ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ Ενίσχυση Ερευνητικών Ομάδων στο ΤΕΙ Λάρισας»

ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ Ενίσχυση Ερευνητικών Ομάδων στο ΤΕΙ Λάρισας» ΥΠΟΕΡΓΟ 8 «ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟΔΟΥ ΟΛΙΚΗΣ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΑΠΟΒΛΗΤΩΝ ΕΛΑΙΟΤΡΙΒΕΙΟΥ ΓΙΑ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΒΙΟ-ΔΡΑΣΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΥΨΗΛΗΣ ΠΡΟΣΤΙΘΕΜΕΝΗΣ ΑΞΙΑΣ ΚΑΙ ΑΓΡΟ-ΥΛΙΚΩΝ» Πακέτο Εργασίας: 7 Δοκιμές βιο-δραστικότητας των παραγόμενων πολυφαινολών (εγκλωβισμένων σε φορείς ή μη) σε ιατρικές εφαρμογές Παραδοτέο: 7.1. 1 Έκθεση 30-50 σελίδων με τα συμπεράσματα της μελέτης βιο-δραστικότητας καθαρών πολυφαινολών. Επιστημονικός Υπεύθυνος: Πετρωτός Κωνσταντίνος Λάρισα, 10/10/2015 1

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1. Περιγραφή του στόχου του πακέτου εργασίας. Ο στόχος του παρόντος πακέτου εργασίας είναι να διερευνηθεί η δυνατότητα χρήσης των απλών πολυφαινολών ελιάς χωρίς ενθυλάκωση είτε σε μορφή εκχυλίσματος είτε σε μορφή σκόνης για βιοδραστικές εφαρμογές που έχουν σχέση με την ανθρώπινη υγεία και συγκεκριμένα αφορώντας πιθανή θετική επίδραση τους στην αποφυγή οξείδωσης της LDL χοληστερόλης, αντικαρκινική δράση-χημειοπροστασία και πιθανή θετική επίδραση στον ζαχαρώδη διαβήτη. 2. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 2.1. Η επίδραση των πολυφαινολών της ελιάς και του ελαιολάδου στην ανθρώπινη υγεία- η περίπτωση της ανάσχεσης της οξείδωσης της LDL χοληστερόλης. Σύμφωνα με την Marsha McCulloch, RD το ελαιόλαδο έχει εντοπιστεί σαν η κύρια πηγή της καρδιοαγγειακής υγείας που σχετίζεται με την Μεσογειακή διατροφή. Μία πρόσφατη έρευνα έχει αποδείξει ότι στην κατανάλωση του ελαιόλαδου αποδίδεται το 44% της μείωσης των θανάτων από καρδιοαγγειακές παθήσεις σε πλυθυσμούς που το καταναλώνουν σε σχέση με πληθυσμούς που κατναλώνουν άλλους τύπους λιπαρών ουσιών. Τα οφέλη που παρέχει το ελαιόλαδο στην υγεία του καρδιοαγγειακού συστήματος συσχετίζονται με την περιεκτικότητα του σε πολυφαινόλες και σε μονοακόρεστα λιπαρά οξέα. Οι πολυφαινόλες της ελιάς έχει αποδειχθεί ότι έχουν άμεση συσχέτιση και βιοδραστικότητα με την καλυτέρευση της ποιότητας των λιπιδίων του αίματος και της ενδοθηλιακής λειτουργίας κάτι που συνεπάγεται υγιείς αρτηρίες και σταθεροποίηση της πίεσης του αίματος. Με την σειρά τους αυτά τα πλεονεκτήματα οδηγούν σε μείωση των καρδιακών προσβολών των εγκεφαλικών και του ξαφνικού καρδιακού θανάτου. 2

Για πολλά χρόνια το όφελος που προκύπτει όσον αφορά το καρδιοαγγειακό σύστημα από την κατανάλωση του ελαιολάδου αποδιδόταν στα μονο-ακόρεστα λιπαρά οξέα τα οποία περιέχει και πρωταρχικά στο ελαικό οξύ το οποίο έχει την τάση να αυξάνει την λιπο-πρωτείνη υψηλής πυκνότητας high-density lipoprotein (HDL or good ) και να μειώνει την «κακή» χαμηλής πυκνότητας λιπο-πρωτείνη low-density lipoprotein (LDL or bad ) δηλαδή την «κακή» χοληστερόλη. Στην πορεία όμως αποδείχθηκε ότι αυτό από μόνο του δεν είναι αρκετό καθώς άλλου είδους λάδια με υψηλότατο ποσοστό ελαικού οξέως δεν παρουσίαζαν παρόμοια οφέλη. Αυτό έστρεψε την έρευνα στην κατεύθυνση μίας άλλης κλάσης βιοδραστικών ουσιών που περιέχονται σε ποσοστό μόλις 1-2% στο ελαιόλαδο και είναι οι πολυφαινόλες και με ιδιαίτερη έμφαση σε μια απ αυτές που είναι το ισχυρότερο γνωστό φυσικό αντιοξειδωτικό στην υδροξυτυροσόλη. Ενας μεγάλος αριθμός μελετών έχει αποδείξει ότι οι πολυφαινόλες του ελαιολάδου μειώνουν την πιθανότητα εμφάνισης καρδιοαγγειακών παθήσεων και ένας από τους κύριους τρόπους με τον οποίο το κάνουν είναι με την μείωση της ολικής αλλά και της LDL χοληστερόλης. Μία σημαντική μελέτη με το όνομα Eurolive Study ανέδειξε τα σημαντικά πλεονεκτήματα υγείας που παρουσιάζει η κατανάλωση ελαιολάδου στην υγεία της καρδιάς. Σύμφωνα με την μελέτη αυτή σε δύο διαφορετικές μεταχειρίσεις όπου στην μία περίπτωση γινόταν κατανάλωση 25 ml έξτρα παρθένου ελαιολάδου και στην άλλη απλά ελαιόλαδου ραφιναρισμένου και φτωχού σε πολυφαινόλες παρατηρήθηκε στην πρώτη των περιπτώσεων σημαντική μείωση της οξείδωσης της LDL χοληστερόλης με αποτέλεσμα να μειώνεται ο κίνδυνος καρδιοαγγειακών επεισοδίων. Είναι γνωστό 3

ότι η οξειδωμένη LDL χοληστερόλη αποτελεί τον κυριότερο κίνδυνο καρδιοαγγειακών παθήσεων καθώς διαπερνά τα τοιχώματα των αρτηριών εύκολα και προκαλεί οξειδωτική ζημιά και ερεθισμό στο ενδοθήλιο (εσωτερικό στρώμα των αρηριών) το όποίο είναι και η αρχή της αρτηριοσκήρωσης. Η ίδια μελέτη απέδειξε επίσης ότι η πρόσληψη πολυφαινολών ελιάς μέσω ελαιολάδου πλούσιου σ αυτές οδηγεί στην αύξηση της καλής HDL χοληστερόλης μειώνοντας και μέσω άλλης οδού τον κίνδυνο καρδιοαγγειακών παθήσεων. 4

2.2. Η επίδραση των πολυφαινολών της ελιάς και του ελαιολάδου στην ανθρώπινη υγεία- η περίπτωση της χημειο-προαστασίας /αντικαρκινικής δράσης. ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Γενικά Προέλευση της λέξης Καρκίνος, αποδίδεται στον Έλληνα ιατρό Ιπποκράτη, που έμεινε στην ιστορία ως «πατέρας της ιατρικής». Ο Ιπποκράτης χρησιμοποίησε τους όρους «καρκίνος» και «καρκίνωμα» για να περιγράψει διάφορους όγκους που εμφάνιζαν εσωτερικά ή εξωτερικά έλκη και διογκώσεις. Στην Ελληνική γλώσσα οι λέξεις αυτές αναφέρονται στα καβούρια, τα οποία θυμίζουν τον καρκίνο, αφού οι ακτινωτές μεταστάσεις των καρκινικών κυττάρων, φέρνουν αμυδρά στο μυαλό τη μορφή που έχουν τα πόδια και οι δαγκάνες του καβουριού. Ο καρκίνος (όγκος) είναι η ανώμαλη ανάπτυξη κύτταρων με αποτέλεσμα τη δημιουργία όγκων σε διάφορα σημεία του σώματος. Η ανώμαλη αυτή λειτουργία δεν πρέπει να συγχέεται με δυο φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού: Την αναγέννηση των ιστών που συμβαίνει όταν αφαιρείται ιστός και ο οργανισμός ξανά φτιάχνει τον ίδιο ιστό. Για παράδειγμα, στην καταστροφή των ηπατικών κύτταρων (αφαίρεση ήπατος ) το ήπαρ αναγεννάται σε 6 μήνες. Την υπερπλασία που συμβαίνει λόγω της ανάγκης του οργανισμού να αναπτύσσει φυσιολογικούς ιστούς (π.χ υπερπλασία του ενός νεφρού όταν υπάρχει έλλειψη του άλλου). Ο καρκίνος είναι ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας που παρατηρούνται σήμερα στις αναπτυγμένες χώρες. Οι στατιστικές δείχνουν ότι αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τις καρδιοπάθειες. Συνήθως προσβάλλει ανθρώπους μεγάλης ηλικίας, υπάρχουν όμως και μορφές καρκίνου που εμφανίζονται σε νεαρής ηλικίας άτομα, ακόμη και σε παιδιά. Με τον όρο «καρκίνος» περιγράφεται μία ομάδα νοσημάτων, που η αιτία τους βρίσκεται σε κυτταρικό επίπεδο. Ο όρος αναφέρεται 5

