Υποκατάσταση νικοτίνης στην εγκυμοσύνη: αυξάνει τα ποσοστά γέννησης νεκρών εμβρύων;...6. Προσθήκη μετφορμίνης στην κλομιφαίνη...8

ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ Tεύχος 31 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ ΜΙΑ ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΤΟΠΗ ΚΥΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΩΟΘΗΚΩΝ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΕΤΕ ΤΙΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΓΡΙΠΗ; DENOSUMAB: ΜΙΑ ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΝΕΕΣ ΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΚΥΣΤΙΤΙΔΑΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ ΓΙΑ ΤΗ ΧΑΜΗΛΗ LIBIDO Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ e-mail: pitsilid@otenet.gr ISSN-1109-6160

ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ Tεύχος 31 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ ΜΙΑ ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΤΟΠΗ ΚΥΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΩΟΘΗΚΩΝ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΕΤΕ ΤΙΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΓΡΙΠΗ; DENOSUMAB: ΜΙΑ ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΝΕΕΣ ΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΚΥΣΤΙΤΙΔΑΣ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ ΓΙΑ ΤΗ ΧΑΜΗΛΗ LIBIDO Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ e-mail: pitsilid@otenet.gr ISSN-1109-6160

Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α TEYXOΣ 31 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ, Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα 16674, Τηλ. 210-8947.002, Fax. 210-8941.551, www.pitsilidis.gr e-mail: info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ / 6825 ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Πιτσιλίδης, Λάμπρου Πορφύρα 11, Βούλα 16673 ΓΕΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Νινέττα Βατικιώτη ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Γιώργος Παναγόπουλος ART DIRECTOR Βιργινία Κάππα ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ Σπύρος Τζωρτζίνης ΥΠΟΔΟΧΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Σοφία Κολοβού ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Όλγα Κοσσυβάκη ΛΟΓΙΣΤΗΡΙΟ Σταμάτης Κωνσταντάτος ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΣΗ Μιχάλης Αιγινίτης Ολη η διαδικασία pre press γίνεται στις εγκαταστάσεις και με προσωπικό της Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ. ΑΡΘΡΑ Υποκατάσταση νικοτίνης στην εγκυμοσύνη: αυξάνει τα ποσοστά γέννησης νεκρών εμβρύων;...6 Προσθήκη μετφορμίνης στην κλομιφαίνη...8 Μία νέα θεραπεία για την έκτοπη κύηση...10 Θεραπεία συντήρησης για τον καρκίνο ωοθηκών...12 Προστατεύετε τις ασθενείς σας από τη γρίπη;...18 Η άσκηση βελτιώνει τις γνωσιακές λειτουργίες σε γηραιότερους ενήλικες με κίνδυνο νόσου Alzheimer...20 Denosumab: Μία νέα θεραπεία για την οστεοπόρωση...22 Σχετιζόμενοι με την ασφυξία παράγοντες κινδύνου και σπαστική εγκεφαλική παράλυση...24 Νέες τάσεις στην αντιμετώπιση της διάμεσης κυστίτιδας...28 Η επίδραση της μετάλλαξης BRCA στις εκβάσεις θεραπείας του καρκίνου ωοθηκών...30 Τεστοστερόνη για τη χαμηλή libido...32 Ο ρόλος της υστεροσκόπησης στην αξιολόγηση του χρόνιου πυελικού άλγους...36 Η διαμάχη για τις βιοϊσοδύναμες ορμόνες...38 4 / FEMINO

ΑΡΘΡΟ Υποκατάσταση νικοτίνης στην εγκυμοσύνη: αυξάνει τα ποσοστά γέννησης νεκρών εμβρύων; Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD Professor and Chief of Obstetrics, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Σύνοψη: Η υποκατάσταση νικοτίνης δεν αυξάνει το ποσοστό γέννησης νεκρών εμβρύων στις καπνίστριες. Πηγή: Strandberg-Larsen K, et al. Use of nicotine replacement therapy during pregnancy and stillbirth: a cohort study. BJOG. 2008; 115: 1405-1410. Το κάπνισμα και η εγκυμοσύνη αποτελούν έναν επικίνδυνο συνδυασμό, και υπάρχει πληθώρα δεδομένων που δείχνουν ότι οι περιγεννητικές εκβάσεις είναι καλύτερες όταν οι ασθενείς απέχουν από το κάπνισμα. Ωστόσο, το κάπνισμα είναι μία ισχυρή εξάρτηση, πολλές ασθενείς δεν μπορούν να το διακόψουν πλήρως χωρίς βοήθεια και μερικές θα επιλέξουν κάποια μορφή θεραπείας υποκατάστασης νικοτίνης (nicotine replacement therapy, NRT). Παρόλα αυτά, θα πρέπει να είμαστε βέβαιοι ότι η θεραπεία δεν είναι χειρότερη από ό,τι το πρόβλημα. Σε μία προσπάθεια να απαντήσουν το ερώτημα αυτό, οι ερευνητές έλαβαν συνεντεύξεις από 87.032 ασθενείς, μεταξύ 12 και 16 εβδομάδων κύησης, ως τμήμα ενός προγράμματος συλλογής δεδομένων, της Danish National Birth Cohort. Οι ασθενείς ερωτήθηκαν για τις συνήθειες καπνίσματος και αν χρησιμοποιούσαν NRT (τσίχλες νικοτίνης, διαδερμικά επιθέματα νικοτίνης ή εισπνεόμενα σκευάσματα). Όλες οι εγκυμοσύνες παρακολουθούνταν μέχρι τον τοκετό. Οι συγγραφείς ενδιαφέρονταν κυρίως για τις γεννήσεις νεκρών εμβρύων (stillbirth, SB) που έλαβαν χώρα μετά την 20ή εβδομάδα κύησης. Στο συνολικό πληθυσμό καπνιστριών και μη, το ποσοστό SB ήταν 5,7 ανά 1.000 (παρόμοιο με εκείνο στις Ηνωμένες Πολιτείες). Όταν συνέκριναν το ποσοστό SB στις καπνίστριες έναντι των μη καπνιστριών, οι πρώτες είχαν έναν λόγο κινδύνου (hazard ratio, HR) 1,45 (95% διάστημα βεβαιότητας [confidence interval, CI] = 1,1-1,8). Οι χρήστες NRT που δεν κάπνιζαν κατά την εγκυμοσύνη είχαν HR 0,67 και, αν κάπνιζαν κατά την εγκυμοσύνη ο HR ήταν 0,83, από τους οποίους κανένας δεν ήταν στατιστικώς σημαντικός. Σχόλιο Μία μελέτη έχει υποδείξει υψηλότερο ποσοστό θανατηφόρων ανωμαλιών στις χρήστες NRT, οδηγώντας πολλούς να αναρωτηθούν αν αυτός ο τύπος θεραπείας είναι χειρότερος από την εναλλακτική - το κάπνισμα. Η Δανοί ερευνητές επέλεξαν να αξιολογήσουν μόνο την επίπτωση SB και βρήκαν ότι η NRT μείωσε το ποσοστό SB σε σύγκριση με τις καπνίστριες, εν γένει, και είχε ουσιαστικά το ίδιο ποσοστό SB με τις μη καπνίστριες. Αυτή η μελέτη έχει τοπική σημασία καθώς (πράγμα που με εξέπληξε) 1 στις 5 Δανές έγκυες γυναίκες καπνίζουν και 2% του συνολικού πληθυσμού των εγκύων βρίσκεται σε κάποια μορφή NRT. Σαφώς έχει σημασία για τη δημόσια υγεία η εύρεση τρόπων αποθάρρυνσης του καπνίσματος, καθώς η συνήθεια αυτή σχετίζεται ουσιαστικά με οποιαδήποτε δυσμενή έκβαση της εγκυμοσύνης εκτός από την προεκλαμψία, για κάποιο λόγο. Είναι επίσης σαφές ότι η νικοτίνη δεν αποτελεί το μόνο επιβλαβές συστατικό του καπνού. Μελέτες σε πειραματόζωα και μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή με διαδερμικά επιθέματα νικοτίνης 6 / FEMINO

