Ανοσοπενικές αγγειίτιδες: Κατάταξη και θεραπευτική αντιμετώπιση

Ελληνική Νεφρολογία 2014; 26 (2): 79-90 Ανασκόπηση Ανοσοπενικές αγγειίτιδες: Κατάταξη και θεραπευτική αντιμετώπιση Ε. Κουλουρίδης 1 Ι. Κουλουρίδης 2 Περίληψη Oι ανοσοπενικές αγγειίτιδες προσβάλουν αγγεία μικρού μεγέθους όπως αρτηρίδια, τριχοειδή και φλεβίδια. Η ονομασία ανοσοπενικές οφείλεται στο γεγονός ότι απουσιάζουν εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος από τις βλάβες που προκαλούν. Η παθογένειά τους αποδίδεται σε ενεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα τα οποία διηθούν το τοίχωμα των προσβεβλημένων αγγείων και προκαλούν νέκρωση του τοιχώματος και του περιβάλλοντος ιστού. Η ενεργοποίηση των πολυμορφοπυρήνων οφείλεται στη παρουσία αυτοαντισωμάτων τα οποία είναι γνωστά ως αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των πολυμορφοπυρήνων (Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies, ANCA). Η ονοματολογία και κατάταξη των εν λόγω αγγειιτίδων προκαλούσε για πολλά χρόνια σύγχυση στην διεθνή ιατρική κοινότητα γι αυτό και επιχειρήθηκε δύο φορές μέχρι σήμερα η επίτευξη ομοφωνίας μέσω ισάριθμων διεθνών συσκέψεων οι οποίες πραγματοποιήθηκαν το 1994 και το 2012 στο Chapel Hill της βόρειας Καρολίνας και είναι γνωστές ως Chapel Hill Consensus Conferences. Oι ανοσοπενικές αγγειίτιδες είναι δυνητικά θανατηφόρα νοσήματα και απαιτούν άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση. Η εισαγωγή της κυκλοφωσφαμίδης στη θεραπεία τους από τους Novack και Fauci το 1971 άλλαξε ριζικά την πρόγνωσή τους και τις μετέτρεψε από οξέως θανατηφόρα σε χρόνια και υποτροπιάζοντα νοσήματα. Επειδή οι υποτροπές (50 % σε πέντε χρόνια) αλλά και οι παρενέργειες της εφαρμοζόμενης θεραπείας παραμένουν μέχρι σήμερα πολύ υψηλές γίνονται συνεχώς προσπάθειες για τη ανεύρεση θεραπευτικών πρωτοκόλλων που να συνδυάζουν την μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα με τον μικρότερο κίνδυνο παρενεργειών. Στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται προσπάθεια παρουσίασης των θεραπευτικών πρωτοκόλλων που έχουν τύχει ευρύτερης διεθνούς αποδοχής μέχρι σήμερα. Λέξεις κλειδιά: αζαθειοπρίνη, aνοσοπενικές αγγειίτιδες, ANCA αυτοαντισώματα, θεραπευτικά πρωτόκολλα αγγειιτίδων, κυκλοφωσφαμίδη, νεότεροι βιολογικοί παράγοντες. 1 Νεφρολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Κέρκυρας, Κέρκυρα 2 St. Elizabeth s Medical Center Boston. USA Εισαγωγή Oι ανοσοπενικές αγγειίτιδες περιλαμβάνουν ομάδα αγγειιτίδων οι οποίες προσβάλουν μικρού μεγέθους αγγεία όπως αρτηρίδια, τριχοειδή και φλεβίδια με χαρακτηριστικό παθολογοανατομι-

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 κό εύρημα την παρουσία νεκρωτικών αλλοιώσεων χωρίς όμως εναποθέσεις στις βλάβες ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος (pauci immune). Η έλλειψη ανοσοσυμπλεγμάτων στις προκαλούμενες ιστικές βλάβες οφείλεται στο γεγονός ότι οι εν λόγω αγγειίτιδες προκαλούνται από ενεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα τα οποία διηθούν το τοίχωμα των προσβεβλημένων αγγείων. Η ενεργοποίηση των πολυμορφοπύρηνων οφείλεται στην παρουσία στον ορό των ασθενών αντισωμάτων έναντι του κυτταροπλάσματός τους γνωστών ως ANCA (Anti-neutrophil Cytoplasmic Anti bodies) 1. Η παρουσία των εν λόγω αντισωμάτων, σε πολλές περιπτώσεις, φαίνεται ότι