στην υπερβολική, χωρίς προγραμματισμό, ανάπτυξη κυττάρων του οργανισμού, που ήταν φυσιολογικά, μέχρι τη στιγμή της έναρξης της διαδικασίας καρκινογένεσης. Οργανικά, ο καρκίνος είναι μία ασθένεια των κυττάρων. Συνεπώς, η κατανόηση του καρκίνου προϋποθέτει μία μικρή αναφορά σχετικά με το τι συμβαίνει όταν φυσιολογικά κύτταρα μετατρέπονται σε καρκινικά. Ο ανθρώπινος οργανισμός αποτελείται από κύτταρα. Φυσιολογικά, τα κύτταρα αναπτύσσονται και διαιρούνται, ώστε να προκύψουν θυγατρικά κύτταρα και να διατηρηθεί η υγεία του οργανισμού. Μερικές φορές, η διαδικασία αυτή εκτρέπεται από το φυσιολογικό, οπότε προκύπτουν νέα κύτταρα (χωρίς να τα χρειάζεται ο οργανισμός) και - παράλληλα - δεν πεθαίνουν τα παλιά κύτταρα. Τα πλεονάζοντα κύτταρα σχηματίζουν μάζες, που καλούνται όγκοι. Σε μερικές περιπτώσεις αυτά τα παθολογικά κύτταρα κάνουν μετάσταση, δηλαδή εξαπλώνονται και σε άλλα μέρη του σώματος δημιουργώντας δευτερεύοντες όγκους (μεταστατικούς όγκους) παρόμοιους με αυτούς του αρχικού καρκίνου. Ο καρκίνος συνήθως δεν επηρεάζει μόνο ένα όργανο του σώματος και δεν έχει μία μορφή. Μπορεί να περιλαμβάνει οποιοδήποτε ιστό του σώματος και να έχει τελείως διαφορετική μορφή σε κάθε σημείο του σώματος. Υπάρχουν πάνω από 200 διαφορετικά είδη καρκίνου και δεν αντιμετωπίζονται όλοι με τον ίδιο τρόπο. Κάθε ένα είδος έχει τον δικό του τρόπο θεραπευτικής αντιμετώπισης. Οι περισσότερες μορφές καρκίνου είναι στην ουσία όγκοι εκτός από ορισμένους τύπους καρκίνου όπως η λευχαιμία, των οποίων τα κύτταρα κυκλοφορούν μέσα στο αίμα και στα όργανα και τελικά αναπτύσσονται σε συγκεκριμένους ιστούς. Ο όρος «καρκίνος» δεν αποδίδεται σε μία και μόνη ασθένεια, αλλά σε μια ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Τα κύτταρα στο σώμα μας αυξάνονται, διαιρούνται και πεθαίνουν με έναν αυστηρά ελεγχόμενο τρόπο. Στα πρώτα χρόνια της ζωής, και μέχρι την ενηλικίωση του ατόμου, ο ρυθμός διαίρεσης των κυττάρων του ανθρώπινου οργανισμού είναι έντονος. Στη συνέχεια τα κύτταρα διαιρούνται μόνο για να αντικαταστήσουν άλλα που έχουν φθαρεί ή πεθάνει. Τα καρκινικά κύτταρα διαφέρουν από τα φυσιολογικά κύτταρα, διότι συνεχίζουν να διαιρούνται ανεξέλεγκτα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη μιας μάζας 6

κυττάρων, που ονομάζεται όγκος. Οι όγκοι είναι καλοήθεις ή κακοήθεις. Oι καλοήθεις όγκοι, των οποίων τα κύτταρα περιβάλλονται από συνδετικό ιστό, δεν είναι επεκτατικοί, δηλαδή δεν εισβάλλουν στους γύρω ιστούς και δεν εξαπλώνονται σε άλλα σημεία του σώματος. Γενικά, δεν προκαλούν σοβαρή βλάβη στο σώμα, εκτός εάν λόγω του μεγέθους τους ασκούν πίεση σε ζωτικά όργανα. Αντίθετα, στους κακοήθεις όγκους τα κύτταρα εμφανίζουν διαφορετική μορφολογία σε σχέση με τα φυσιολογικά, εισβάλλουν στους γειτονικούς ιστούς, ενώ μέσω της κυκλοφορίας του αίματος ή της λέμφου είναι δυνατόν να μεταφερθούν σε άλλα σημεία του σώματος και να σχηματίσουν δευτερογενείς όγκους, φαινόμενο που ονομάζεται μετάσταση. Οι καρκίνοι του αίματος ονομάζονται λευχαιμίες. Τα προβλήματα υγείας που προκαλούνται στο άτομο εξαρτώνται από το μέγεθος του όγκου, από τη θέση του στο σώμα, από το στάδιο ανάπτυξής του, από το αν έχει εισβάλει στους γειτονικούς ιστούς και σε ποια έκταση και από το αν έχει υπάρξει μετάσταση. Κάθε καρκίνος (π.χ. καρκίνος του πνεύμονα, της μήτρας, του προστάτη κτλ.) έχει διαφορετικά συμπτώματα, διαφορετική εξέλιξη και επομένως αποτελεί διαφορετική ασθένεια. 3β. Καρκίνος του ήπατος Πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), είναι ένας από τις πιο συχνούς όγκους που αντιπροσωπεύει την πιο συχνή κακοήθεια σε όλο τον κόσμο και η τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο (Parkin 2001). Σημαντικότεροι παράγοντες που οδηγούν σε HCC είναι οι χρόνιες μολύνσεις από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) ή της ηπατίτιδας C (HCV), η παρατεταμένη έκθεση σε μερικούς διατροφικούς καρκινογόνους παράγοντες, ιδίως σε αφλατοξίνη (Bosch 1999; Pang 2006), ο αλκοολισμός και, ενδεχομένως, η παχυσαρκία (Neuschwander-Tetri 2003) και ο διαβήτης (El-Serag 2004). Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν κίρρωση διαφόρων αιτιολογιών όπως αλκοολική κίρρωση και κίρρωση που συνδέονται με γενετικές ασθένειες του ήπατος και πρωτογενή αιμοχρωμάτωση (Pang 2006; El-Serag 2001). Έτσι, ο HCC εκδηλώνεται σε περιοχές με υψηλή συχνότητα εμφάνισης του HBV (π.χ. Νοτιοανατολική Ασία και την υπο-σαχάρια Αφρική) και HCV (π.χ. Νότια Ευρώπη) (Nordenstedt 2010). Στη Βόρεια Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες πρωταρχική αιτία του HCC είναι η αλκοολική ηπατοπάθεια και o HCV (El-Seraq 7

2001; Bosch 2005; Mischielsen 2005). Θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με HCC περιλαμβάνουν την χειρουργική εκτομή (Takayama 1998) και τη μεταμόσχευση ήπατος οι οποίες ισχύουν μόνο για ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με πρώιμους όγκους (Poon 2004). Άλλες θεραπείες για HCC είναι η διαδερμική έγχυση αιθανόλης (Ebara 1990), η διαδερμική καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (Curley 2000) και με καθετήρα αρτηριακό εμβολισμό (Ikeda 1991) αλλά χρησιμοποιούνται κυρίως για ανακούφιση (Poon 2002). Όσον αφορά τη χημειοθεραπεία, μέχρι στιγμής, το μόνο φάρμακο που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του HCC είναι το sorafenib, αλλά το κέρδος για επιβίωση είναι μέτριο (Horgan 2010). Ένας από τους κύριους λόγους για τους οποίους οι ασθενείς με HCC έχουν κακή πρόγνωση είναι η πολυκεντρική εμφάνιση του HCC στο ήπαρ των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα ή η κίρρωση που προκαλείται κυρίως από λοίμωξη HBV ή HCV (Yamamoto 1999). Έτσι, ακόμη και αν ο πρώτος καρκίνος διαγνωστεί και απομακρυνθεί, ένας άλλος παθολογικός κυτταρικός κλώνος μπορεί να προκύψει για να σχηματίσουν ένα δεύτερο πρωτοπαθή καρκίνο (Moriwaki 2002). Επιπλέον, μπορεί να υπάρξει υποτροπιασμός σε ασθενείς με HCC που οφείλεται σε ενδοηπατική μετάσταση, δηλαδή την εμφάνιση ενός κυτταρικού κλώνου που προέρχεται από τη μετατροπή αρχικού κλώνου κυττάρων (Chen 2000). Η συχνότητα αυτού του περιοδικού καρκίνου του ήπατος εκτιμάται ότι είναι κατά 20-25% ετησίως. Επιπλέον, ένας άλλος λόγος για την θλιβερή πρόγνωση του HCC είναι η επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας του HCC (Nagasue 1999; Eguchi 2000). Ως εκ τούτου, λόγω του γεγονότος ότι οι τρέχουσες θεραπείες για HCC δεν είναι τόσο αποτελεσματικές, χρειάζονται νέες στρατηγικές για να εμποδίζουν την ανάπτυξη ή την μετά-θεραπευτική επανάληψη του HCC, αλλά και να μην συνεισφέρουν σε τυχόν επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Η θεραπευτική τακτική εξαρτάται από το στάδιο της νόσου (δηλαδή την έκτασή της), τη βιολογική ηλικία (όχι την πραγματική αλλά την ποιότητα της υγείας για τη δεδομένη ηλικία), την κατάσταση του ήπατος (πόσο καλά λειτουργεί) και τη γενική κατάσταση του ασθενούς. Ο γιατρός, ο οποίος πρέπει να είναι εξειδικευμένος στο συγκεκριμένο αντικείμενο, μπορεί να συστήσει χειρουργική θεραπεία, χημειοθεραπεία (συστηματική, δηλαδή με ενδοφλέβια χρήση φαρμάκων που 8