έναντι επιθεμάτων placebo σε καπνίστριες έδειξαν περισσότερες γεννήσεις ζωντανών με τα επιθέματα νικοτίνης, πιθανώς επειδή οδήγησαν σε μείωση των τσιγάρων που καπνίζονταν. [1, 2] Μία μελέτη από την Αγγλία που παρακολουθούσε παιδιά με σημαντικό περιορισμό της ανάπτυξης in utero έδειξε ότι τα παιδιά εκείνα των οποίων οι μητέρες ήταν καπνίστριες είχαν χειρότερη απόδοση στις αξιολογήσεις αναπτυξιακής λειτουργικότητας (Griffith DQ tests) από ό,τι τα παιδιά των οποίων οι μητέρες ήταν μη καπνίστριες. [3] Πολλές άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι καπνίστριες μητέρες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο γέννησης νεογνών μικρού βάρους και περιορισμού της ανάπτυξης του εμβρύου, και υψηλότερα ποσοστά νεογνικής νοσηρότητας. Είναι δεδομένο ότι όλες αυτές οι μελέτες είχαν συγχυτικούς παράγοντες, αλλά θα φαινόταν ανόητο να υποστηρίξει κανείς ότι το κάπνισμα είναι αβλαβές για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Ο,τιδήποτε μειώνει την ποσότητα των τσιγάρων που καπνίζονται θα μπορούσε να έχει μία επωφελή επίδραση. Η παρούσα μελέτη υποδεικνύει ότι η NRT μπορεί να μειώσει το ποσοστό ενδομητρικών θανάτων στις καπνίστριες. Η εφαρμογή αυτού του τύπου θεραπείας μετά την 11η εβδομάδα παρακάμπτει την πιθανότητα τερατογόνου επίδρασης, και σε αυτή τη μελέτη δεν φαίνεται να αυξάνει το ποσοστό SB μεταξύ των μη καπνιστριών. Βιβλιογραφία 1. Morales-Suarez-Varela M, et al. Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet Gynecol. 2006; 107: 51-57. 2. Wisborg K, et al. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study. Obstet Gynecol. 2000; 96: 967-9671. 3. Soothill PW, et al. Fetal oxygenation at cordocentesis, maternal smoking and childhood neuro-development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995; 59: 21-24. ΤΕΥΧΟΣ 31 / 7

ΑΡΘΡΟ Προσθήκη μετφορμίνης στην κλομιφαίνη Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health Sciences University, Portland Σύνοψη: Η μετφορμίνη βελτιώνει τα ποσοστά κύησης σε γυναίκες με ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη. Πηγή: Moll E, et al. Does adding metformin to clomifene citrate lead to higher pregnancy rates in a subset of women with polycystic ovary syndrome? Hum Reprod. 2008; 23: 1830-1834. Οι κλινικές δοκιμές που συνέκριναν την κλομιφαίνη και τη μετφορμίνη έχουν τεκμηριώσει μία αύξηση στο διαβήτη της κύησης και στην προεκλαμψία στις ομάδες της κλομιφαίνης. Οι Moll και συνεργάτες από το Amsterdam πραγματοποίησαν μία ανάλυση υποομάδων στην τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, η οποία συνέκρινε τη θεραπεία με μετφορμίνη συν κλομιφαίνη με την κλομιφαίνη μόνο. [1] Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης τους δεν έδειξαν διαφορές στα ποσοστά ωορρηξίας, στα ποσοστά εγκυμοσύνης ή στα ποσοστά αυτόματων αποβολών, από την προσθήκη της μετφορμίνης στην κλομιφαίνη. [2] Η παρούσα ανάλυση των δεδομένων, από συνολικά 225 ασθενείς, δεν έδειξε διαφορές με βάση το δείκτη σωματικής μάζας, τα επίπεδα τεστοστερόνης ή τα επίπεδα γλυκόζης. Ωστόσο, υπήρχε μία σημαντική αύξηση στα ποσοστά εγκυμοσύνης όταν η μετφορμίνη συνδυάστηκε με κλομιφαίνη σε γυναίκες άνω των 28 ετών με κεντρική παχυσαρκία, βάσει λόγου περιφέρειας μέσης: μηρών (waist : hip ratio) 0,85. Σχόλιο Η τάση να χρησιμοποιείται μετφορμίνη μόνη ή σε συνδυασμό με κλομιφαίνη ανέκυψε γύρω στο 2000, βασιζόμενη σε μερικές μικρές μελέτες. [3, 4] Από τότε, τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις Ηνωμένες Πολιτείες και στον Καναδά, καθώς και η ανωτέρω μελέτη στην Ολλανδία, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μετφορμίνη δεν βελτιώνει τη θεραπεία της υπογονιμότητας σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. [2, 5, 6] Με άλλα λόγια, τα ποσοστά εγκυμοσύνης ήταν παρόμοια με τη μετφορμίνη μόνο, με την κλομιφαίνη μόνο ή με το συνδυασμό των δύο φαρμάκων. Έτσι, επιστρέψαμε στην παλαιά άποψη, από δεκαετίες, ότι η θεραπεία πρώτης γραμμής θα πρέπει να είναι η κλομιφαίνη. Ανάλυση υπο-ομάδων πραγματοποιήθηκε και σε μία άλλη μελέτη, μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που συνέκρινε τη μετφορμίνη με το placebo σε μόλις 23 γυναίκες. [7] Παρά το μικρό αριθμό ασθενών, οι Ιταλοί συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μετφορμίνη βελτίωσε τα ποσοστά ωορρηξίας στις ασθενείς με υπερινσουλιναιμία. Δυστυχώς, η μελέτη του Amsterdam δεν μέτρησε τα επίπεδα ινσουλίνης. Ωστόσο, το γεγονός ότι η Ολλανδική ανάλυση υπο-ομάδων βρήκε ανώτερα ποσοστά εγκυμοσύνης στις γηραιότερες, παχύσαρκες γυναίκες (που είναι πιθανότερο να έχουν υπερινσουλιναιμία) υποστηρίζει ότι η προσθήκη μετφορμίνης σε γυναίκες με ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη φαίνεται λογική. Αυτό ενισχύεται από το εύρημα της Ολλανδικής μελέτης, ενός οφέλους στις γυναίκες με αυξημένο λόγο περιφέρειας μέσης : μηρών, τον εναλλακτικό δείκτη που σχετίζεται ισχυρότερα με την ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη. Αν και η μελέτη ήταν σχετικά μεγάλη, ο αριθμός των γυναικών στις υπο-ομάδες ήταν σχετικά μικρός (10-30), γεγονός που καθιστά δύσκολη την επίτευξη στατιστικής ισχύος και την εξαγωγή ισχυρών συμπερασμάτων για τις σχέ- 8 / FEMINO