δεν αποτελεί προϋπόθεση για την φαινοτυπική εκδήλωση της νόσου. Ποσοστό περίπου 10% των ανοσοπενικών αγγειιτίδων δεν παρουσιάζουν θετικά ANCA γι αυτό και περιγράφονται ως ANCA negative σε αντιδιαστολή με τις ANCA positive αγγειίτιδες 2. Oι γνωστότερες νοσολογικές οντότητες που αφορούν αγγειίτιδες μικρών αγγείων είναι η μικροσκοπική πολυαγγειίτις (Microscopic Polyan giitis, MPA), η κοκκιωμάτωση Wegener (Wegener s Gran - ulomatosis, WG), η αλλεργική κοκκιωματώδης αγγειίτις (Allergic Granulomatous Angiitis, AGA), η πορφύρα Henoch-Schönlein, η πορφύρα της ιδιοπαθούς κρυοσφαιριναιμίας και η δερματική λευκοκλαστική αγγειίτιδα. Από τις εν λόγω αγγειίτιδες αυτές που στερούνται ανοσοεναποθέσεων (pauci-immune) και συνδέονται παθογενετικά με την παρουσία ANCA είναι η κοκκιωμάτωση Wegener (WG), η αλλεργική αγγειίτιδα ή σύνδρομο Churg-Strauss (CSS), η μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) και η μικροσκοπική αγγειίτιδα που εντοπίζεται μόνον στο νεφρό (renal-limited vasculitis, RLV) 3. Η ονοματολογία που επικρατεί στη βιβλιογραφία δεν είναι ενιαία και προκαλεί σχετική σύγχυση. Oι συχνότερα απαντώμενοι όροι είναι: αγ - γειίτιδες μικρών αγγείων (small-vessel vasculitides), ανοσοπενικές αγγειίτιδες (pauci-immune vasculitides) και συστηματικές αγγειίτιδες σχετιζόμενες με ANCA (ANCA-associated systemic vasculitides). Προκειμένου να δοθεί λύση στο πρόβλημα της ονοματολογίας των αγγειιτίδων και να επιτευχθεί ομοφωνία της διεθνούς ιατρικής κοινότητας πραγματοποιήθηκαν, μέχρι σήμερα, δύο διασκέψεις στο Chapel Hill της βόρειας Καρολίνας που είναι γνωστές ως Chapel Hill Consensus Conferences. Η πρώτη πραγματοποιήθηκε το 1994 και η δεύτερη το 2012. Στην πρώτη διάσκεψη η ονοματολογία βασίστηκε κυρίως στο μέγεθος των προσβεβλημένων αγγείων, στην δεύτερη διάσκεψη διατηρήθηκε το μέγεθος των αγγείων αλλά επήλθε αλλαγή στην ονοματολογία της κοκκιωμάτωσης Wegener και της αλλεργικής αγγειίτιδας Churg-Strauss και προστέθηκαν νέες ομάδες αγγειιτίδων 4 (Πίν. 1). Oι ανοσοπενικές αγγειίτιδες αποτελούν ομάδα ασθενειών με υψηλά ποσοστά θνησιμότητας, η κοκκιωμάτωση Wegener χωρίς θεραπεία οδηγεί στο θάνατο σε χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων έως 5 μηνών 3. Η θεραπευτική εφαρμογή της κυκλοφωσφαμίδης στην αντιμετώπιση της κοκκιωμάτωσης Wegener από τους Novack SN et al 5 και Fauci AS et al 6, το 1971, άλλαξε ριζικά την εξέλιξη της νόσου αλλά και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ανοσοπενικών αγγειιτίδων οι οποίες μετατράπηκαν από θανατηφόρες σε χρόνιες υποτροπιάζουσες νόσους. Η σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση έχει ως αποτέλεσμα την ύφεση της νόσου σε ποσοστό >90% και 5-ετή επιβίωση σε ποσοστό 75%. Παρά ταύτα τα ποσοστά υποτροπών καθώς και η νοσηρότητα και θνησιμότητα που σχετίζεται με την εφαρμοζόμενη θεραπεία παραμένουν στο 50% περίπου εντός 5-ετίας 7,8. Η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να είναι άμεση και να αποβλέπει σε δύο στόχους: την επίτευξη αρχικής ανταπόκρισης της νόσου, και τη διατήρηση της νόσου σε ύφεση. Επειδή τα μέχρι τώρα ευρέως χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν τη χορήγηση κορτικοειδών και αλκυλιούντων παραγόντων πρέπει παράλληλα να λαμβάνεται μέριμνα προς τη κατεύθυνση της μείωσης των παρενεργειών