διαχέονται σε όλο το σώμα ή περιοχική, δηλαδή με χορήγηση φαρμάκων με ειδικό σύστημα από την ηπατική αρτηρία που εγχέονται απευθείας μόνο στο ήπαρ σε συνδυασμό ή όχι με εμβολισμό) ή ακτινοβολία και βιολογική θεραπεία (που ενισχύει τον οργανισμό στην καταπολέμηση της νόσου με τις ίδιες τις δυνάμεις του-αυτή λέγεται και ανοσοθεραπεία). Ο γιατρός μπορεί να συστήσει επίσης το συνδυασμό δύο ή περισσότερων από τις παραπάνω θεραπευτικές δυνατότητες. Γενικώς, ο καρκίνος του ήπατος αντιμετωπίζεται δύσκολα εκτός και εάν ο όγκος είναι σχετικά μικρός και εντοπίζεται στον ένα λοβό του ήπατος αλλά, στις πιο πολλές περιπτώσεις, η διάγνωση της νόσου γίνεται σε προχωρημένο στάδιο, όταν ο καρκίνος είναι ανεγχείρητος. Η χειρουργική θεραπεία, όταν ενδείκνυται, αποτελεί τη μόνη και πιο αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή που μπορεί να προσφέρει και μόνιμη θεραπεία. Η μεταμόσχευση του ήπατος εφαρμόστηκε κατά το παρελθόν αλλά αποδείχθηκε ότι συνήθως ο καρκίνος εμφανίζεται πάλι (υποτροπή) και σήμερα δεν συνιστάται. Όταν, η χειρουργική θεραπεία, όπως συμβαίνει στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση της νόσου, εφαρμόζοντας τις άλλες μορφές θεραπείας που είναι παρηγορικού τύπου (όχι θεραπευτικές), ο ασθενής μπορεί να ανακουφιστεί από τα συμπτώματά του και να του προσφερθεί καλύτερη ποιότητα ζωής ή και ακόμη να επιμηκυνθεί ο χρόνος επιβίωσής του. Μέχρι σήμερα, έχουν αναπτυχθεί κάποιες στρατηγικές για να αποτρέψουν την ανάπτυξη του ΗCC. Μία από τις πιο αποτελεσματικές στρατηγικές πρόληψης του καρκίνου του ήπατος στον γενικό πληθυσμό είναι ο εμβολιασμός κατά της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας. Για παράδειγμα, ο εμβολιασμός κατά του HBV μείωσε σημαντικά τη συχνότητα του HCC σε παιδιά στην Ταϊβάν (Chang 1997). Ωστόσο, ο εμβολιασμός έναντι του HCV δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί, και έτσι άλλες μέθοδοι, όπως έλεγχος για HCV σε δωρεές αίματος, χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της μετάδοσης HCV μέσω μετάγγισης αίματος. Επιπλέον, η ιντερφερόνη έχει χρησιμοποιηθεί επίσης για να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος με την εξάλειψη του HCV από ασθενείς με χρόνιες παθήσεις του ήπατος (Kasahara 1998; Camma 2001). Άλλες στρατηγικές πρόληψης ενάντια στον HCC είναι η μείωση της έκθεσης στην αφλατοξίνη. Οι αφλατοξίνες είναι μυκοτοξίνες οι οποίες παράγονται από ορισμένα είδη Aspergillus, και βρέθηκαν σε τρόφιμα, όπως 9

καλαμπόκι και φρούτα, ιδιαίτερα υπό συνθήκες υψηλής υγρασίας. Στις περιοχές όπου η κατανάλωση μολυσμένων τροφίμων με αφλατοξίνη είναι κοινή, τα ποσοστά εμφάνισης HCC τείνουν να είναι υψηλά (Nordenstedt 2010). Η έκθεση σε αφλατοξίνη μπορεί να μειωθεί με τη χρήση καλύτερων μεθόδων για την συγκομιδή, αποθήκευση και επεξεργασία ευαίσθητων τρόφιμων. Ωστόσο, η πλήρης εξάλειψη της μόλυνσης από αφλατοξίνες δεν θεωρείται πιθανή. Οι παραπάνω στρατηγικές πρόληψης ανήκουν στην πρωτογενή πρόληψη με στόχο τον γενικό πληθυσμό ή άτομα με αυξημένο κίνδυνο για HCC. Για τη δευτερογενή πρόληψη κατά του HCC, η οποία στοχεύει κυρίως σε ασθενείς είτε με προ-κακοήθεις αλλοιώσεις ή με υποτροπιάζοντες όγκους αλλά που είχαν λάβει θεραπεία κατά του καρκίνου για τον αρχικό όγκο, η χημειοπροφύλαξη μπορεί να είναι η πιο σημαντική στρατηγική. Χημειοπροφύλαξη ορίζεται ως η χρήση φυσικών ή συνθετικών χημικών παραγόντων για την αναστροφή, καταστολή ή την πρόληψη καρκινικής ανάπτυξης σε καρκίνο (Sporn and Liby 2005). Πολλοί χημειοπροστατευτικοί παράγοντες είναι φυτοχημικές ουσίες, δηλαδή μη θρεπτικές χημικές ουσίες των φυτών που έχουν προστατευτικές ή ιδιότητες πρόληψης ασθενειών. ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΚΑΙ ΦΥΤΟΧΗΜΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ Χημειοπροφύλαξη σημαίνει πρόληψη της εμφάνισης του καρκίνου μέσω της χορήγησης βιοδραστικών μη θρεπτικών συστατικών των φυτικών τροφών (τα οποία ονομάζονται φυτοχημικά συστατικά) είτε ως μέρος της διατροφής είτε ακόμα με τη μορφή συμπληρωμάτων διατροφής (Sporn 1976). Το 80% περίπου των καρκίνων στον άνθρωπο οφείλεται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως στην έκθεση σε χημικά καρκινογόνα, κάπνισμα και διατροφή έτσι η χημειοπροφύλαξη θεωρείται μία από τις σημαντικότερες στρατηγικές για την αντιμετώπιση του καρκίνου (Μorse και Stoner 1993). Σύμφωνα με τον Wattenberg (1985) οι χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες κατατάσσονται στις εξής κατηγορίες: 1. Αναστολείς σχηματισμού του καρκινογόνου. 10

2. Παράγοντες παρεμπόδισης της δράσης του καρκινογόνου. Οι παράγοντες αυτοί αναστέλλουν την πρώτη φάση (initiation) της καρκινογενετικής διαδικασίας. 3. Παράγοντες καταστολής ή και παρεμπόδισης της νεοπλασματικής ανάπτυξης. Οι παράγοντες αυτοί αναστέλλουν την προαγωγική (promotion) και την προοδευτική (progression) φάση της καρκινογένεσης. 1. Aναστολείς σχηματισμού του καρκινογόνου Οι αναστολείς σχηματισμού του καρκινογόνου συνήθως αναστέλλουν το σχηματισμό νιτροζαμίνης από δευτερογενείς αμίνες και νιτρώδη σε όξινο περιβάλλον. Ουσίες που ανήκουν στην κατηγορία αυτή είναι αναγωγικά οξέα (π.χ. ασκορβικό οξύ), φυτικές πολυφαινόλες (π.χ, καφεϊκό οξύ, φερουλικό οξύ, γαλλικό οξύ), σουλφυδρυλικές ενώσεις (π.χ. Ν-ακετυλοκυστεΐνη) και διάφορα αμινοξέα (π.χ. προλίνη, θειοπρολίνη). Για παράδειγμα, το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C) ελαττώνει το σχηματισμό νιτροζαμίνης από δευτερογενείς αμίνες ή νιτρώδη στο όξινο περιβάλλον του στομάχου και οδηγεί σε ελάττωση όγκων του πνεύμονα σε ποντικούς (Mirvish 1981; Hartman και Shankel 1990; Κουρέτας 2003).. Παράγοντες παρεμπόδισης της δράσης του καρκινογόνου Οι παράγοντες παρεμπόδισης της δράσης του καρκινογόνου διακρίνονται στις εξής κατηγορίες: i) αναστολείς του κυτοχρώματος P-450, ii) επαγωγείς των ενζύμων της φάσης ΙΙ του μεταβολισμού των ξενοβιοτικών ουσιών, iii) εξουδετερωτές των ηλεκτρονιόφιλων ουσιών και των ελευθέρων ριζών, iv) επαγωγείς των ενζύμων αποκατάστασης βλαβών του DNA (Κουρέτας 2003). Το κυτόχρωμα Ρ-450 είναι το κύριο μέλος της κλάσης των ενζύμων που βρίσκονται στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων αλλά και άλλων κυττάρων, τα οποία παίζουν τον κύριο ρόλο στη φάση Ι του μεταβολισμού των ξενοβιοτικών ουσιών. Οι αντιδράσεις της φάσης Ι μερικές φορές οδηγούν στη μετατροπή προ-καρκινογόνων ουσιών σε καρκινογόνες. Έτσι έχει βρεθεί ότι ουσίες που αναστέλλουν τη δράση του κυτοχρώματος Ρ-450, όπως το ισοθειοκυανικό φαινυλεξύλιο, εμποδίζουν την ανάπτυξη όγκων στους πνεύμονες ποντικών(morse et 11