σεις με τα επίπεδα τεστοστερόνης και το δείκτη σωματικής μάζας. Μόνο μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που θα συγκρίνει διαφορετικά πρωτόκολλα μεταξύ υπο-ομάδων με επαρκή ισχύ θα μπορέσει να παράσχει καλύτερα δεδομένα. Μέχρι τότε, φαίνεται λογική η προσθήκη μετφορμίνης όταν οι γυναίκες με ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη δεν μπορούν να επιτύχουν εγκυμοσύνη μετά από πολλαπλούς κύκλους θεραπείας με κλομιφαίνη. Είναι επίσης λογικό να υποθέτουμε ότι οι γηραιότερες γυναίκες με κεντρική παχυσαρκία είναι πολύ πιθανό να έχουν υπερινσουλιναιμία, και μερικές φορές είναι περισσότερο αποτελεσματική σε σχέση με το κόστος η εμπειρική χρήση της μετφορμίνης. Οι κλινικές δοκιμές που συνέκριναν την κλομιφαίνη και τη μετφορμίνη έχουν τεκμηριώσει μία αύξηση στο διαβήτη της κύησης και στην προεκλαμψία στις ομάδες της κλομιφαίνης. Αξίζει να εξετάζεται η θεραπεία μετφορμίνης κατά την κύηση, σε υπέρβαρες γυναίκες με ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη. Μελέτες έχουν δείξει μία μείωση στις επιπλοκές της κύησης, συμπεριλαμβανομένης της επίπτωσης και της θεραπείας του διαβήτη κύησης, με τη χορήγηση μετφορμίνης και απουσία εμβρυϊκών παρενεργειών με την έκθεση στο πρώτο τρίμηνο της κύησης. [8-11] Επιπλέον, δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι η μετφορμίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τα επίπεδα ανδρογόνων σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες και ανωορρηξία. Αυτά είναι σημαντικά και επωφελή αποτελέσματα σε όρους μείωσης του κινδύνου των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων του διαβήτη και της καρδιαγγειακής νόσου. Βιβλιογραφία 1. Moll E, et al. Does adding metformin to clomifene citrate lead to higher pregnancy rates in a subset of women with polycystic ovary syndrome? Hum Reprod. 2008; 23: 1830-1834. 2. Moll E, et al. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ. 2006; 332: 1485. 3. Nestler JE, et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1998; 338: 1876-1880. 4. Vandermolen DT, et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril. 2001; 75: 310-315. 5. Legro RS, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Η μετφορμίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνει τα επίπεδα ανδρογόνων σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες και ανωορρηξία. Engl J Med. 2007; 356: 551-566. 6. Neveu N, et al. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction and achievement of pregnancy in 154 women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2007; 87: 113-120. 7. Moghetti P, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 139-146. 8. Vanky E, et al. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study. Hum Reprod. 2004; 19: 1734-1740. 9. Tertti K, et al. Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study. Rev Diabet Stud. 2008; 5: 95-101. 10. Rowan JA, et al. MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2003-2015. 11. Bolton S, et al. Continuation of metformin in the first trimester of women with polycystic ovarian syndrome is not associated with increased perinatal morbidity. Eur J Pediatr. 2009; 168: 203-206. ΤΕΥΧΟΣ 31 / 9

ΑΡΘΡΟ Μία νέα θεραπεία για την έκτοπη κύηση Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD Σύνοψη: Η φωτοδυναμική κατάλυση έχει τη δυναμική να αντιμετωπίσει τις έκτοπες κυήσεις. Πηγή: Glinert IS, et al. Photodynamic ablation of a selected rat embryo: a model for the treatment of extrauterine pregnancy. Hum Reprod. 2008; 23: 1491-1498. Οι Glinert και συνεργάτες από το Ισραήλ ανακοινώνουν τη χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας στην επιτυχή κατάλυση (ablation) μεμονωμένων εμβρυο-πλακουντικών εμφυτεύσεων σε επίμυες. Ένα φωτο-ευαισθητοποιό φάρμακο εγχύθηκε απευθείας στον πλακούντα και 2 λεπτά αργότερα ακολούθησε η εφαρμογή μίας συγκεκριμένης κυματομορφής φωτός στην αντίστοιχη θέση. Περισσότερα από τρία τέταρτα (78,6%) των επιλεγμένων εμβρύων καταστράφηκαν, αφήνοντας χωρίς βλάβη την Η νέα γενιά των φωτο-ευαισθητοποιών φαρμάκων δρα άμεσα μετά την έγχυση και επιτρέπει βαθιά διείσδυση του φωτός. Η αγγείωση των όγκων επηρεάζεται περισσότερο, οδηγώντας σε υποξία και νέκρωση εντός ημερών. υπόλοιπη μήτρα. Κατόπιν, τα πειραματόζωα ήταν σε θέση να επιτύχουν εγκυμοσύνη και να έχουν φυσιολογικό τοκετό. Οι μήτρες δεν είχαν βλάβες στην ιστολογική εξέταση. Σχόλιο Σπάνια σχολιάζουμε μία μελέτη σε πειραματόζωα στις σελίδες αυτές. Ωστόσο, η δυναμική της νέας αυτής τεχνικής είναι εξαιρετικά δελεαστική, και σκέφθηκα ότι θα άξιζε τον κόπο να την έχουμε υπόψη μας. Η φωτοδυναμική θεραπεία χρησιμοποιεί ένα μη τοξικό φωτο-ευαισθητοποιό φάρμακο που συνδυάζεται στη θέση της θεραπείας με εστιασμένο φως, το οποίο έχει μία κυματομορφή που επάγει κυτταρική καταστροφή. Το φως μπορεί να εφαρμόζεται μέσω οπτικών ινών σε μία συγκεκριμένη θέση, όπου προκαλεί τη δημιουργία κυτταροτοξικών μορίων οξυγόνου. Τα μόρια αυτά έχουν πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, ώστε η καταστροφική επίδρασή τους περιορίζεται μόνο στην περιοχή που εφαρμόζεται το φως. Η μέθοδος αυτή έχει αναπτυχθεί για τη θεραπεία όγκων και της εκφύλισης της ωχράς κηλίδας του αμφιβληστροειδούς. Η νέα γενιά των φωτο-ευαισθητοποιών φαρμάκων δρα άμεσα μετά την έγχυση και επιτρέπει βαθιά διείσδυση του φωτός. Η αγγείωση των όγκων επηρεάζεται περισσότερο, οδηγώντας σε υποξία και νέκρωση εντός ημερών. Δεν είναι δύσκολο να φανταστούμε την έγχυση ενός φωτο-ευαισθητοποιού φαρμάκου διακολπικώς, με επισκόπηση μέσω ενδοσκοπίου, άμεσα σε μία έκτοπη κύηση. Το ενδοσκόπιο θα περιλαμβάνει επίσης ένα σύστημα οπτικής ίνας, για την εφαρμογή φωτός από μία πηγή laser. Αν το φωτο-ευαισθητοποιό φάρμακο περάσει από λάθος στην κυκλοφορία της μητέρας, σύμφωνα με τη μελέτη στους επίμυες, η δόση είναι περίπου 50 φορές μικρότερη από εκείνη που χρησιμοποιείται για την καταστροφή όγκων. Η μέθοδος θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της ενδομητρίωσης και των ινομυωμάτων. Συγχωρήστε με για την παρουσίαση μίας μελέτης σε επίμυες, αλλά η δυναμική της με δελέασε. Αν ενδιαφέρεστε περισσότερο, μπορείτε να διαβάσετε την ανασκόπηση των Allison και συνεργατών. Βιβλιογραφία 1. Allison R, et al. PD/PDT for gynecological disease: A clinical review. Photodiag Photodyn Therapy 2005; 2: 51-63. 10 / FEMINO

