου, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για την έναρξη και αγωγή των νευρικών ώσεων, με αποτέλεσμα την πρόκληση τοπικής αναισθησίας. Ο βαθμός αναισθησίας εξαρτάται από τη διάρκεια εφαρμογής. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μια κλινική φαρμακοδυναμική μελέτη (δοκιμασία ευαισθητοποίησης στον πόνο - pinprick test, Ν=40), η μέση και διάμεση διάρκεια της αναισθησίας δείχθηκε ότι είναι 9,4 και 11 ώρες αντίστοιχα, με ελάχιστη διάρκεια 2 ώρες και μέγιστη εκτιμώμενη διάρκεια 13 ώρες. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Pliaglis αξιολογήθηκαν σε 12 κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο που συμπεριελάμβαναν 669 ενήλικες ασθενείς, πριν από διάφορες δερματολογικές διαδικασίες. Το Pliaglis και το εικονικό φάρμακο εφαρμόστηκαν σε 2 συγκρίσιμες περιοχές θεραπείας για 30 λεπτά για δερματολογικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων των ενέσεων πλήρωσης δια του δέρματος, αποτρίχωση με λέιζερ, μη επεμβατική ανάπλαση με λέιζερ, θεραπεία με παλμικού τύπου λέιζερ (2 μελέτες με εφαρμογή 20 λεπτών) και για προσπέλαση αγγείου. Η κρέμα εφαρμόστηκε για 60 λεπτά για την αφαίρεση δερματοστιξίας με λέιζερ και αφαίρεση φλεβών των ποδιών με λέιζερ. Η θεραπεία με το Pliaglis οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά λιγότερο άλγος σε σύγκριση με τη θεραπεία με το εικονικό φάρμακο σε κάθε μελέτη, όπως μετρήθηκε με μια Οπτική Αναλογική Κλίμακα 100 mm (Visual Analog Scale-VAS) και αξιολογήθηκε από τους ασθενείς, εκτός από τη μελέτη 1 για την προσπέλαση αγγείου στην οποία η αποτελεσματικότητα του Pliaglis δεν καταδείχθηκε. 7

Πίνακας 1: Περίληψη κλινικών μελετών φάσης III για το Pliaglis Δερματολογική Διαδικασία Αριθμός ασθενών Μέση τιμή VAS του Pliaglis (mm) Μέση τιμή VAS του εικονικού φαρμάκου (mm) Τιμή-P (Pliaglis έναντι εικονικού φαρμάκου) Εφαρμογή 20 ή 30 Λεπτών Θεραπεία με Παλμικού Τύπου 80 16 31 P<0,001 Λέιζερ (20, μελέτη 1) Θεραπεία με Παλμικού Τύπου 60 16 36 P<0,001 Λέιζερ (20, μελέτη 2) Αποτρίχωση με Λέιζερ (30 ) 50 23 32 P=0,017 Μη Επεμβατική Ανάπλαση με Λέιζερ 54 21 38 P<0,0001 (30, μελέτη 1) Μη Επεμβατική Ανάπλαση με Λέιζερ 40 31 55 P<0,001 (30, μελέτη 2) Ενέσεις Πλήρωσης δια του Δέρματος 70 24 37 P<0,0001 (30 ) Ενέσεις Κολλαγόνου (30 ) 52 23 40 P<0,001 Προσπέλαση Αγγείου (μελέτη 1) 55 30 32 P=0,691 Προσπέλαση Αγγείου (μελέτη 2) 55 16 30 P=0,004 Εφαρμογή 60 Λεπτών Αφαίρεση Δερματοστιξίας με Λέιζερ 30 43 66 P=0,001 (μελέτη 1) Αφαίρεση Δερματοστιξίας με Λέιζερ 63 39 59 P<0,0001 (μελέτη 2) Αφαίρεση Φλεβών των Ποδιών με Λέιζερ 60 27 43 P<0,001 Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Pliaglis σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην τοπική αναισθησία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Η συστηματική έκθεση στις δύο δραστικές ουσίες εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια εφαρμογής, το πάχος του δέρματος (ποικίλλει ανάμεσα στα διάφορα μέρη του σώματος) και την κατάσταση του δέρματος. Στους ενήλικες, η εφαρμογή 59 g Pliaglis σε επιφάνεια 400 cm 2 για έως 120 λεπτά παράγει μια μέση μέγιστη συγκέντρωση λιδοκαΐνης στο πλάσμα 139 ng/ml, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 220 ng/ml. Η συστηματική έκθεση στη λιδοκαΐνη, όπως μετρήθηκε από τη C max και την AUC 0-24 ήταν ανάλογη με την περιοχή εφαρμογής, και αυξήθηκε με το χρόνο εφαρμογής έως και 60 λεπτά. Η C max ήταν ανάλογη του ποσοστού της επιφάνειας σώματος που καλύφθηκε, με κάλυψη 2,5% (400 cm 2 ) επί 30 λεπτά επιφέροντας μέγιστη συγκέντρωση λιδοκαΐνης περίπου 60 ng/ml. Τα επίπεδα τετρακαΐνης στο πλάσμα δεν ήταν μετρήσιμα (< 0,9 ng/ml) στους ενήλικες. Κατανομή: 8