από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται. Προς τούτο κρίνεται επιβεβλημένη η προσπάθεια προσαρμογής των θεραπευτικών πρωτοκόλλων στη βαρύτητα της νόσου, με στόχο τη μείωση της έκθεσης του ασθενούς στην εφαρμοζόμενη αγωγή και τη μεγαλύτερη δυνατή ανταπόκριση στη θεραπεία με το μικρότερο κίνδυνο παρενεργειών. Η εκτίμηση της βαρύτητας των αγγειιτίδων και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται σήμερα, διεθνώς, βασίζονται στα αποτελέσματα συνεργατικών μελετών που διενεργήθηκαν με χρηματοδότηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης υπό την επίβλεψη και καθοδήγηση της Ευρωπαϊκής Oμάδας Μελέτης των Αγγειιτίδων (European Vasculitis Study Group, EUVAS) και βρίσκονται ανηρτημένα στο διαδίκτυο στην διεύθυνση: www.vasculitis.org. 80

Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 ΑνoσoπΕνιΚΕσ ΑγγΕιϊτιδΕσ: ΚΑτΑτΑξη ΚΑι ΘΕρΑπΕυτιΚη ΑντιμΕτωπιση Πίνακας 1. Oνοματολογία συστηματικών αγγειιτίδων. Chapel Hill Consensus conference 1994 Chapel Hill Consensus conference 2012 Αγγειίτιδες μεγάλων αγγείων (LVV) Αρτηρίτις Takayasu (TAK) Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτις (GCA) Αγγειίτιδες μέσου μεγέθους αγγείων (MVV) Oζώδης πολυαρτηρίτις (PAN) Νόσος Kawassaki (KD) Αγγειίτιδες μικρών αγγείων (SVV) Κοκκιωμάτωση Wegener Σύνδρομο Churg-Straus Μικροσκοπική πολυαγγειίτις Πορφύρα Henoch-Schonlein Ιδιοπαθής κρυοσφαιριναιμική αγγειίτις Δερματική λευκοκλαστική αγγειίτις Αγγειίτιδες μεγάλων αγγείων (LVV) Αρτηρίτις Takayasu (TAK) Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτις (GCA) Αγγειίτιδες μέσου μεγέθους αγγείων (MVV) Oζώδης πολυαρτηρίτις (PAN) Νόσος Kawassaki (KD) Αγγειίτιδες μικρών αγγείων (SVV) ANCA- σχετιζόμενες αγγειίτιδες (AAV) Μικροσκοπική πολυαγγειίτις (MPA) Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Wegener s) (GPA) Ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Churg-Straus (EGPA)) Ανοσοσυμπλεγματικές αγγειίτιδες (SVV) Νόσος εναντίον των βασικών μεμβρανών (anti-gbm) Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτις (CV) IgA-αγγειίτις (Henoch-Schonlein) (IgAV) Υποσυμπληρωματιναιμική ουρτικαριοειδής αγγειίτις (HUV) (anti-c1q vasculitis) Αγγειίτιδες διαφόρων αγγείων (VVV) Νόσος Behcet (BD) Σύνδρομο Cogan (CS) Αγγειίτιδες ενός οργάνου (SOV) Δερματική λευκοκλαστική αγγειίτις Δερματική αγγειίτις Πρωτοπαθής αγγειίτις Κ.Ν.Σ. Μεμονωμένη αορτίτις Άλλες Αγγειίτιδες συνδεόμενες με συστηματικά νοσήματα Αγγειίτιδα του λύκου Ρευματοειδής αγγειίτις Σαρκοειδής αγγειίτις Άλλες Αγγειίτιδες συνδεόμενες με πιθανές αιτίες Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα συνδεόμενη με ηπατίτιδα C Αγγειίτιδα συνδεόμενη με ηπατίτιδα Β Συφιλιδική αορτίτιδα Ανοσοσυμπλεγματική αγγειίτιδα συνδεόμενη με φάρμακα Φαρμακευτική ANCA-αγγειίτις Αγγειίτιδα συνδεόμενη με καρκίνους Άλλες Αναλυτικότερα σε ότι αφορά τη βαρύτητα των αγγειιτίδων και το χαρακτηρισμό των υποτροπών ως μείζονες και ελάσσονες εφαρμόστηκαν από την EUVAS συγκεκριμένα κριτήρια τα οποία περιλαμβάνονται στο σχεδιασμό των αντίστοιχων πρωτοκόλλων μελέτης. Η βαρύτητα της νόσου εκτιμήθηκε με την εφαρμογή των εξής κλιμάκων: Η κλίμακα Bir mingham Vasculitis Activity Score (BVAS) εφαρμόζονταν σε κάθε εκτίμηση ασθενούς και σε κάθε υποτροπή. Η κλίμακα της λειτουργικής εκτίμησης ασθενούς που είναι γνωστή ως Short Form-36 (SF-36) και η κλίμακα εκτίμησης βλαβών της νόσου που είναι γνωστή ως Vasculitis Damage Index (VDI) εφαρμόζονταν κάθε τρεις μήνες. Μία ακόμα κλίμακα που αφορά την έκταση της νόσου και είναι γνωστή ως Disease Extension Index (DEI) υπολογίζονταν με βάση τη βαθμολογία που προέκυπτε από την κλίμακα BVAS. Λεπτομερή στοιχεία που αφορούν τις παραπάνω κλίμακες καθώς και τη συμπλήρωσή τους από 81