al, 1991). Οι αντιδράσεις της φάσης ΙΙ του μεταβολισμού των ξενοβιοτικών ουσιών έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση της διαλυτότητας και της απέκκρισης των ξενοβιοτικών ουσιών. Συνεπώς, ουσίες που επάγουν τα ένζυμα της φάσης ΙΙ (π.χ. την τρανσφεράση της γλουταθειόνης ή GST) πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην απομάκρυνση καρκινογόνων ουσιών. Για παράδειγμα, ένα ισοθειοκυανικό παράγωγο που βρίσκεται στα μπρόκολα, είναι πιθανός επαγωγέας της GST και αναστέλλει τη χημικά προκαλούμενη ανάπτυξη των όγκων σε αρουραίους (Zhang et al., 1992).. Τα περισσότερα καρκινογόνα μεταβολίζονται σε δραστικές ηλεκτρονιόφιλες μορφές που αντιδρούν με το DNA σχηματίζοντας ομοιοπολικές ενώσεις (DNA adducts), οι οποίες οδηγούν σε μεταλλάξεις κατά την αντιγραφή του DNA και ενεργοποίηση πρωτο-ογκογονιδίων ή απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Κατά συνέπεια, η εξουδετέρωση των ηλεκτρονιόφιλων καρκινογόνων ουσιών θεωρείται βασικός μηχανισμός χημειοπροφύλαξης. Για παράδειγμα, μία φυτική πολυφαινόλη, το ελλαγικό οξύ, αντιδρά ομοιοπολικά με το διολεποξείδιο του βενζοπυρενίου και το απενεργοποιεί προστατεύοντας πειραματόζωα από καρκινογένεση (Sayer et al., 1982). Οι μεταλλάξεις που συμβαίνουν στο DNA παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της καρκινογένεσης. Ορισμένα χημικά καρκινογόνα ελαττώνουν τα επίπεδα ενζύμων, όπως την πολύ(adp-ριβοσυλ)-τρανσφεράση (ADPRT), που συμμετέχουν στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA. Έχει βρεθεί ότι η N- ακετυλοκυστεΐνη αποτρέπει την ελάττωση των επιπέδων του ενζύμου ADPRT, που προκαλείται από το χημικό καρκινογόνο 2-ακετυλο-αμινο-φλουορένιο (AAF). Παράγοντες καταστολής της νεοπλασματικής ανάπτυξης Οι περισσότερες από τις ενώσεις αυτής της κατηγορίας μπορούν να ταξινομηθούν ως εξής: αναστολείς του μεταβολισμού των πολυαμινών, επαγωγείς της τελικής διαφοροποίησης, ρυθμιστές των μονοπατιών μεταγωγής σήματος (signal transduction pathways), 12

ρυθμιστές της δράσης των ορμονών και των αυξητικών παραγόντων, αναστολείς της δράσης των ογκογονιδίων, επαγωγείς της κυτταρικής επικοινωνίας, επαγωγείς της απόπτωσης, ρυθμιστές της μεθυλίωσης του DNA, αναστολείς της αποικοδόμησης της βασικής μεμβράνης, επαγωγείς της ανοσολογικής απόκρισης και αναστολείς του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος (De Flora και Ramel 1990).. Η συγκέντρωση των πολυαμινών στα κύτταρα σχετίζεται με την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται και συχνά με μετατροπή των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά. Ένα ένζυμο κλειδί στο βιοσυνθετικό μονοπάτι των πολυαμινών είναι η αποκαρβοξυλάση της ορνιθίνης (ODC) που καταλύει τη μετατροπή της ορνιθίνης σε πουτρεσκίνη. Τα επίπεδα της ODC και των πολυαμινών είναι συχνά αυξημένα στους καρκινικούς ιστούς. Διάφοροι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες φαίνεται να δρουν μέσω αναστολής της ODC, όπως το ελλαγικό οξύ και οι φυτικές πολυφαινόλες που βρίσκονται στο τσάι (Κουρέτας 2003). Χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων είναι ότι έχουν χάσει την ικανότητα να διαφοροποιούνται. Ορισμένοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες, όπως η βιταμίνη Α και το ρετινοϊκό οξύ, προκαλούν διαφοροποίηση των καρκινικών κυτττάρων με αποτέλεσμα την αναστολή της καρκινογένεσης (Huang et al., 1986; Sani et al., 1990). Τα μόρια των μονοπατιών μεταγωγής σήματος μπορεί να αποτελούν στόχους χημειοπροφύλαξης με αποτέλεσμα τη φυσιολογική ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Για παράδειγμα, μία κατηγορία φυτικών πολυφαινολών, τα φλαβονοειδή, αναστέλλουν τη δράση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) οδηγώντας σε καταστολή της καρκινογένεσης (Kelloff et al., 1997).. Οι χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες μπορεί να δρουν άμεσα αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω ρύθμισης της 13

δραστικότητας ορμονών ή αυξητικών παραγόντων. Η ρύθμιση αυτή μπορεί να γίνει σε επίπεδο υποδοχέων της κυτταροπλασματικής μεμβράνης (όσον αφορά αυξητικούς παράγοντες και πεπτιδικές ορμόνες) ή σε επίπεδο κυτταροπλασματικών και πυρηνικών υποδοχέων (όσον αφορά τους υποδοχείς στεροειδών ορμονών). Για παράδειγμα τα αντιοιστρογόνα, όπως η ταμοξιφένη, συνδέονται με τους πυρηνικούς υποδοχείς των οιστρογόνων αναστέλλοντας τη σύνδεση και τη δράση των οιστρογόνων, τα οποία εμφανίζουν δράση προαγωγέα σε πολλούς ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους (Jordan 1992).. Οι περισσότερες από τις μελέτες που αφορούν την ικανότητα των χημειοπροφυλακτικών ουσιών να αναστέλλουν τη δράση των ογκογονιδίων εστιάζονται στο ογκογονίδιο ras. Για να ενεργοποιηθεί η πρωτεΐνη ras, θα πρέπει πρώτα να υποστεί φαρνεσυλίωση. Έχει λοιπόν βρεθεί ότι η ουσία D-λιμονίνη, που βρίσκεται στα κίτρα, αναστέλλει τη φάση προόδου των όγκων του μαστού σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν χημικά καρκινογόνα (Elson et al., 1988). Η επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων επιτυγχάνεται μέσω των χασμοσυνδέσμων (gap junctions) κυτταρικής επικοινωνίας. Οι χασμοσύνδεσμοι είναι πόροι ή κανάλια στην κυτταροπλασματική μεμβράνη, μέσω των οποίων τα κύτταρα επικοινωνούν με τα γειτονικά κύτταρα. Πιστεύεται ότι στην καρκινογενετική διαδικασία αναστέλλεται αυτή η κυτταρική επικοινωνία. Αρκετοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες όπως το β-καροτένιο, το ρετινοϊκό οξύ και η βιταμίνη Α προάγουν την επικοινωνία των κυττάρων μέσω των χασμοσυνδέσμων αναστέλλοντας την μετατροπή των κυττάρων σε καρκινικά (Zhang et al., 1991; Κουρέτας 2003).. Η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) αποτελεί σημαντική παράμετρο ρύθμισης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Διάφορες καρκινογόνες ουσίες με μιτογόνο δράση αναστέλλουν την απόπτωση (Bursch et al., 1992). Έχει αποδειχτεί ότι αρκετοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες επάγουν την απόπτωση, όπως η ταμοξιφένη σε κύτταρα καρκίνου του μαστού (Bursch et al., 1992) ή η σουλινδάκη, ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, που αναστέλλει την ανάπτυξη πολυπόδων στο παχύ έντερο (Labayle et al., 1991). Έχει αποδειχτεί ότι η 14