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 0,8 έως 1,3 l/kg. Περίπου το 75% της λιδοκαΐνης συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με το άλφα-1-γλυκοπρωτεϊνικό οξύ). Οι όγκοι κατανομής και η πρωτεϊνική σύνδεση δεν έχουν προσδιοριστεί για την τετρακαΐνη λόγω της ταχείας υδρόλυσης στο πλάσμα. Μεταβολισμός και Αποβολή: Η λιδοκαΐνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Η μετατροπή σε μονοαιθυλογλυκινεξυλιδίδη (MEGX) και περαιτέρω σε γλυκινεξυλιδίδη (GX) πραγματοποιείται κυρίως μέσω του CYP1A2 και σε μικρότερο βαθμό του CYP3A4. Η MEGX μεταβολίζεται επίσης σε 2,6-ξυλιδίνη. Η 2,6-ξυλιδίνη μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP2A6 σε 4-υδροξυ-2,6-ξυλιδίνη που αποτελεί τον κύριο μεταβολίτη στα ούρα (80%) και απεκκρίνεται ως σύμπλοκο. Η MEGX έχει φαρμακολογική δράση παρόμοια με της λιδοκαΐνης ενώ η GX έχει μικρότερη φαρμακολογική δράση. Η τετρακαΐνη υφίσταται ταχεία υδρόλυση από τις εστεράσες του πλάσματος. Στους κύριους μεταβολίτες της τετρακαΐνης περιλαμβάνονται το παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ και η διαιθυλοαμινοαιθανόλη, η δράση των οποίων δεν έχει προσδιοριστεί. Ο βαθμός στον οποίο η λιδοκαΐνη και η τετρακαΐνη μεταβολίζονται στο δέρμα δεν είναι γνωστός. Η λιδοκαΐνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Περισσότερο από το 98% μιας απορροφηθείσας δόσης λιδοκαΐνης μπορεί να ανακτηθεί στα ούρα, με τη μορφή μεταβολιτών ή γονικού φαρμάκου. Λιγότερο από το 10% της λιδοκαΐνης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στους ενήλικες και περίπου το 20% απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα νεογνά. Η συστηματική κάθαρση είναι περίπου 8-10 ml/min/kg. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της λιδοκαΐνης από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 1,8 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της λιδοκαΐνης από το πλάσμα μετά από 30 λεπτά τοπικής εφαρμογής 9 g (200 cm²) του Pliaglis ανέρχεται στις 12,1 ώρες, υποδεικνύοντας συσσώρευση λιδοκαΐνης στο δέρμα, με επακόλουθη αποδέσμευση του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής και η κάθαρση της τετρακαΐνης δεν έχει τεκμηριωθεί στους ανθρώπους, αλλά η υδρόλυση στο πλάσμα είναι ταχεία. Ηλικιωμένοι Μετά από εφαρμογή 31 g του Pliaglis σε επιφάνεια 400 cm 2 για 60 λεπτά (n=12), τα μέσα μέγιστα επίπεδα λιδοκαΐνης στο πλάσμα ήταν 48 ng/ml σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65-78 ετών). Αυτά τα επίπεδα είναι παρόμοια ή χαμηλότερα συγκριτικά με εκείνα των νεότερων ασθενών που λαμβάνουν παρόμοια ποσά Pliaglis. Καρδιακή, Νεφρική και Ηπατική Δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε άτομα με καρδιακή, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λιδοκαΐνης μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ή ηπατική δυσλειτουργία. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τετρακαΐνης δεν έχει καθοριστεί λόγω της ταχείας υδρόλυσής της στο πλάσμα. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Αναπαραγωγική τοξικολογία Λιδοκαΐνη: Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε άρρενες και θηλυκούς αρουραίους. Σε μελέτες ανάπτυξης εμβρύων σε αρουραίους και κουνέλια με δοσολογία κατά τη διάρκεια της 9

οργανογένεσης, δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις. Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς αναφορικά με τις επιδράσεις στην κύηση, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Τετρακαΐνη: Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους. Σε μελέτες ανάπτυξης εμβρύων σε αρουραίους και κουνέλια με δοσολογία κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στους απογόνους αρουραίων που εκτέθηκαν σε τοξική για τη μητέρα δόση κατά τη διάρκεια προχωρημένης κύησης και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν δεδομένα για τη συστηματική έκθεση αρουραίων, η σύγκριση με την έκθεση ανθρώπων δεν είναι δυνατή. Λιδοκαΐνη και τετρακαΐνη: Σε μελέτες ανάπτυξης εμβρύων με δοσολογία κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση. Γονοτοξικότητα και καρκινογόνος δράση Οι μελέτες γονοτοξικότητας για τη λιδοκαΐνη και την τετρακαΐνη ήταν αρνητικές. Η καρκινογόνος δράση της λιδοκαΐνης και της τετρακαΐνης δεν έχει μελετηθεί. Ο μεταβολίτης της λιδοκαΐνης 2,6-ξυλιδίνη έχει in vitro γονοτοξικό δυναμικό. Σε μια μελέτη καρκινογόνου δράσης σε αρουραίους με έκθεση σε 2,6-ξυλιδίνη στη μήτρα και μεταγεννητικά και σε ολόκληρη τη διάρκεια της ζωής τους, παρατηρήθηκαν όγκοι στη ρινική κοιλότητα, στην υποδερμίδα και στο ήπαρ. Η κλινική συνάφεια των ογκολογικών ευρημάτων σε βραχυχρόνια/διαλείπουσα/τοπική χρήση της λιδοκαΐνης δεν είναι γνωστή. Λαμβανομένης υπόψη της βραχείας διάρκειας της θεραπείας με Pliaglis, δεν αναμένονται καρκινογόνες επιδράσεις. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Όξινο φωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο Κεκαθαρμένο ύδωρ Πολυβινυλαλκοόλη Παραφίνη, λευκή μαλακή Σορβιτάνης παλμιτικός εστέρας Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216) 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C-8 C). Μην καταψύχετε. Μετά την απομάκρυνσή της από το ψυγείο, η κρέμα Pliaglis δεν πρέπει να ψυχθεί ξανά. Πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 C και πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 3 μηνών. Συνιστάται η ημερομηνία απομάκρυνσης από το ψυγείο να σημειώνεται πάνω στη συσκευασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Επιστρωματωμένο σωληνάριο με κεφαλή από HDPE και βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο. Τα σωληνάρια περιέχουν 15 g ή 30 g. 10

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ GALDERMA ΕΛΛΑΣ A.E. Λεωφ. Πεντέλης 37Α 152 35 Βριλήσσια -Αττική Τηλ: 210 8104190 Φαξ: 210 8104194 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 27013/04.04.2013 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04.04.2013 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 04.04.2013 11