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 τους θεράποντες ιατρούς είναι ανηρτημένα στον ιστότοπο της EUVAS αλλά και στο διαδίκτυο με ελεύθερη πρόσβαση και μπορεί ο γιατρός να τις χρησιμοποιεί δίπλα στην κλίνη του ασθενούς με δυνατότητα εκτίμησης της κάθε περίπτωσης ξεχωριστά. Oι υποτροπές, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης CYCLOPS, χαρακτηρίζονται ως μείζονες ή ελάσσονες αναλόγως της παρουσίας των εξής κριτηρίων: Κριτήρια μειζόνων υποτροπών 1. Αύξηση της κρεατινίνης του ορού >30% ή μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης >25% μέσα σε τρεις μήνες ή ιστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας ενεργού εστιακής, νεκρωτικής σπειραματονεφρίτιδας. 2. Κλινική, ακτινολογική ή βρογχοσκοπική απόδειξη πνευμονικής αιμορραγίας ή δημιουργίας κοκκιωμάτων. 3. Επαπειλούμενη απώλεια όρασης όπως αυξανόμενο ενδοκογχικό κοκκίωμα ή εμφάνιση αγγειίτιδας του αμφιβληστροειδούς. 4. Εμφάνιση σημαντικής υπογλωττιδικής ή ενδοβρογχικής στένωσης. 5. Εμφάνιση νέων πολυεστιακών εγκεφαλικών βλαβών ενδεικτικών προσβολής του ΚΝΣ βεβαιωμένων με μαγνητική τομογραφία. 6. Εμφάνιση κινητικής πολλαπλής μονονευρίτιδας (mononeuritis multiplex). 7. Αιμορραγία ή διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα. Κριτήρια ελασσόνων υποτροπών 1. Εμφάνιση ΩΡΛ συμπτωμάτων όπως: Επίσταξη, εφελκίδες, πόνος, νεοεμφανιζόμενη κώφωση, ενεργός ρινική εξέλκωση, ή εμφάνιση ογκόμορφης μάζας στην ρινοσκόπηση. 2. Εμφάνιση στοματικών εξελκώσεων. 3. Εμφάνιση εξανθήματος. 4. Μυαλγίες, αρθραλγίες ή αρθρίτιδα. 5. Εμφάνιση επισκληρίτιδας ή σκληρίτιδας. 6. Εμφάνιση συμπτωμάτων από τους πνεύμονες με ήπια ή/και χωρίς ακτινολογική εικόνα όπως βήχας, βρογχόσπασμος ή δύσπνοια. Πέραν των ανωτέρω συγκεκριμένων κριτηρίων μπορεί να θεωρηθεί ως υποτροπή της νόσου η εμφάνιση δύο, τουλάχιστον, γενικών συμπτωμάτων όπως κακουχία, απώλεια βάρους, πυρετός ή νυχτερινοί ιδρώτες όταν συνοδεύονται από αύξηση της CRP. Θεραπεία 1α. Θεραπεία εφόδου Η θεραπεία εφόδου των γενικευμένων αλλά όχι άμεσα απειλητικών για τη ζωή ανοσοπενικών αγγειιτίδων που εφαρμόζεται σήμερα βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης CYCLOPS που πραγματοποιήθηκε από την EUVAS κατά το χρονικό διάστημα 2000-2004 και δημοσιεύθηκε το 2009 9. Το πρωτόκολλο της μελέτης περιέλαβε 180 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, ηλικίας 18-80 ετών, οι οποίοι έπασχαν από WG, MP και RLV χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Oι ασθενείς παρουσίαζαν νεφρική προσβολή με επίπεδα κρεατινίνης ορού 150-500 μmol/l (1,69-5,65 mg/dl), χωρίς παρουσία αιμορραγίας από τους πνεύμονες και χωρίς ανάγκη αιμοκάθαρσης. Η διάγνωση επιβεβαιώνονταν με την παρουσία θετικών ANCA ή παθογνωμονικής βιοψίας ή και με τα δύο. Στόχος της μελέτης ήταν να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα δύο θεραπευτικών σχημάτων που περιλάμβαναν κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη είτε