υπομεθυλίωση του DNA οδηγεί σε αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (Wainfan και Poirier 1992). Αρκετές ουσίες που αναστέλλουν την καρκινογένεση λειτουργούν σαν δότες μεθυλικών ομάδων. Για παράδειγμα, η μεθειονίνη που συμμετέχει μαζί με το φολικό οξύ και τη βιταμίνη Β12 στη ρύθμιση του ενδοκυττάριου μεταβολισμού του μεθυλίου, αναστέλλει τους χημικά προκαλούμενους όγκους του μαστού σε αρουραίους (Wainfan και Dizik 1987). Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν διάφορα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη λύση της βασικής μεμβράνης, με συνέπεια τη διήθηση των καρκινικών κυττάρων. Τέτοια ένζυμα είναι οι πρωτεάσες (π.χ. η κολλαγενάση, η υαλουρονιδάση, η καθεψίνη D, και η ελαστάση) και οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου. Έτσι, η χημειοπροφυλακτική δράση των αναστολέων των πρωτεασών, τουλάχιστον εν μέρει, οφείλεται στην αναστολή της λύσης της βασικής μεμβράνης (Kennedy 1998). Αρκετοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες επηρεάζουν την ανοσολογική απόκριση μέσω διάφορων μηχανισμών. Για παράδειγμα, το ρετινοϊκό οξύ αυξάνει την κυτταροτοξικότητα των κυττάρων φυσικών φονέων, ενώ φαρμακολογικές δόσεις της βιταμίνης Ε αυξάνουν την παραγωγή αντισωμάτων (Hill και Grubbs 1992). Κατά την καρκινογένεση παρατηρείται αύξηση του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος, που συμμετέχει στην παρατηρούμενη φλεγμονώδη αντίδραση. Οι κυκλοοξυγενάσες μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνες, προστακυκλίνες και θρομβοξάνια, ενώ οι λιποξυγενάσες μετατρέπουν το αραχιδονικό οξύ σε λευκοτριένια και υδροξυεικοσιτετρανοϊκά οξέα (Κουρέτας 2003). Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας δημιουργούνται αρκετά είδη ελευθέρων ριζών. Μελέτες έχουν δείξει ότι αναστολείς των κυκλοοξυγενασών, όπως τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα πιροξικάμη και ινδομεθακίνη καθώς και ορισμένες φυτικές πολυφαινόλες είναι δραστικοί αναστολείς της καρκινογένεσης (Reddy et al., 1987). Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι οι αναστολείς της λιποξυγενάσης, όπως η βιταμίνη Ε, αναστέλλουν την προαγωγική φάση της καρκινογένεσης σε επιδερμίδα ποντικών (Huang et al., 1991). 15

Σήμερα η χημειοπροφύλαξη αποτελεί μία από τις σημαντικότερες μεθόδους για την πρόληψη όχι μόνο του καρκίνου αλλά και μιας σειράς άλλων χρόνιων παθήσεων (Hong και Sporn 1997; Liu 2003). Γενικά, μία σειρά από επιδημιολογικές και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη κατανάλωση φυτικών τροφών παίζει σημαντικό χημειοπροστατευτικό ρόλο, γιατί συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο για προσβολή από ασθένειες όπως είναι ο καρκίνος, η στεφανιαία νόσος και γενικότερα οι ασθένειες του καρδιαγγειακού συστήματος καθώς και διάφορες νευροεκφυλιστικές νόσοι (π.χ. Αλτσχάιμερ, Πάρκινσον) (Willett 2002; Nepka et al., 1999; Huang και et al., 1994; Joseph et al., 1999; Tijburg et al., 1997). Επιπλέον τα φυτοχημικά συστατικά χρησιμοποιούνται ευρύτατα για την παρασκευή φαρμάκων καθώς σε ένα μεγάλο ποσοστό των σύγχρονων χρησιμοποιούμενων φαρμάκων οι δραστικές τους ουσίες είναι ή προέρχονται από τέτοια συστατικά (Colic και Pavelic 2000). 2.3. Η επίδραση των πολυφαινολών της ελιάς και του ελαιολάδου στην ανθρώπινη υγεία- η περίπτωση του ζαχαρώδη διαβήτη. 2.3.1. Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (εφεξής ΣΔ) είναι το συχνότερο μεταβολικό νόσημα σε παγκόσμιο επίπεδο και ένας εκ των κυριότερων παραγόντων νοσηρότητας και θνησιμότητας, στις ανεπτυγμένες χώρες, εξίσου, όμως και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Σύμφωνα με τα αντλούμενα από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ) στοιχεία, ο ΣΔ ορίζεται διεθνώς ως «μια μεταβολική διαταραχή πολλαπλής αιτιολογίας, που χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία, λόγω διαταραχών στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών, η οποία είναι αποτέλεσμα ανεπάρκειας της έκκρισης ή της δράσης της ινσουλίνης ή και των δυο. Η χρόνια υπεργλυκαιμία οδηγεί μακροπρόθεσμα σε βλάβη, δυσλειτουργία και ανεπάρκεια διαφόρων οργάνων, κυρίως των οφθαλμών, των νεφρών, των νεύρων των αγγείων και της καρδιάς [Alberti KG,1998]. Οι επιπτώσεις του Σακχαρώδους Διαβήτη βαίνουν αισθητώς αυξανόμενες σε παγκόσμια κλίμακα, την ίδια ώρα που 16

επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι άνευ αποτελεσματικής προλήψεως και προγραμμάτων ελέγχου, θα εξακολουθήσει να βαίνει αυξανόμενη σε διεθνές επίπεδο. Εικόνα 1. Αριθμός ατόμων με διαβήτη παγκοσμίως. IDF Diabetes Atlas Sixth Edition Update, International Diabetes Federation 2014 Το έτος 2014 και βάσει των εξαγόμενων στοιχείων από τη Διεθνή Ομοσπονδία Διαβήτη (I.D.F), 387 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από διαβήτη και προβλέπεται ότι έως το 2035, ο συνολικός αριθμός των πασχόντων θα ανέλθει σε 592 εκατομμύρια. Ο αριθμός των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται στο σύνολο των χωρών. Περί τα 179 εκατ. άνθρωποι με διαβήτη δεν έχουν διαγνωσθεί ως πάσχοντες και, επομένως, δεν υποβάλλονται σε καμία θεραπεία. Ο μεγαλύτερος αριθμός των ανθρώπων που πάσχουν από διαβήτη κυμαίνονται μεταξύ των ηλικιών των 40 και 59 ετών. Κάθε επτά δευτερόλεπτα ένα άτομο πεθαίνει από διαβήτη. Το 2014 ο διαβήτης αποτέλεσε την αιτία 4,9 εκατομμυρίων θανάτων. Το 77% των ατόμων με διαβήτη ζουν σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος.[http://www.idf.org/ sites/default/files/atlas-poster-2014_en.pdf] Αναλύοντας τα στοιχεία που έδωσε στη δημοσιότητα η Ελληνική Διαβητολογική Εταιρία, μαρτυράτε από αυτά ότι ο αριθμός των ατόμων με διαβήτη στην Ελλάδα έχει τετραπλασιαστεί τα τελευταία 30 έτη. Στην Ελλάδα, το ποσοστό των πασχόντων από διαβήτη εκτιμάται να ανέρχεται στο 8%- 9% του πληθυσμού, ενώ υφίσταται επίσης 17

ένα ποσοστό 3%- 4 % που πάσχει μεν από τη νόσο, ωστόσο δεν το γνωρίζει. [http://www.ede.gr/wp-content/uploads/2012/11/dt.pdf] 2.3.2. Ορισμός Ο διαβήτης αποτελεί μία κατάσταση πρωταρχικά οριζόμενη από τα επίπεδα της υπεργλυκαιμίας που οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μικροαγγειακών βλαβών και μακροαγγειακών επιπλοκών. Αποτελεί, δηλαδή, έναν σημαντικό και μη αμελητέο παράγοντα κινδύνου ως προς την εμφάνιση αρκετών χρόνιων παθήσεων, την πρώιμη θνησιμότητα, τη σημαντική νοσηρότητα και την επιδείνωση της ποιότητας ζωής [WHO/IDF,2006]. Ο ΣΔ σχετίζεται με την λειτουργία του παγκρέατος, το οποίο είναι ένας αδένας που βρίσκεται στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και παράγει πλήθος ορμονών μεγάλης σημασίας. Πιο συγκεκριμένα, εκ της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος, παράγονται η ινσουλίνη και η γλυκογόνη, που ρυθμίζουν τα επίπεδα της γλυκόζης στο σώμα καθώς και άλλες ορμόνες οι οποίες συμβάλλουν στην πέψη, ήτοι συμβάλλουν στη διαδικασία με την οποία ο οργανισμός προβαίνει σε αποθήκευση ενέργειας από τις τροφές και στη ρύθμιση του σακχάρου του αίματος. Προς εξασφάλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού, πρέπει η προσλαμβανόμενη ενέργεια να ισούται με την καταναλωμένη ενέργεια. Η πιο σπουδαία πηγή ενέργειας του οργανισμού είναι αναντίρρητα η γλυκόζη, διότι η διάσπαση της οδηγεί στην παραγωγή ενώσεων με δεσμούς υψηλής χημικής ενέργειας. Εκ των ανωτέρω συνάγεται ότι η διατήρηση των επίπεδων γλυκόζης στο αίμα εντός των φυσιολογικών ορίων είναι ιδιαιτέρως σημαίνουσα. 2.3.3.Ομοιόσταση της γλυκόζης Το σύνολο των οργανισμών απαιτεί ενέργεια προκειμένου να επιβιώσουν και να επιτελέσουν τις λειτουργίες τους. Οι ζωικοί οργανισμοί εξασφαλίζουν την ενέργεια που χρειάζονται από το περιβάλλον με την τροφή τους. Τα συστατικά των τροφών, ήτοι τα σάκχαρα, τα λιπαρά οξέα και οι πρωτεΐνες, δεν μπορούν να αξιοποιηθούν άμεσα και εξ αυτού του λόγου μετατρέπονται, με τη διαδικασία του μεταβολισμού, σε άλλες χημικές ενώσεις οι οποίες καθίστανται αξιοποιήσιμες με τους εξής δύο τρόπους: 18