ΑΡΘΡΟ Θεραπεία συντήρησης για τον καρκίνο ωοθηκών Από τον Robert L. Coleman, MD Associate Professor, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Τον Ιούλιο του 2008 συμπληρώθηκαν 5 χρόνια από τη δημοσίευση του πρωτοκόλλου GOG (Gynecologic Oncology Group) 178, μίας θεμελιώδους μελέτης που έδειξε τη σημαντική επίδραση της προσθήκης 9 επιπλέον μηνών χημειοθεραπείας με πακλιταξέλη σε γυναίκες που είχαν επιτύχει πλήρη κλινική ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. [1] Η κλινική δοκιμή ήταν τόσο θετική για τις γυναίκες που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ένα επιπλέον έτος μηνιαίας θεραπείας με πακλιταξέλη, ώστε έκλεισε πρόωρα λόγω ηθικών λόγων - καθώς εκπλήρωσε ένα εκ των προτέρων καθορισμένο κριτήριο διακοπής με βάση την επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου (διάμεση επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου [progression-free survival, PFS] 28 μήνες έναντι 21 μηνών, p = 0,0023). Όσοι δεν είναι εξοικειωμένοι με αυτόν τον τύπο κλινικής έρευνας, μπορεί να εκπλαγούν από το γεγονός ότι τα αποτελέσματα αυτά σε μεγάλο βαθμό δεν εφαρμόζονται στην καθημερινή πρακτική. Ο κύριος αντίκτυπος της μελέτη είναι η ασταθής ή ατελής χρήση της στρατηγικής όπως μελετήθηκε, ή η χρήση άλλων προσεγγίσεων που δεν βασίζονται σε αποδεικτικά στοιχεία. Υπογραμμίζω τη θεραπεία που βασίζεται σε αποδεικτικά στοιχεία, καθώς συχνά συνιστάται θεραπεία "ολοκλήρωσης (completion therapy)" ή "εμπέδωσης (consolidation therapy)", με τα αποδεικτικά στοιχεία ωστόσο να απουσιάζουν. Αυτό το Ειδικό Θέμα θα εξηγήσει την αναγκαιότητα της ανάπτυξης αποτελεσματικής θεραπείας συντήρησης, θα παρουσιάσει ό,τι έχει ερευνηθεί σε προοπτικές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ και θα σχολιάσει για ποιους λόγους, παρά τα θετικά αποτελέσματα αυτής της θεμελιώδους μελέτης, οι ασθενείς και οι ιατροί αποφεύγουν τη χρήση στην καθημερινή πρακτική του "σκέλους που κέρδισε" στη μελέτη. Θα αναφερθώ επίσης σε έρευνες υπό εξέλιξη και σχεδιασμό. Το Πρόβλημα Οι γυναίκες με καρκίνο ωοθηκών προχωρημένου σταδίου έχουν αποτελεσματικές επιλογές χημειοθεραπείας μετά τη χειρουργική ογκομείωση. Τα ποσοστά ανταπόκρισης ποικίλλουν μεταξύ 50% και 80%, με τις μισές περίπου να αφορούν σε πλήρεις ανταποκρίσεις, δηλαδή απουσία ενδείξεων νόσου στην κλινική εξέταση και στις απεικονιστικές εξετάσεις και αποκατάσταση του αυξημένου καρκινικού δείκτη (συνήθως του CA 125). [2, 3] Στο ιατρείο, η συζήτηση με αυτή την τυχερή ασθενή είναι θετική και αισιόδοξη, και συχνά επισκιάζει τις συνοδές συσσωρευτικές τοξικότητες που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, όπως τη νευροπάθεια, την κόπωση, τις μυαλγίες και την αλωπεκία. Παρά την ενθουσιώδη συζήτηση, η πιθανότητα υποτροπής εντός 2 ετών είναι σημαντική (περίπου 50% - 60%) και συνήθως η υποτροπή είναι μοιραία. [3] Ακόμη και σε περίπτωση αρνητικής εγχείρησης "second look" (second look surgery), ο κίνδυνος είναι μόνο οριακά μειωμένος. Δεδομένων των στατιστικών αυτών, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι οι κλινικές παρατηρήσεις ίσως είναι αποτέλεσμα ατελούς ανταπόκρισης σε ένα συντετμημένο πρόγραμμα χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής (6 κύκλους θεραπείας). Στην πραγματικότητα, η ιστορική ορθολογική βάση της εγχείρησης "second look" στις ασθενείς αυτές αφορούσε εν μέρει στο να παράσχει κάποια καθοδήγηση κατά πόσον η θεραπεία θα μπορούσε διακοπεί με 12 / FEMINO