1. Η οξείδωσή τους και η παραγωγή ενέργειας (καταβολισμός) 2. Η χρησιμοποίησή τους ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση δομικών ή λειτουργικών μορίων τα οποία είναι απαραίτητα για τον οργανισμό (αναβολισμός) Για την ρύθμιση αυτών των δύο διαδικασιών απαιτείται η συντονισμένη δράση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης. Ο μοριακός λόγος των συγκεντρώσεων αυτών των ορμονών ελέγχει τον μεταβολισμό και συντελεί στη σταθεροποίηση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα (ομοιόσταση της γλυκόζης) [Ζαρκογιάννη Κ.,2011]. 2.3.4. Ομοιοστασία της γλύκοζης σε κατάσταση νηστείας και ο μηχανισμός δράσης γλυκαγόνης/ινσουλίνης. Ύστερα από ολονύχτια νηστεία, τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα διατηρούν τη σταθερότητά τους χάρη στη λειτουργία του ήπατος, το οποίο παράγει γλυκόζη με το ρυθμό που αυτή καταναλώνεται στους περιφερικούς ιστούς. Στην περιγραφόμενη κατάσταση, η γλυκόζη προσλαμβάνεται και καταναλώνεται πρωτίστως από τους ιστούς εκείνους, όπου για την πρόσληψη της δεν απαιτείται η παρουσία ινσουλίνης, όπως λόγου χάρη ο εγκέφαλος και τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Τα επίπεδα ινσουλίνης είναι χαμηλά και επικρατεί σε αυτά η δράση της γλυκαγόνης, η οποία διεγείρει την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ μέσω της γλυκογονόλυσης. Τα χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης επιτρέπουν την απελευθέρωση ελευθέρων λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό, τα οποία εν συνεχεία θα χρησιμεύσουν ως πηγή ενέργειας για τους μύες (οξείδωση λιπαρών οξέων) αλλά και ως υπόστρωμα για την κετογένεση στο ήπαρ. Ωστόσο, έτι και τα εν λόγω χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης κρίνονται επαρκή για την αποτροπή της εκτεταμένης λιπόλυσης, νεογλυκογένεσης και κετογένεσης. Κατ' αυτόν τον τρόπο προλαμβάνεται η εμφάνιση υπεργλυκαιμίας και κετοξέωσης. [Kenneth ft Feingold et al.]. Αν, ωστόσο, η περίοδος νηστείας παραταθεί για διάστημα μεγαλύτερο των 24-48 ωρών, οι αποθήκες του γλυκογόνου του ήπατος εξαντλούνται. Παρατηρείται περαιτέρω μία μικρή αύξηση των επιπέδων γλυκαγόνης, ενώ η ινσουλίνη ελαττώνεται έτι περαιτέρω. Στη φάση αυτή, μοναδική οδό παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ αποτελεί η νεογλυκογένεση. Όσον αφορά στο μυϊκό και λιπώδη ιστό, η οξείδωση της γλυκόζης αναστέλλεται στο στάδιο της πυρουβικής οξέος και αλανίνης, 19

τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη γλυκονεογένεση. Επιπροσθέτως, αμινοξέα (αλανίνη, γλουταμίνη) που προέρχονται από τον καταβολισμό των πρωτεϊνών του μυϊκού ιστού, γλυκερόλη από το λιπώδη ιστό κ.α. μπορούν και αυτά να χρησιμοποιηθούν ως υποστρώματα γλυκονεογένεσης. [Kenneth ft Feingold et al.] Εικόνα 2. Ομοιόσταση της γλυκόζης και η ρύθμισή της από τις δράσεις της γλυκαγόνης και της ινσουλίνης. Σε περιόδους ασιτίας, ο οργανισμός αναγκαστικά μεταπίπτει από τη νεογλυκογένεση στην παραγωγή κετονικών σωμάτων, τα οποία αποτελούν εναλλακτική πηγή ενέργειας για τον εγκέφαλο. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται από ινσουλινοπενία και, ως συνέπεια της έλλειψης ινσουλίνης, αυξάνεται η παραγωγή λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό, ενώ κατά παράδοξο τρόπο μειώνεται ο καταβολισμός των πρωτεϊνών των μυών. Αυτή ακριβώς η περιγραφείσα διαφύλαξη του μυϊκού ιστού επιτρέπει την επιβίωση κατά τη διάρκεια της ασιτίας. Συγχρόνως, η αύξηση των ελευθέρων λιπαρών οξέων οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή κετονικών σωμάτων (κετογένεση), διαδικασία που διεγείρεται από τη γλυκαγόνη. 20

2.3.5.Ομοιοστασία της γλυκόζης μεταγευματικά και μηχανισμός δράσης γλυκαγόνης/ινσουλίνης. Κατόπιν της καταναλώσεως υδατανθράκων, η απορρόφηση της γλυκόζης και η κυκλοφορία της στο αίμα συνεπάγεται την άμεση διέγερση των β-κυττάρων του παγκρέατος και την έκκριση ινσουλίνης. Συγχρόνως, η έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος μειώνεται. Έτσι, η σχέση ινσουλίνης / γλυκαγόνης αυξάνεται σημαντικά και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επικράτηση των δράσεων της ινσουλίνης. Η παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, που συνέβαινε κατά τη διάρκεια της νηστειάς, καταστάλλεται προκειμένου να αποφευχθεί η υπεργλυκαιμία. Επίσης, η ινσουλίνη διεγείρει την εναποθήκευση γλυκόζης με τη μορφή γλυκογόνου, κυρίως ήπαρ, αλλά και στα μυϊκά κύτταρα. Επιπλέον, στο λιπώδη ιστό γίνεται εναποθήκευση λίπους, δράση επίσης της ινσουλίνης. Φυσικά, μετά την κατανάλωση των υδατανθράκων καταστέλλεται και η παραγωγή κετονικών σωμάτων, μια και υπάρχει γλυκόζη διαθέσιμη προς παραγωγή ενέργειας από το κεντρικό νευρικό σύστημα [Kenneth ft Feingold et al]. Μετά από την κατανάλωση ενός πλήρους γεύματος, το οποίο, πέρα από τους υδατάνθρακες, περιέχει μία σημαντική ποσότητα λίπους και πρωτεϊνών, η ομοιοστασία της γλυκόζης επιτυγχάνεται κατά τρόπο πιο πολύπλοκο. Ούτως ειπείν, τα περιεχόμενα στις πρωτεΐνες αμινοξέα, αφού απορροφηθούν στην κυκλοφορία του αίματος προκαλούν διέγερση των α- κυττάρων του παγκρέατος και έκκριση γλυκαγόνης, ενώ η απορροφούμενη γλυκόζη διεγείρει συνεπαγόμενα τα β-κύτταρα, τα οποία και εκκρίνουν ινσουλίνη. Η αναλογία όμως ινσουλίνης/γλυκαγόνης εξακολουθεί να είναι αυξημένη, με συνέπεια να επικρατούν και πάλι οι δράσεις της ινσουλίνης. Με τον τρόπο αυτό, η ινσουλίνη διεγείρει την πρόσληψη των αμινοξέων από τους μύες και τη μετατροπή τους σε πρωτεΐνες, ενώ η γλυκαγόνη αντιρροπεί την τάση της ινσουλίνης να προκαλεί υπογλυκαιμία, διεγείροντας έτσι την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ.[kenneth ft Feingold et al.] 2.3.6.Ινσουλίνη Η ινσουλίνη είναι μια πρωτεϊνική ορμόνη με 51 αμινοξέα που εκκρίνεται από τα β κύτταρα των παγκρεατικών νησίδων του Langerhans, ως απόκριση στην αύξηση της 21