ασφάλεια. Με την πάροδο του χρόνου, υπήρξε συμφωνία ότι 6-8 κύκλοι είναι επαρκείς. Η θεραπεία συντήρησης αφορά σε θεραπεία που χορηγείται στο συγκεκριμένο πλαίσιο της πλήρους κλινικής ή παθολογοανατομικής ανταπόκρισης της νόσου μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής (βλ. Εικόνα). Η Στρατηγική Δεδομένης της πεποίθησης ότι η υποτροπή μπορεί να οφείλεται σε ατελή θεραπεία πρώτης γραμμής, πραγματοποιήθηκαν πολλές μελέτες με τη λογική ότι η επιπλέον θεραπεία θα μπορούσε να επηρεάσει ευνοϊκά τις γυναίκες αυτές. Μία απλή στρατηγική αφορούσε σε διπλασιασμό της έκθεσης στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Για παράδειγμα, οι Hakes και συνεργάτες ανακοίνωσαν μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε τις εκβάσεις επιβίωσης σε γυναίκες που έλαβαν 5 κύκλους χημειοθεραπείας ακολουθούμενους από παρακολούθηση, έναντι εκείνων που έλαβαν 5 επιπλέον κύκλους της ίδιας θεραπείας. [4] Οι ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο στην εγχείρηση "second look" μετακινήθηκαν στο σκέλος με τους 10 κύκλους. Το ποσοστό πλήρων ανταποκρίσεων ήταν το ίδιο, όπως και η επιβίωση - η επιπλέον χημειοθεραπεία προσέθεσε μόνο τοξικότητα. Μία άλλη στρατηγική, στο ίδιο θέμα, αφορά στη χορήγηση ενός χημειοθεραπευτικού παράγοντα χωρίς διασταυρούμενη ανθεκτικότητα. Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές εξέτασαν την τοποτεκάνη, αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι, που έχει τεκμηριωμένη κλινική αποτελεσματικότητα σε γυναίκες με υποτροπή καρκίνου ωοθηκών. [5, 6] Οι δύο μελέτες διέφεραν ελαφρώς στο σχεδιασμό, αλλά χορηγούσαν τον νέο παράγοντα για 4 επιπλέον κύκλους μετά τη βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο κύριο τελικό σημείο (PFS). Μία προκλητική μελέτη φάσης ΙΙΙ προσπάθησε να επιβεβαιώσει την αρχή ότι "περισσότερο είναι καλύτερο". Τυχαιοποίησε 110 γυναίκες με καρκίνο ωοθηκών σταδίου III/IV που βρέθηκαν στην εγχείρηση "second look" είτε χωρίς ορατή νόσο είτε με μικρό όγκο υπολειπόμενης νόσου, είτε σε κυκλοφωσφαμίδη στην καθιερωμένη δόση συν καρβοπλατίνα είτε σε υψηλή δόση κυκλοφωσφαμίδης συν καρβοπλατίνα με αυτόλογη Φυσική ιστορία του καρκίνου ωοθηκών Πρόοδος νόσου Θάνατος Διάγνωση Αξιολόγηση? Εγχείρηση "second look" Δεύτερη χειρουργική επέμβαση Συμπτώματα Χημειοθεραπεία #1 Θεραπεία Συντήρησης Χημειοθεραπεία #2 Χημειοθεραπεία #3 Σταδιοποίηση GOG 178 και άλλες μελέτες Υποστηρικτική φροντίδα ΤΕΥΧΟΣ 31 / 13

ΑΡΘΡΟ μεταμόσχευση μυελού. [7] Όπως αναμενόταν, στο σκέλος της υψηλής δόσης παρατηρήθηκε ένα χαμηλό αλλά μετρήσιμο ποσοστό θνησιμότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία (3%) και μικρότερο ποσοστό ασθενών που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία, αλλά δεν βρέθηκε όφελος στην PFS ή στη συνολική επιβίωση (overall survival, OS). Φαίνεται ότι ο δρόμος αυτός είναι ατελέσφορος. Μία άλλη στρατηγική, βασισμένη στις παρατηρήσεις μας με την επιτυχή θεραπεία των γυναικών με νόσο πρώιμου σταδίου, αφορά στην ακτινοθεραπεία. Καθώς ο ιστός - στόχος που διατρέχει κίνδυνο στις ασθενείς αυτές αφορά στην περιτοναϊκή κοιλότητα, εξετάστηκαν δύο στρατηγικές συντήρησης: η ακτινοβολία ολόκληρης της κοιλιάς (whole abdominal radiation therapy, WART) και η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση ραδιενεργού φωσφόρου (32P). Οι Sorbe και συνεργάτες πραγματοποίησαν μία τυχαιοποιημένη μελέτη με 3 σκέλη, WART, χημειοθεραπεία ή παρακολούθηση μετά την εγχείρηση "second look". [8] Στη σειρά των γυναικών με παθολογοανατομική πλήρη ύφεση (αρνητική εγχείρηση "second look"), δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά μεταξύ οποιασδήποτε θεραπείας και παρακολούθησης. Στο πρωτόκολλο GOG 93, στο οποίο γυναίκες με παθολογοανατομική πλήρη ανταπόκριση τυχαιοποιήθηκαν σε 32P ή παρακολούθηση, η PFS και η OS ήταν όμοιες. Η ικανότητα των κυττάρων του καρκίνου ωοθηκών να αναπτύσσονται στον ξενιστή υποδεικνύει ατέλειες του ανοσολογικού μηχανισμού, διαφυγή από αυτόν ή παράκαμψή του. Υπάρχει έντονο ενδιαφέρον στην ενίσχυση της ανοσολογικής ανταπόκρισης του ξενιστή για την πρόληψη και της θεραπείας της νόσου αυτής. [9] Σε σχέση με τη θεραπεία συντήρησης, έχουν γίνει πολλές ανεπιτυχείς προσπάθειες. Σε μία μελέτη, ιντερφερόνη άλφα χορηγήθηκε (επί έως 2 έτη) υποδορίως σε 149 γυναίκες με πλήρη κλινική ύφεση μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής. [10] Σε σύγκριση με τις 151 γυναίκες που βρίσκονταν υπό παρακολούθηση χωρίς θεραπεία, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάμεση επιβίωση (27 μήνες έναντι 33 μηνών). Σε μία άλλη κλινική δοκιμή, χορηγήθηκε ένα αντίσωμα έναντι του CA 125 (oregovomab) σε 145 γυναίκες με φυσιολογικά επίπεδα CA 125 και πλήρη ανταπόκριση μετά τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. [11] Η PFS, το κύριο τελικό σημείο, δεν διέφερε μεταξύ των σκελών. Η post-hoc ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να υπήρχε κάποιο όφελος στις γυναίκες με όγκους που εξέφραζαν το CA 125 σε μεγάλο βαθμό και ανταποκρίθηκαν ενωρίς στην αρχική χημειοθεραπεία. Ωστόσο, σε μία μεταγενέστερη τυχαιοποιημένη μελέτη, ακόμη και σε αυτόν τον εμπλουτισμένο πληθυσμό, δεν παρατηρήθηκε όφελος για τον πειραματικό παράγοντα. Ένα νέο αντι-ιδιοτυπικό αντίσωμα έναντι του CA 125 (abagovomab) βρίσκεται σήμερα υπό έρευνα στο πλαίσιο αυτό. [12] Καθώς τα πρώιμα συμβάματα στην καρκινογένεση αφορούν σε αλληλεπιδράσεις του καρκινικού κυττάρου με το μικρο-περιβάλλον του, αρκετοί ερευνητές πιστεύουν ότι η στοχευμένη θεραπεία θα μπορούσε να είναι επωφελής στην αποτροπή της προόδου νόσου ή της υποτροπής. [13] Έχει ανακοινωθεί μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ενός μοναδικού βιολογικού παράγοντα. 243 γυναίκες που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν σε tanomastat, έναν αναστολέα μεταλλοπρωτεϊνάσης μεσοκυττάριας ουσίας (matrix metalloproteinase inhibitor) ή placebo. [14] Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρις προόδου νόσου ή επί 5 έτη. Παρά την καινοτόμο προσέγγιση, δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των σκελών. Αν και τα αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά, η στρατηγική αυτή είναι εξαιρετικά σημαντική και είναι πιθανόν να λειτουργήσει ως μία νέα οδός για τη μελλοντική έρευνα, καθώς επεκτείνεται ο κατάλογος των νέων σκευασμάτων. Η μελέτη GOG 178 Το ερευνητικό περιβάλλον, σε σχέση με την κλινική εμπειρία, αποτελεί ένα σημαντικό πλαί- 14 / FEMINO

σιο εντός του οποίου θα πρέπει να εξεταστούν τα αποτελέσματα της GOG 178 (βλ. Πίνακα). Η μελέτη έχει δεχθεί σημαντική κριτική και τα αποτελέσματά της έχουν εξεταστεί εξονυχιστικά, ιδιαίτερα υπό το φως μίας παρόμοιας κλινικής δοκιμής, που ανακοινώθηκε σε μορφή περίληψης και έκλεισε πρόωρα εξαιτίας μίας μη σχεδιασμένης ανάλυσης ματαιότητας που έδειξε απουσία οφέλους από 6 κύκλους πακλιταξέλης έναντι της παρακολούθησης. [15] Η συνεισφορά της τελευταίας μελέτης στη βάση των γνώσεών μας, δυστυχώς, είναι ύποπτη στην καλύτερη περίπτωση, εξαιτίας αυτής της όχι εκ των προτέρων σχεδιασμένης ανάλυσης. Παρόλα αυτά, η GOG 178 έχει αρκετά βάσιμα μειονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης μίας ατελούς αξιολόγησης της τοξικότητας από την επιπλέον θεραπεία και της απουσίας πληροφοριών για τη συνολική επιβίωση. Επιπλέον, έχει υποδηλωθεί ότι δεν αναμένεται στατιστική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. [16] Χωρίς αμφιβολία, οι παράγοντες αυτοί, μαζί με το φόβο των ασθενών, έχουν επηρεάσει την πρακτική των ιατρών. Απουσία μίας επιβεβαιωτικής κλινικής δοκιμής, είναι σαφές ότι η επέκταση της θεραπείας συντήρησης θα αμβλυνθεί δικαιολογημένα. Ευτυχώς, η GOG και άλλες συνεργατικές ομάδες έχουν ενστερνιστεί την πρόκληση αυτή (για παράδειγμα, νέα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, εμβόλια και βιολογικοί παράγοντες) και βρίσκονται υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές για την εξέταση των σχετικών ζητημάτων, εκ των οποίων σημαντική είναι η θεώρηση ότι δεν είναι κάθε ασθενής καταδικασμένη να υποτροπιάσει. Η σημερινή αδυναμία μας να αναγνωρίσουμε a priori τις ασθενείς αυτές απαιτεί ευρέα κριτήρια ένταξης στις κλινικές δοκιμές και επιτείνει το κόστος της τοξικότητας (επαγόμενης ή αυξανόμενης από τη θεραπεία) σε σχέση με την οποιαδήποτε επιτυγχανόμενη αποτελεσματικότητα. Η μελλοντική δουλειά στο γενωμικό προφίλ των ασθενών μπορεί να είναι χρήσιμη στο θέμα αυτό. Το συμπέρασμα Το αίτημα των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο ασθενών και των ιατρών τους είναι απλώς η ίαση. Στατιστικώς, μόνο οριακά οφέλη σε αυτό το τελικό σημείο έχουν παρατηρηθεί τις τελευταίες 3 δεκαετίες παρά την πληθώρα των διαθέσιμων θεραπειών. Ωστόσο, η διάμεση επιβίωση έχει σχεδόν διπλασιαστεί και συνεχίζει να βελτιώνεται. Οι στρατηγικές για την επέκταση του οφέλους, όπως η θεραπεία Στρατηγικές συντήρησης και αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ Όφελος από τη συντήρηση; Στρατηγική Ναι Όχι Παρατεταμένη θεραπεία 1ης γραμμής Χ Βραχείας διάρκειας χημειοθεραπεία μη διασταυρούμενης ανθεκτικότητας Χ Χημειοθεραπεία υψηλής δόσης Χ WART Χ Ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση 32P Χ Ιντερφερόνη-α υποδορίως Χ Αντίσωμα αντι- CA 125 Χ Βιολογικός παράγοντας (tanomastat) Χ Πακλιταξέλη: 6 κύκλοι Χ Πακλιταξέλη: 12 κύκλοι (GOG 178)? ΤΕΥΧΟΣ 31 / 15

ΑΡΘΡΟ συντήρησης, αποτελούν εγχειρήματα που αξίζουν τον κόπο, καθώς είναι δυνατόν να αναγνωριστεί κάποια η οποία θα μπορούσε να παράσχει άμεση αναστολή της επαν-αύξησης της νόσου και εμμένουσα επιβίωση ελεύθερη νόσου. Βιβλιογραφία 1. Markman M, et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxelbased chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2003; 21: 2460-2465. 2. McGuire WP, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996; 334: 1-6. 3. Cannistra SA. Cancer of the ovary. N Engl J Med. 2004; 351: 2519-2529. 4. Hakes TB, et al. Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 1992; 45: 284-289. 5. De Placido S, et al. Topotecan compared with no therapy after response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with ovarian cancer: Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO-1) randomized study. J Clin Oncol. 2004; 22: 2635-2642. 6. Pfisterer J, et al. Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO- OVAR and GINECO. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 1036-1045. 7. Cure H, et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy (HDC) and peripheral blood stem cell (PBSC) support as consolidation in patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC): 5-year follow-up of a GINECO/FNCLCC/SFGM- TC study. 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings 2004; 22: 5006. 8. Sorbe B, et al. Consolidation treatment of advanced (FIGO stage III) ovarian carcinoma in complete surgical remission after induction chemotherapy: a randomized, controlled, clinical trial comparing whole abdominal radiotherapy, chemotherapy, and no further treatment. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13: 278-286. 9. Buckanovich RJ, et al. Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy. Nat Med. 2008; 14: 28-36. 10. Hall GD, et al. Maintenance treatment with interferon for advanced ovarian cancer: results of the Northern and Yorkshire gynaecology group randomised phase III study. Br J Cancer. 2004; 91: 621-626. 11. Berek JS, et al. Randomized, placebocontrolled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2004; 22: 3507-3716. 12. Sabbatini P, et al. Phase I study of abagovomab in patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12: 5503-5510. 13. Spannuth WA, et al. Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5: 194-204. 14. Hirte H, et al. A phase III randomized trial of BAY 12-9566 (tanomastat) as maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer responsive to primary surgery and paclitaxel/platinum containing chemotherapy: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study. Gynecol Oncol. 2006; 102: 300-308. 15. Conte PF, et al. Final results of After-6 protocol 1: A phase III trial of observation versus 6 courses of paclitaxel (Pac) in advanced ovarian cancer patients in complete response (CR) after platinum-paclitaxel chemotherapy (CT). 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007; 25: 5505. 16. Markman M, et al. Survival (S) of ovarian cancer (OC) patients (pts) treated on SWOG9701/GOG178: 12 versus (v) 3 cycles (C) of monthly single-agent paclitaxel (PAC) following attainment of a clinically-defined complete response (CR) to platinum (PLAT)/PAC. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2006; 24: 5005. 16 / FEMINO