γλυκόζης του αίματος. Αποτελείται από δύο αλυσίδες, την Α αλυσίδα (21 αμινοξέα) και τη Β αλυσίδα (30 αμινοξέα) οι οποίες εμφανίζονται συνδεδεμένες με δύο δισουλφιδικές γέφυρες. Η βιοσύνθεση της ινσουλίνης αρχίζει από την παραγωγή της προ-προ-ινσουλίνης (109 αμινοξέα). Το μόριο αυτό διασπάται πριν ακόμη εκκριθεί και εξ αυτού προκύπτει η ινσουλίνη και το C- πεπτίδιο. Εικόνα 3. Μοριακή δομή της ανθρώπινης ινσουλίνης. Η ινσουλίνη παρουσιάζεται αποταμιευμένη στα κοκκία των β κυττάρων, από τα οποία απελευθερώνεται με εξωκυττάρωση στο αίμα των τριχοειδών τα οποία υφίστανται σε αφθονία στην περιοχή των νησίδων του Langerhans. Η περιεκτικότητα του παγκρέατος σε ινσουλίνη είναι 6-7 mg και καθημερινά απελευθερώνονται περίπου 2 mg ινσουλίνης. Η έκκριση της ινσουλίνης διεγείρεται από πλήθος ορμονών, συμπεριλαμβανομένης της γλυκαγόνης και του γαστρικού ανασταλτικού πεπτιδίου GIP (gastrointestinal inhibitory peptide ή glucose-dependent insulinotrophic peptide λόγω της γλυκοζοεξαρτώμενης ινσουλινοτρόπου δράσης του). [Γκίμπα Τζιαμπίρη O.,2001] Η δράση της ινσουλίνης ασκείται μετά από δέσμευση της σε ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης. Η ινσουλίνη προκαλεί την απομάκρυνση της γλυκόζης από το αίμα, προκαλώντας τη μετατόπιση του ινσουλινοευαίσθητου μεταφορέα GLUT 4 από 22

το κυτταρόπλασμα στην κυτταρική μεμβράνη.. Η ινσουλίνη έτσι διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από το ήπαρ ως εξής: επάγει τη γλυκοκινάση που φωσφορυλιώνει τη γλυκόζη προς 6-φωσφορική γλυκόζη, η οποία αποτελεί υπόστρωμα για τη σύνθεση γλυκογόνου. Η διαδικασία αυτή διασφαλίζει τη διατήρηση της ενδοκυττάριας γλυκόζης σε χαμηλά επίπεδα με αποτέλεσμα μια διαβάθμιση συγκέντρωσης που εξυπηρετεί την πρόσληψη γλυκόζης. Η ινσουλίνη φαίνεται να συμμετέχει στον έλεγχο της ισορροπίας μεταξύ της γλυκογονοσύνθεσης και της γλυκογονόλυσης. Συνοπτικά, η ινσουλίνη ευνοεί την πρώτη και παρεμποδίζει τη δεύτερη μέσω της ενζυμικής δράσης. Σε κατάσταση όμως νηστείας, όταν παρεμποδίζεται η έκκριση της ινσουλίνης, τελικό αποτέλεσμα είναι η ηπατική διέγερση της γλυκογονόλυσης και η απελευθέρωση της γλυκόζης στο αίμα. Η ινσουλίνη συμμετέχει επιπλέον, στον έλεγχο της γλυκόλυσης και γλυκονεογένεσης, διεγείροντας την πρώτη και παρεμποδίζοντας τη δεύτερη, και πάλι μέσω ενζυμικής δράσης. Η ινσουλίνη ακόμη παίζει ρόλο και στον έλεγχο του μεταβολισμού του λίπους: διεγείρει τη λιπογένεση και παρεμποδίζει τη λιπόλυση. Διεγείρει, τέλος την πρόσληψη των αμινοξέων από τα κύτταρα και την πρωτεΐνοσύνθεση, καθώς και την ενδοκυττάρια πρόσληψη καλίου. [Γκίμπα Τζιαμπίρη O., 2001] 2.3.7. Γλυκαγόνη Η γλυκαγόνη είναι ένα γραμμικό πολυπεπτίδιο αποτελούμενο από 29 αμινοξέα, έχει μοριακό βάρος 3485 Da, εκκρίνεται δε ως προγλυκαγόνη από τα α-κύτταρα του παγκρέατος με μηχανισμό εξωκύττωσης. [Καραμήτσος ΔΘ, 1987, Κούτρας ΔΑ, 1983] Βασικότατο ερέθισμα για την έκκριση της γλυκαγόνης αποτελεί η υπογλυκαιμία. Με τη δράση της είναι που εξασφαλίζονται φυσιολογικές τιμές σακχάρου αίματος στην νηστεία και στα διαστήματα ενδιάμεσα των γευμάτων. Αντίθετα, η υπεργλυκαιμία καταστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης είτε με απευθείας δράση στη λειτουργία των κυττάρων του παγκρέατος είτε έμμεσα αυξάνοντας την έκκριση της ινσουλίνης.[karam JH et al, 1986, Ganong WF 1979] 23

Εικόνα 4. Δομή της γλυκαγόνης Άλλοι παράγοντες που αυξάνουν την έκκριση της γλυκαγόνης είναι τα αμινοξέα, οι γαστρεντερικές ορμόνες (γαστρίνη, χολοκυστοκινίνη), το άγχος και οι β-αδρενεργικοί αποδέκτες. Η έκκριση της γλυκαγόνης ελαττώνεται από τη σωματοστατίνη, την ινσουλίνη, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα, τις κετόνες και τους α- αδρενεργικούς αποδέκτες.[ganong WF,1979] Υφίσταται ακόμη η εξωπαγκρεατική γλυκαγόνη που εκκρίνεται από τα κύτταρα του θόλου του στομάχου, του δωδεκαδάκτυλου και του λεπτού εντέρου, της οποίας ο βιολογικός τύπος δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Η γλυκαγόνη λειτουργεί ως μεταβολικός ανταγωνιστής της ινσουλίνης, γι αυτό είναι αξιοσημείωτη η αναλογία της ινσουλίνης προς τη γλυκαγόνη.[ganong WF,1979] Η σχέση αυτή τις πρωινές ώρες της ημέρας πριν το φαγητό είναι 2,3 μετά όμως τη λήψη υδατανθρακούχου γεύματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης αυξάνεται σε 30 και 70 αντίστοιχα. Η ως άνω υπερέκκριση της ινσουλίνης συμβάλλει στην αποταμίευση ενέργειας. Αντιθέτως, σε περίπτωση νηστείας η μοριακή σχέση ινσουλίνης και γλυκαγόνης ελλατώνεται σε 0,3. Η υπερέκκριση της γλυκαγόνης χρησιμεύει για την παραγωγή και τη χρησιμοποίηση της ενέργειας [Karam JH et al 1986, Ganong WF,1979] Η γλυκαγόνη ασκεί τη δράση της στο ηπατικό κύτταρο όπου ενεργοποιεί μια σειρά αντιδράσεων (αδενυλ-κυκλάση- camp- φωσφορική κινάση- 2,6 φωσφορική φρουκτόζη) με έκβαση την παραγωγή γλυκόζης από την διάσπαση του γλυκογόνου και την νεογλυκογένεση. Από τον καταβολισμό του λιπώδη ιστού σχηματίζονται γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία ενισχύουν την παραγωγή των κετονικών σωμάτων [Unger RH, Orci L, 1989]. Αντίθετα αποτελέσματα προκαλούνται από την δραστηριότητα της ινσουλίνης (σύνθεση γλυκογόνου, ελάττωση της γλυκόζης και λιπογένεση). 24

2.3.8.Ταξινόμηση Σακχαρώδη Διαβήτη Το μεταβολικό σύνδρομο ταξινομείται με βάση την κατάσταση της διαταραγμένης γλυκόζης νηστείας σε: 1. Ο διαβήτης τύπου 1 (λόγω της καταστροφής β-κυττάρων, συνήθως οδηγεί σε απόλυτη ανεπάρκεια ινσουλίνης) 2. Ο διαβήτης τύπου 2 (οφείλεται σε ένα προοδευτικό ελάττωμα έκκρισης ινσουλίνης, με παρασκήνιο την αντίσταση στην ινσουλίνη) 3. Ο σακχαρώδης διαβήτης κύησης (GDM) (διαβήτης που διαγιγνώσκεται στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και δεν είναι σαφώς έκδηλος σακχαρώδης διαβήτης) 4. Συγκεκριμένοι τύποι διαβήτη οφειλόμενοι σε άλλα αίτια, π.χ. σύνδρομο μονογενούς διαβήτη (διαβήτης νεογέννητων και διαβήτης νέων εμφανιζόμενος σε ωριμότερα άτομα (MODY), ασθένειες του εξωκρινούς παγκρέατος (όπως η κυστική ίνωση) και διαβήτης προακαλούμενος από τη λήψη χημικών ή ναρκωτικών ουσιών (όπως, φερ' ειπείν, κατά τη θεραπεία του HIV/AIDS, ή μετά από μεταμόσχευση οργάνου). [ADA, 2015] Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου I Αυτόνοσος ΣΔ Αυτός ο τύπος ΣΔ στο παρελθόν αναφερόταν ως ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης. Ο τύπου I ή νέανικός ΣΔ, προκαλείται από αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων του παγκρέατος. Σε αυτόν τον τύπο ΣΔ, η συχνότητα καταστροφής των β-κυττάρων ποικίλλει από ταχεία, ιδίως σε νηπιακή και παιδική ηλικία, μέχρι βραδεία, ιδίως στους ενήλικες. [Zimmet PZ et al, 1994] Σε έναν αριθμό ασθενείς, ιδίως παιδιά και εφήβους, η κετοξέωση αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση του ΣΔ.[Japan and Pittsburgh Childhood Diabetes Research Groups, 1985] Άλλοι ασθενείς παρουσιάζουν μέτριας βαρύτητας υπεργλυκαιμία νηστείας που μπορεί να εξελιχθεί ταχέως σε σοβαρή υπεργλυκαιμία ή/και κετοξέωση στο πλαίσιο συνυπάρχουσας λοιμώξης ή άλλου στρεσογόνου παράγοντα. 25

Εικόνα 5. Στον Διαβήτη τύπου 1 το πάγκρεας αδυνατεί να παράγει ινσουλίνη με αποτέλεσμα την αύξηση της γλυκόζης στο αίμα. Αντίθετα, άλλοι ασθενείς, κυρίως ενήλικες, διατηρούν κάποια υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων, ικανή να τους προφυλάξει από την εμφάνιση κετοξέωσης για διάστημα πολλών ετών, αν και τελικά θα χρειασθούν ινσουλίνη για την επιβίωση τους και θα ευρίσκονται σε έναν διαρκή κίνδυνο κετοξέωσης. [Zimmet PZ, 1995] Σε αυτό το τελικό στάδιο της νόσου, παρατηρείται ελάχιστη έως καθόλου έκκριση ενδογενούς ινσουλίνης, όπως αποκαλύπτεται από τη χαμηλή ή μη ανίχνευση C-πεπτιδίου στο πλάσμα. [Hother-Nielsen O et al, 1988] Κατά κανόνα, ο αυτοάνοσος ΣΔ εμφανίζεται στην παιδική και εφηβική ηλικία, χωρίς όμως να αποκλείεται η εκδήλωση του σε οποιαδήποτε ηλικία, ακόμη και στην όγδοη και ένατη δεκαετία της ζωής. [Mølbak AG et al, 1994] Η αυτοάνοση καταστροφή των β-κυτάρων αποδίδεται σε πολλαπλούς γενετικούς προδιαθεσικούς παράγοντες, ενώ επίσης επηρεάζεται από περιβαλλοντικούς παράγοντες που δεν έχουν όμως ακόμη πλήρως διευκρινισθεί. Αν και οι ασθενείς σπάνια είναι υπέρβαροι, η παρουσία παχυσαρκίας δεν αποκλείεται ήδη κατά τη διάγνωση της νόσου. Αυτοί οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από υψηλή προδιάθεση για εμφάνιση των άλλων αυτοάνοσων διαταραχών, όπως νόσο του Grave s θυρεοειδίτιδα Hashimoto, νόσο του Addison, λεύκη, κοιλιοκάκη, αυτοάνοση ηπατίτιδα, μυασθένεια gravis και κακοήθη αναιμία. [Betterle C et al, 1983] 26

Ιδιοπαθής ΣΔ Σε μερικές μορφές ΣΔ τύπου 1 δεν ανευρίσκεται αιτιολογικός παράγοντας. Κάποιοι από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζουν μόνιμη ινσουλινοπενία και έχουν προδιάθεση για κετοξέωση, χωρίς όμως αυτόνοσο υπόβαθρο. Η ανάγκη ινσουλινοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς ποικίλει. [McLarty DG et al, 1990] Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Ο διαβήτης τύπου 2 είναι ο πιο κοινός τύπος διαβήτη. Συνήθως συμβαίνει σε ενήλικες, αλλά είναι αυξανόμενα τα κρούσματα σε παιδιά και εφήβους. Στον διαβήτη τύπου 2 το σώμα παράγει ινσουλίνη αλλά αυτή είτε δεν επαρκεί για αυτό, είτε το σώμα αδυνατεί να ανταποκριθεί στην επιρροή της (γνωστό και ως αντίσταση στην ινσουλίνη), πράγμα που οδηγεί σε συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Πολλοί ασθενείς αγνοούν για μεγάλο χρονικό διάστημα ότι νοσούν, καθώς τα συμπτώματα αργούν να εμφανισθούν ή να αναγνωρισθούν και κατά το διάστημα αυτό το σώμα καταστρέφεται από την υπερβολική συγκέντρωση γλυκόζης. Εικόνα 6. Διαβήτης τύπου 2 και η δράση της ινσουλίνης. 27

Συχνά η διάγνωση γίνεται μετά την ανάπτυξη επιπλοκών. Οι λόγοι ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 δεν είναι γνωστοί, ωστόσο μεταξύ των κινδύνων συμπεριλαμβάνονται οι εξής: παχυσαρκία, κακή διατροφή, απουσία σωματικής άσκησης, ιστορικό διαβήτη, εθνικότητα, υψηλή γλυκόζη αίματος κατά την εγκυμοσύνη η οποία επηρεάζει το έμβρυο. Ο αριθμός ασθενών με διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται σημαντικά, γεγονός που σχετίζεται με οικονομικούς παράγοντες, τη γήρανση του πληθυσμού, την αστικοποίηση, αλλαγές στη διατροφή, μειωμένη σωματική άσκηση και μεταβολή στα μοτίβα που αφορούν στον τρόπο ζωής. [https://www.idf.org/ sites/default/files/en _6E_ Ch1_ What_is_diabetes.pdf] ιαβήτης κύησης Ο διαβήτης κύησης ορίζεται ως η δυσανεξία στη γλυκόζη εμφανιζόμενη για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η επίπτωση της εν λόγω μορφής διαβήτη αυξάνεται λόγω ποικίλων παραγόντων µε κυριότερους εξ αυτών την προχωρηµένη µητρική ηλικία και την παχυσαρκία. Η Αµερικανική Εταιρεία ιαβήτη συστήνει έλεγχο για εντοπισμό του διαβήτη κύησης κατά τη διαπίστωση της εγκυµοσύνης, αν υπάρχει κάποιος εκ των εξής επικίνδυνων παραγόντων: σοβαρή παχυσαρκία, προηγούµενο ιστορικό διαβήτη κύησης ή γέννησης νεογνού µεγάλου βάρους σε σύγκριση με την ηλικία κύησης, γλυκοζουρία, σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών ή οικογενειακό ιστορικό Σ 2. Αν κάποιος από αυτούς τους παράγοντες ελλείπει, οι έγκυες γυναίκες ελέγχονται για Σ κύησης σε ηλικία 24-28 εβδοµάδων αποκλειστικά στην περίπτωση που υφίσταται κάποιος εκ των εξής, διαφορετικών παραγόντων: ηλικία άνω των 25 ετών, παχυσαρκία προ της εγκυμοσύνης, οικογενειακό ιστορικό Σ, µη-λευκή φυλή, ιστορικό δυσανεξίας στη γλυκόζη ή προηγούµενο ιστορικό φτωχής µαιευτικής έκβασης. [Kim C, 2010] Διαβήτης σχετιζόμενος με άλλες αιτίες Ο διαβήτης δυνητικά οφείλεται σε άλλα αίτια, όπως γενετικές διαταραχές που συνδέονται με τη λειτουργικότητα των β κυττάρων ή τη δράση της ινσουλίνης, 28

νόσους της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, έκθεση σε φάρμακα, χημικές ουσίες ή τοξίνες. Εξ αυτών ιδιάζουσας σημασίας κρίνεται ο οψίμου έναρξης διαβήτης των νέων τύπου MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Πρόκειται για μια μονογονιδιακή μορφή ΣΔ, επί της οποίας υφίσταται ισχυρό θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΔ, με κάθετη προσβολή 2 τουλάχιστον προηγούμενων γενεών (π.χ. παππούς, πατέρας) και κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο. Εμφανίζεται σε νέα άτομα, μη παχύσαρκα, ηλικίας μικρότερης των 25 ετών, ωστόσο μπορεί να διαγνωσθεί και αργότερα στην πορεία της ενήλικης ζωής. Ο ακριβής επιπολασμός του διαβήτη MODY είναι άγνωστος. Υπολογίζεται ότι αντιπροσωπεύει το 1-2% του συνόλου των ατόμων με ΣΔ. Ο μηχανισμός πρόκλησης του διαβήτη MODY αφορά τη δυσλειτουργία των β κυττάρων του παγκρέατος, οφειλόμενη σε μεταλλάξεις διαφόρων γονιδίων, και έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης. Έως σήμερα, έχουν αναγνωρισθεί μεταλλάξεις σε 11 γονίδια που ευθύνονται για την εμφάνιση ισαρίθμων τύπων MODY. Οι συχνότεροι τύποι είναι ο τύπος 2 και ο τύπος 3. Ύποπτα για διαβήτη τύπου MODY είναι τα άτομα με ΣΔ που χαρακτηρίζονται από: - Διάγνωση αυτού -συνήθως- σε ηλικία μικρότερη των 25 ετών. - Ήπια υπεργλυκαιμία, χωρίς τάση για κετοξέωση. - Όχι σημαντική παχυσαρκία ή/και απουσία σημείων αντίστασης στην ινσουλίνη. - Οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2, τουλάχιστον σε δύο κάθετες γενεές, με αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο κληρονομικότητας. - Απουσία αντισωμάτων για ΣΔ τύπου 1. - Γλυκοζουρία, που δεν συμβαδίζει με την ήπια υπεργλυκαιμία. - Γυναίκες με ΣΔ κύησης, που εμφανίζουν ήπια υπεργλυκαιμία.. [http://www.ede.gr/wp-content/uploads/2012/odigies.pdfελληνική Διαβητολογική Εταιρεία] 29