ΑΡΘΡΟ Προστατεύετε τις ασθενείς σας από τη γρίπη; Από την Alison Edelman, MD, MPH Assistant Professor, Assistant Director of the Family Planning Fellowship Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University, Portland Σύνοψη: Ο εμβολιασμός των εγκύων γυναικών για τη γρίπη μείωσε τον κίνδυνο γρίπης τόσο στις μητέρες όσο και στα νεογνά. Πηγή: Zaman K, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med. 2008; 359: 1555-1564. Οι Zaman και συνεργάτες τυχαιοποίησαν 340 έγκυες γυναίκες από το Bangladesh σε απενεργοποιημένο εμβόλιο γρίπης ή σε πολυσακχαριδικό εμβόλιο πνευμονιοκόκκου (ομάδα μαρτύρων). [1] Οι γυναίκες εξετάζονταν ανά εβδομάδα μέχρι 24 εβδομάδες μετά τον τοκετό για οποιαδήποτε ασθένεια. Επιπλέον, αν αναφερόταν οποιαδήποτε εμπύρετη νόσος στη μητέρα ή στο βρέφος, γινόταν κλινική αξιολόγηση και τα βρέφη ελέγχονταν για αντιγόνα της γρίπης. Οι γυναίκες που εμβολιάστηκαν για τη γρίπη ήταν 36% (95% διάστημα βεβαιότητας [confidence interval, CI] 4% έως 57%) λιγότερο πιθανό να αναφέρουν αναπνευστική νόσο με "πυρετό" και 43% (95% CI -9% έως 70%, όχι στατιστικώς σημαντικό) να αναφέρουν αναπνευστική νόσο με πυρετό > 38 ΟC. Σημειώθηκαν λιγότερα περιστατικά επιβεβαιωμένης γρίπης στα βρέφη των μητέρων που εμβολιάστηκαν για τη γρίπη (6 έναντι 16 περιστατικών), με αποτελεσματικότητα του εμβολίου 63% (95% CI 5% έως 85%). Σχόλιο Θα παραδεχτώ ότι η συζήτηση για τη γρίπη μπορεί να μη βρίσκεται στον κατάλογο με τα 10 συχνότερα θέματα που συζητάτε με τις ασθενείς σας, ωστόσο αποτελεί ένα πολύ σημαντικό θέμα προληπτικής ιατρικής, ιδιαίτερα για τις έγκυες (και για εσάς, ως επαγγελματίες υγείας). Επιπλέον, εμβολιάζοντας τις έγκυες γυναίκες μειώνουμε επίσης τη λοίμωξη από γρίπη στα βρέφη. Το εμβόλιο της γρίπης δεν έχει λάβει έγκριση για βρέφη νεότερα των 6 μηνών, αν και η ομάδα αυτή έχει υψηλότερο ποσοστό νοσηλείας σε νοσοκομείο αν προσβληθεί από γρίπη. [2, 3] Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι το αντίσωμα κατά της γρίπης μεταφέρεται από τη μητέρα στο νεογνό μέσω του αίματος του ομφαλίου λώρου, αλλά οι Zaman και συνεργάτες έδειξαν πραγματική πρόληψη της νόσου. [1, 4] Οι συγγραφείς υπολογίζουν ότι χρειάζεται να εμβολιαστούν 5 έγκυες γυναίκες για να προληφθεί 1 περιστατικό αναπνευστικής νόσου με πυρετό σε μία γυναίκα ή ένα βρέφος. [1] Είναι άγνωστο κατά πόσον η προστασία αυτή οφείλεται σε κάθετη μεταφορά αντισωμάτων, μειωμένη έκθεση εξαιτίας της ανοσίας, ή αμφότερες. Αν και οι έγκυες γυναίκες περιλαμβάνονται στα άτομα για τα οποία συνιστάται ο εμβολιασμός κατά της γρίπης, λίγες μόνο εμβολιάζονται. [5] Το γεγονός αυτό είναι ατυχές, καθώς οι έγκυες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας αν προσβληθούν από γρίπη. [6] Επιπλέον, όπως έδειξαν οι Zaman και συνεργάτες, επιτυγχάνεται "όφελος για δύο", με κάλυψη τόσο των μητέρων όσο και των βρεφών < 6 μηνών. [1] Διάφοροι μύθοι σε σχέση με τον εμβολιασμό για τη γρίπη είναι δυνατόν να αποτρέπουν τους ασθενείς. Είμαι βέβαιη ότι μερικοί από αυτούς ακούγονται οικείοι, όπως "το εμβόλιο μου μετέδωσε τη γρίπη", "ούτως ή άλλως έπαθα γρίπη παρά τον εμβολιασμό", "ποτέ δεν έχω πάθει γρίπη επομένως δεν χρειάζομαι το εμβόλιο", και "ανησυχώ ότι το εμβόλιο θα μπορούσε να βλάψει εμένα ή το μωρό μου". Θα παραθέσω μερικές απαντήσεις, βασισμένες σε αποδεικτικά στοιχεία, για την αντιμετώπιση των ανησυχιών αυτών. 1 "Το εμβόλιο μου μετέδωσε τη γρίπη": Το απενεργοποιημένο εμβόλιο δεν μπορεί να σας μεταδώσει γρίπη, αλλά μπορεί να έχετε μία συστηματική αντίδραση μετά τον εμβολια- 18 / FEMINO

σμό, που θυμίζει ιογενή λοίμωξη (χαμηλό πυρετό και/ή μυαλγίες). [7] 2 "Ούτως ή άλλως έπαθα γρίπη παρά τον εμβολιασμό": Το εμβόλιο της γρίπης είναι περίπου 70% - 90% αποτελεσματικό (το ποσοστό εξαρτάται από την ηλικία και την ανοσολογική ανταπόκριση) και χρειάζονται περίπου 2 εβδομάδες για την εγκατάσταση της ανοσίας. [7] Επομένως, δεν είναι τέλειο, όπως ο,τιδήποτε στη ζωή. Το ποσοστό αποτελεσματικότητας οφείλεται στο γεγονός ότι κάποιες χρονιές τα στελέχη που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο δεν είναι επαρκώς εξομοιωμένα με τα στελέχη που κυκλοφορούν στην πραγματικότητα. Οι Zaman και συνεργάτες ανακοινώνουν ακόμη χαμηλότερα ποσοστά αποτελεσματικότητας, πράγμα που ενδεχομένως οφείλεται στη μακρότερης διάρκειας, παρά εποχική, φύση της γρίπης στις τροπικές περιοχές. [1] Τέλος, πολλοί ασθενείς αποκαλούν γρίπη οποιαδήποτε ιογενή νόσο, και είναι σημαντικός ο διαχωρισμός τους. Η γρίπη μπορεί να είναι ήπια έως σοβαρή, αλλά συνήθως αρχίζει αιφνίδια με υψηλό πυρετό, κεφαλαλγία, σοβαρή μυαλγία / κόπωση και ρινική συμφόρηση ή καταρροή. Γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετοι, διάρροιες) είναι επίσης δυνατόν να λάβουν χώρα, αλλά παρατηρούνται συχνότερα στα παιδιά από ό,τι στους ενήλικες. [7] 3 "Ποτέ δεν έχω πάθει γρίπη επομένως δεν χρειάζομαι το εμβόλιο": Δυστυχώς, το σώμα μας δεν έχει εφόρου ζωής ανοσία στη γρίπη, επειδή τα στελέχη του ιού της γρίπης μεταβάλλονται κάθε χρόνο. Επομένως, το γεγονός ότι δεν έχετε πάθει μέχρι τώρα γρίπη δεν σημαίνει ότι δεν μπορεί να προσβληθείτε. 4 "Ανησυχώ ότι το εμβόλιο θα μπορούσε να βλάψει εμένα ή το μωρό μου": Υπάρχουν δύο τύποι εμβολίων γρίπης, εκείνο με απενεργοποιημένα στελέχη (νεκρά) και εκείνο με ζωντανά στελέχη. Οι έγκυες δεν θα πρέπει να εμβολιάζονται με το ζωντανό εμβόλιο. [7] Επίσης, αν έχετε αλλεργία στα αυγά δεν θα πρέπει να εμβολιαστείτε με κανένα από τα δύο εμβόλια, απενεργοποιημένο ή ζωντανό. Έχουν υπάρξει μερικά αρνητικά δημοσιεύματα σε σχέση με το συντηρητικό που περιέχει το εμβόλιο της γρίπης, το thimerosal. Το thimerosal είναι ένα συντηρητικό βασισμένο στον υδράργυρο, το οποίο αποτρέπει την επιμόλυνση του εμβολίου από βακτήρια και μύκητες. [8] Η συγκέντρωση του thimerosal που περιέχεται στο εμβόλιο της γρίπης δεν μπορεί και δεν έχει προκαλέσει ποτέ τοξικότητα από υδράργυρο. Το συντηρητικό αυτό προστέθηκε στα εμβόλια εξαιτίας 12 θανάτων από επιμόλυνση με σταφυλοκόκκους ενός εμβολίου της διφθερίτιδας, στη δεκαετία του 1920. [8] Παρά την ύπαρξη αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν την ασφάλεια του thimerosal, ένα εμβόλιο ελεύθερο από thimerosal συνιστάται σήμερα για χρήση στα παιδιά, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης και το εμβόλιο με thimerosal. Αξίζει να σημειωθεί ότι και το ελεύθερο από thimerosal εμβόλιο περιέχει μία ελάχιστη ποσότητα thimerosal. Αν και έχει δειχθεί ότι μη φαρμακολογικά μέσα (για παράδειγμα, το πλύσιμο των χεριών και η καλή υγιεινή του αναπνευστικού) βοηθούν στη μείωση των αναπνευστικών νόσων, δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνουν ειδικά τη γρίπη. Βιβλιογραφία 1. Zaman K, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med. 2008; 359: 1555-1564. 2. General Recommendations on Immunizations. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Available at: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5515a1.htm. Accessed Oct. 23, 2008. 3. Neuzil K, et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med. 2000; 342: 225-231. 4. Englund J, et al. Maternal immunization with influenza or tetanus toxoid vaccine for passive antibody protection in young infants. J Infect Dis. 1993; 168: 647-656. 5. Naleway A, et al. Delivering influenza vaccine to pregnant women. Epidemiol Rev. 2006; 28: 47-53. 6. Cox S, et al. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season. Obstet Gynecol. 2006; 107: 1315-1322. 7. Centers for Disease Control and Prevention. Seasonal Flu. Available at www.cdc.gov.flu. Accessed Oct. 23, 2008. 8. Food and Drug Administration. Thimerosal in Vaccines. Available at www.fda.gov/cber/vaccine/ thimerosal.htm. Accessed Oct. 23, 2008. ΤΕΥΧΟΣ 31 / 19

ΑΡΘΡΟ Η άσκηση βελτιώνει τις γνωσιακές λειτουργίες σε γηραιότερους ενήλικες με κίνδυνο νόσου Alzheimer Περίληψη και Σχόλιο Από την Sarah L. Berga, MD James Robert McCord Professor and Chair, Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University School of Medicine, Atlanta Σύνοψη: Σε μία μελέτη ενηλίκων με προβλήματα μνήμης, η αυξημένη σωματική άσκηση βελτίωσε τις γνωσιακές λειτουργίες σε 18 μήνες. Πηγή: Lautenschlager NT, et al. Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2008; 300: 1027-1037. Η μελέτη αυτή είναι ενδιαφέρουσα, καθώς παρέχει μία χειροπιαστή θεραπεία για τη μείωση του κινδύνου έκπτωσης μνήμης και νόσου Alzheimer. Οι γηραιότεροι άνθρωποι που αναφέρουν μείωση της μνήμης ή έχουν αντικειμενικές ενδείξεις διαταραχής των γνωσιακών λειτουργιών είναι πιθανότερο να εμφανίσουν νόσο Alzheimer και άλλες μορφές άνοιας με την πάροδο του χρόνου. Αρκετές κλινικές δοκιμές έχουν εξετάσει την αποτελεσματικότητα διαφόρων παραγόντων στην πρόληψη ή στην επιβράδυνση της εξέλιξης της άνοιας, με μηδενική αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων θεραπειών, όπως των αναστολέων χολινεστεράσης, της βιταμίνης Ε ή των αναστολέων κυκλοοξυγενάσης 2. Ωστόσο, η αυξημένη σωματική άσκηση σχετιζόταν με καλύτερες γνωσιακές λειτουργίες στην Nurses' Health Study [1] και προοπτικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει η σωματική άσκηση σχετίζεται με μειωμένη επίπτωση άνοιας, ακόμη και όταν η άσκηση αρχίζει αργότερα στη ζωή. [2] Οι μελέτες και οι παρατηρήσεις αυτές παρείχαν την ορθολογική βάση για την παρούσα μελέτη, η οποία ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή παρέμβασης, με άσκηση 24 εβδομάδων, σε 170 γυναίκες και άνδρες άνω των 49 ετών, που ανέφεραν προβλήματα μνήμης αλλά δεν πληρούσαν τα κριτήρια για άνοια. Περίπου οι μισοί ασθενείς σε κάθε ομάδα ήταν γυναίκες. Η Fitness for Aging Brain Study πραγματοποιήθηκε στην Αυστραλία μεταξύ 2004 και 2007, σε ένα μεμονωμένο κέντρο. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε εκπαίδευση έναντι ενός βασισμένου κατ' οίκον προγράμματος σωματικής άσκησης 24 εβδομάδων. Η κύρια μεταβλητή έκβασης ήταν ο τομέας γνωσιακών λειτουργιών της κλίμακας Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Η κλίμακα ελέγχει 11 πεδία, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης, της γλώσσας και της πράξης. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι συγγραφείς παρακολουθούσαν την κατάθλιψη, μέσω της Beck Depression Inventory, και την ποιότητα ζωής, μέσω της Medical Outcomes 36-Item Short- Form Health Survey. Προσδιορίστηκε ο γονότυπος απολιπροωτεΐνης Ε (APOE). Η παρέμβαση σωματικής άσκησης αφορούσε σε τουλάχιστον 150 λεπτά μέτριας έντασης σωματικής άσκησης κάθε εβδομάδα, σε 3 συνεδρίες 50 λεπτών. Όλοι οι συμμετέχοντες τηρούσαν ημερολόγια σωματικής άσκησης. Η σωματική άσκηση, η γνωσιακή λειτουργία, η διάθεση και η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκαν σε 6, 12 και 18 μήνες μετά την ένταξη στη μελέτη. Στο τέλος της μελέτης, οι ασθενείς της ομάδας άσκησης είχαν καλύτερες βαθμολογίες ADAS-Cog από ό,τι εκείνοι στην ομάδα της συνήθους φροντίδας (p = 0,04). Οι ασθενείς της ομάδας σωματικής άσκησης είχαν καλύτερη καθυστερημένη ανάκληση. Η συμμόρφω- 20 / FEMINO