από του στόματος είτε σε ενδοφλέβια έγχυση κατά ώσεις ανά 15-νθήμερο με σκοπό να μειωθεί η συνολική δόση κυκλοφωσφαμίδης και η εξ αυτής προκαλούμενες παρενέργειες. Oι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες (80 ασθενείς ανά ομάδα) στη μία χορηγήθηκε το κλασικό σχήμα που περιλάμβανε κυκλοφωσφαμίδη (CYC) από του στόματος σε δόση 2 mg/kg ΒΣ/24- ωρο και στην άλλη κυκλοφωσφαμίδη σε ενδοφλέβια έγχυση 15 mg/kg ΒΣ κάθε 2-3 εβδομάδες. Και οι δύο ομάδες ελάμβαναν κορτικοειδή από του στόματος (πρεδνιζολόνη) σε δόση 1 mg/kg ΒΣ/24- ωρο την πρώτη εβδομάδα και στη συνέχεια σταδιακή μείωση στα 0,25 mg/kg ΒΣ/24-ωρο μέχρι την 8 η εβδομάδα (Πίν. 2, Πίν. 3). Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης προσαρμόζονταν αναλόγως ηλικίας και επιπέδου νεφρικής λειτουργίας (Πίν. 4). Η συγκεκριμένη θεραπεία εχορηγείτο μέχρι την επίτευξη ύφεσης και τρεις επί πλέον μήνες. Συνήθως επιτυγχάνονταν ύφεση της νόσου σε τρεις μήνες. Εάν δεν επιτυγχάνονταν ύφεση το σχήμα παρατείνονταν για άλλους τρεις μήνες σε καμία περίπτωση όμως πέραν των εννέα μηνών. Επομένως η συνολική διάρκεια του σχήματος κυμαίνονταν από 6 έως 12 μήνες (ύφεση + 3 μήνες). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων σε σχέση με το χρόνο επίτευξης ύφεσης της νόσου [HR= 82

Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 ΑνoσoπΕνιΚΕσ ΑγγΕιϊτιδΕσ: ΚΑτΑτΑξη ΚΑι ΘΕρΑπΕυτιΚη ΑντιμΕτωπιση Πίνακας 2. Θεραπευτικό σχήμα αγγειιτίδων. Πρωτόκολλο CYCLOPS. Κυκλοφωσφαμίδη από του στόματος (Ν=80) Χρόνος (μήνες) Δόση CYC (ημερήσια) Περιορισμοί - Προφυλάξεις Αρχική ύφεση 0-3 2,0 mg/kg ΒΣ Μέγιστη δόση: 200 mg ημερησίως. Στρογγυλο - Σταθεροποίηση 3 (μετά την ύφεση) 1,5 mg/kg ΒΣ ποίηση της δόσης στα -25 mg Ηλικία > 60 ετών -25% Ηλικία > 75 ετών -50 % Κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλέβια (Ν=80) Χρόνος (εβδομάδες) Ώσεις (Νο) Oδός χορήγησης Δόση CYC 0 1 IV 15 mg/kg 2 2 IV 15 mg/kg 4 3 IV 15 mg/kg 7 4 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 10 5 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 13 6 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 16 7 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 19 8 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 22 9 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες 23 10 IV ή pos 15 mg/kg IV ή 5 mg/kg pos για 3 ημέρες Πίνακας 3. Χορήγηση κορτικοειδών (πρεδνιζολόνη) στις αγγειίτιδες. (Πρωτόκολλο CYCLOPS). Χρόνος (εβδομάδες) Δόση (mg/kg ΒΣ) Δόση (ΒΣ=60 kg) 0 1 mg/kg 60 mg ημερησίως 1 0,75 mg/kg 45 mg ημερησίως 2 0,5 mg/kg 30 mg ημερησίως 3 0,4 mg/kg 25 mg ημερησίως 6 0,33 mg/kg 20 mg ημερησίως 8 0,25 mg/kg 15 mg ημερησίως Τέλος 3 ου μήνα 12,5 mg ημερησίως 12,5 mg ημερησίως Τέλος 5 ου μήνα 10 mg ημερησίως 10 mg ημερησίως Μήνες 12-15 7,5 mg ημερησίως 7,5 mg ημερησίως Μήνες 15-18 5 mg ημερησίως 5 mg ημερησίως Πίνακας 4. Προσαρμογή δόσης IV κυκλοφωσφαμίδης αναλόγως ηλικίας και νεφρικής λειτουργίας. Ηλικία (έτη) Επίπεδα κρεατινίνης 150-300 μmol/l 300-500 μmol/l (=1,7-3,4 mg/dl) (=3,4-5,7 mg/dl) < 60 15 mg/kgβσ/ώση 12,5 mg/kg ΒΣ/ώση > 60 και < 70 12,5 mg/kg ΒΣ/ώση 10 mg/kg ΒΣ/ώση > 70 10 mg/kg ΒΣ/ώση 7,5 mg/kg ΒΣ/ώση 1,098 (95% CI=0,78-1,55) p=0,59) αλλά ούτε και στην αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ύφεση στους εννέα μήνες θεραπείας (88,1% vs. 87,7 %). Δέκα τρεις ασθενείς στην ομάδα της ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης και 6 στην ομάδα pos παρουσίασαν ύφεση στους εννέα μήνες αλλά στη συνέχεια υποτροπίασαν. Η συνολική δόση κυκλοφωσφαμίδης στην ομάδα της ενδοφλέβιας χορήγησης ήταν 8,2 gr (διατεταρτημοριακή διακύμανση: 5,95-10,55 gr) ενώ στην ομάδα pos ήταν 15,9 gr (διατεταρτημοριακή διακύμανση: 11-22,5 g, p<0,001). Η ομάδα της ενδοφλέβιας χορήγησης είχε λιγότερα επεισόδια λευκοπενίας (HR=0,41, 95% CI=0,23-0,71). Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η κατά ώσεις ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ήταν εξ ίσου αποτελεσματική με την από του στόματος χορήγηση του φαρμάκου σε μικρότερη όμως συνολική δόση και με λιγότερα επεισόδια λευκοπενίας. 1β. Θεραπεία συντήρησης Η θεραπεία συντήρησης, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης CYCLOPS, και για τις δύο ομάδες, άρχιζε 3 μήνες μετά την επίτευξη της αρχικής ύφεσης και προέβλεπε την αλλαγή φαρμάκου από κυκλοφωσφαμίδη σε αζαθειοπρίνη (AZA) η οποία χορηγούνταν από το στόμα σε δόση 2 mg/kg ΒΣ/24- ωρο. Παράλληλα εχορηγείτο κορτιζόνη από του στόματος (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη) σε δόση τουλάχιστον 10 mg ημερησίως για τους 3 πρώτους μήνες. Η δόση της AZA προσαρμόζονταν ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς. Έτσι για ηλικία >60 ετών μειώνονταν κατά 25% και για ηλικία >75 ετών μειώνονταν κατά 50%. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν υπερέβαινε τα 200 mg και γίνονταν 83

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 στρογγυλοποίηση της δόσης προς τα κάτω στα όρια των 25 mg. Η δόση της κορτιζόνης τους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας συντήρησης ήταν 12,5 mg ημερησίως, το 5 ο μήνα μειώνονταν στα 10 mg ημερησίως, από τον 12 ο έως τον 15 ο μήνα χορηγούνταν 7,5 mg ημερησίως και από τον 15 ο έως τον 18 ο χορηγούνταν 5 mg ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης αποτελεί μέχρι σήμερα αντικείμενο τεκμηριωμένης αναζήτησης. Oι περισσότεροι μελετητές πιστεύουν ότι πρέπει να συνεχίζεται τουλάχιστον για 18 μήνες και εάν πρόκειται για ασθενείς με PR3-ANCA θετικούς τότε πρέπει να συνεχίζεται για 24 μήνες 8. Τελική απάντηση στο ερώτημα πρόκειται να δοθεί από την ολοκλήρωση της μελέτης REMAIN η οποία διενεργείται από την EUVAS, ξεκίνησε το 2006 και έχει στόχο να μελετήσει την ανταπόκριση των ασθενών στη χορήγηση θεραπείας συντήρησης για 4 και 30 μήνες μετά την ένταξή τους στη μελέτη. 1γ. Θεραπεία υποτροπών Oι συχνές υποτροπές αποτελούν ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα στη θεραπεία των ανοσοπενικών αγγειιτίδων. Είναι γνωστό ότι το 50% των ασθενών με AASV θα υποτροπιάσουν εντός 5- ετίας. Σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση υποτροπών παίζει η παρουσία θετικών ANCA και ιδιαίτερα των PR3-ANCA αν και υπάρχουν περιπτώσεις υποτροπών με αρνητικά ANCA ή σε φάση σταδιακής μείωσης των επιπέδων τους. Επίσης, σημαντικό ρόλο παίζουν οι λοιμώξεις και έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια ρινική μικροβιοφορία με σταφυλόκοκκο είναι συνυφασμένη με συχνές υποτροπές εξου και η προφυλακτική χρήση τριμεθοπρίμης-σουλφα - μεθοξαζόλης στην κοκκιωμάτωση Wegener 8. Η αντιμετώπιση των υποτροπών σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης CYCLOPS έχει ως εξής: Μείζονες υποτροπές: Για ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με CYC από το στόμα αυξάνεται η δόση του φαρμάκου σε 2 mg/kg/βσ ημερησίως. Εάν χορηγείται AZA γίνεται αλλαγή σε CYC. Η δόση της κορτιζόνης αυξάνεται σε 0,5 mg/kg/βσ ημερησίως και μειώνεται στα 20 mg ημερησίως την τέταρτη εβδομάδα. Εάν ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία με ενδοφλέβιες ώσεις CYC το φάρμακο χορηγείται σε 15-νθήμερες ώσεις για τρεις συνεχόμενες δόσεις ή μέχρις ότου επιτευχθεί νέα ύφεση. Στη συνέχεια αραιώνεται η χορήγηση του φαρμάκου ανά τρεις εβδομάδες για τις τρεις επόμενες δόσεις και στη συνέχεια εφαρμόζεται κανονικά το πρωτόκολλο της ύφεσης. Η δόση της κορτιζόνης αυξάνεται σε 0,5 mg/kg/βσ ημερησίως και μειώνεται στα 20 mg ημερησίως την τέταρτη εβδομάδα. Ελάσσονες υποτροπές: Αυξάνεται η δόση της κορτιζόνης σε 0,5 mg/kg/βσ ημερησίως και μειώνεται στα 15 mg ημερησίως την τέταρτη εβδομάδα. Εάν η υποτροπή συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης αυξάνεται η δόση της AZA σε 2 mg/kg/βσ ημερησίως. Εάν η υποτροπή συμβεί κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας και στον ασθενή χορηγείται CYC p.o. τότε αυξάνεται η δόση της CYC σε 2mg/kg/ΒΣ ημερησίως. Εάν χορηγείται CYC σε ενδοφλέβιες ώσεις τότε χορηγείται ανά 15-νθήμερο και στη συνέχεια γίνεται επιστροφή στο πρωτόκολλο. Παρά ταύτα ποσοστό περίπου 10% των ασθενών είτε δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία είτε παρουσιάζουν συχνές υποτροπές. Στις περιπτώσεις αυτές χρησιμοποιούνται άλλες θεραπείες που περιλαμβάνουν Leflunomide, 15-deoxyspergualin, Myco - phenolate Mofetil, antithymocyte globulin, Rituxi mab και Infliximab 8,10,11. Oι εν λόγω θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί σε μεγάλες προοπτικές επιδημιολογικές έρευνες και οι πληροφορίες της βιβλιογραφίας στηρίζονται σε μικρές κλινικές μελέτες και μεμονωμένες περιγραφές περιστατικών. 1δ. Θεραπεία βαρειών περιστατικών και ασθενών με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Στο 70%, περίπου, των ανοσοπενικών αγγειιτίδων διαπιστώνεται προσβολή των νεφρών με την μορφή τμηματικής σπειραματικής νέκρωσης συνεπεία διήθησης από πολυμορφοπύρηνα, ενδοσπειραματική διήθηση μονοπύρηνων, δημιουργία μηνοειδών σχηματισμών (crescents), διαμεσοσωληναριακή ίνωση, ατροφία σωληναρίων και παρουσία ενδοσωληναριακών κυλίνδρων 12,13. Ποσοστό 80% περίπου των ταχέως εξελισσόμενων σπειραματονεφριτίδων οφείλονται σε αγγειίτιδες 12. Σε ασθενείς με σοβαρή προσβολή των νεφρών, κρεατινίνη ορού >500 μmol/l (5,65 mg/dl), παρά την εφαρμοζόμενη αγωγή ποσοστό 50% περίπου καταλήγει σε αιμοκάθαρση σε διάρκεια ενός έτους 14. Ως συνέπεια της κακής πρόγνωσης των εν λόγω περιστατικών έχουν κατά καιρούς εφαρμοστεί διάφορες παραλλαγές της κλασικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής οι οποίες συνίστανται κυρίως στη χορήγηση μεγάλων δόσεων μεθύλ-πρεδνιζολόνης 84

Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 ΑνoσoπΕνιΚΕσ ΑγγΕιϊτιδΕσ: ΚΑτΑτΑξη ΚΑι ΘΕρΑπΕυτιΚη ΑντιμΕτωπιση Πίνακας 5. Πρωτόκολλο θεραπείας μελέτης MEPEX (κρεατινίνη ορού > 500 μmol/l=5,8 mg/dl). Θεραπεία ύφεσης (0-6 μήνες) Θεραπεία συντήρησης (6ος-12ος μήνας) Oμάδα Α MeP CYC (2,5 mg/kg/βσ), pos + 1 mg/kg ΒΣ AZA (2 mg/kg ΒΣ) + πρεδνιζολόνη (pos) (n=67) πρεδνιζολόνη pos, + IV MeP (1 gr/24hs) για 3 δόσεις Oμάδα Β PEx CYC (2,5 mg/kg/βσ), pos + 1 mg/kg ΒΣ AZA (2 mg/kg ΒΣ) + πρεδνιζολόνη (pos) (n=70) πρεδνιζολόνη pos + 7 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης (1 gr/24-hrs) και κυκλοφωσφαμίδης (3-4 mg/kg/βσ/ 24-hrs) υπό μορφή ενδοφλεβίων ώσεων, κατά την έναρξη θεραπείας ή εφαρμογή συνεδριών πλασμαφαίρεσης, συνήθως 5-7 τον αριθμό επίσης κατά την έναρξη της θεραπείας και όχι πέραν των 2 μηνών. Η παραπάνω αγωγή ήταν εμπειρική και βασίζονταν σε μικρές κλινικές μελέτες διαφόρων κέν - τρων. Εξ αιτίας της σύγχυσης που επικρατούσε και της έλλειψης τεκμηρίωσης η EUVAS προχώρησε στη διενέργεια της μελέτης MEPEX 12. Διήρκεσε από τo 1995 έως το 2002, και συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της χορήγησης ενδοφλεβίων ώσεων μεθύλ-πρεδνιζολόνης ή πλασμαφαίρεσης παράλληλα με τη χορήγηση της κλασικής ανοσοκασταλτικής αγωγής. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν το 2007. Η μελέτη MEPEX περιέλαβε 137 ασθενείς με κρεατινίνη ορού >500 μmol/l (>5,8 mg/dl), με πρωτοδιαγνωσμένη κοκκιωμάτωση Wegener ή MPA, ηλικίας 18-80 ετών, και οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες. Η μία ομάδα αποτελούμενη από 67 ασθενείς έλαβε την κλασική αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη και ενδοφλέβια χορήγηση μεθύλ-πρεδνιζολόνης (1 gr/24-hrs) για τρεις δόσεις. Η άλλη ομάδα αποτελούμενη από 70 ασθενείς έλαβε την κλασική αγωγή κυκλοφωσφαμίδης και πρεδνιζολόνης από του στόματος αλλά εφαρμόστηκαν ταυτόχρονα επτά (7) συνεδρίες πλασμαφαίρεσης κατά τις πρώτες 14 ημέρες της θεραπείας. Σε κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ανταλλάσσονταν όγκος 60 ml/kg και αντικαθίστονταν από ανθρώπινη λευκωματίνη 5 %. Μετά το 6 ο μήνα θεραπείας όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν AZA (2 mg/kg/βσ/24-hrs) και πρεδνιζολόνη από του στόματος. Η παρακολούθηση των ασθενών διήρκεσε 12 μήνες (Πίν. 5). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι στους τρεις πρώτους μήνες της θεραπείας περισσότεροι ασθενείς της ομάδας πλασμαφαίρεσης διατηρούσαν ικανοποιητική νεφρική λειτουργία και ήταν εκτός αιμοκάθαρσης, 48/70 (69%) έναντι 33/67 (49%) [95% CI 18-35%, p=0,02]. Η ίδια διαφορά νεφρικής επιβίωσης παρατηρήθηκε και στους 12 μήνες θεραπείας υπέρ της ομάδας πλασμαφαίρεσης σε σχέση με την ομάδα ενδοφλέβιας μεθύλ-πρεδνιζολόνης, 59% έναντι 43% (95% CI 4-40%, p=0,008). Η μείωση του κινδύνου (Risk Reduction Ratio) επέλευσης τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας στην ομάδα της πλασμαφαίρεσης, συγκρινόμενη με την ομάδα της μεθύλ-πρεδνιζολόνης, για τους τρεις πρώτους μήνες ήταν 22% (95% CI 6-39%) και για τους 12 μήνες ήταν 24% (95% CI 6-41%). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην 12-μηνη επιβίωση (73% στην ομάδα πλασμαφαίρεσης έναντι 76% στην ομάδα μεθύλ-πρεδνιζολόνης) και στις μείζονες παρενέργειες της θεραπείας (50% στην ομάδα πλασμαφαίρεσης έναντι 48% στην ομάδα μεθύλ-πρεδνιζολόνης). Oι κυριότερες αιτίες θανάτου ήταν λοιμώξεις, πνευμονικές αιμορραγίες και καρδιαγγειακά επεισόδια. Oι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας ήταν η λευκοπενία και οι λοιμώξεις ενώ οι θρομβώσεις αποτελούσαν χαρακτηριστικό μόνο της πλασμαφαίρεσης. Πιστεύεται ότι η ευεργετική επίδραση της πλασμαφαίρεσης στην διάσωση της νεφρικής λειτουργίας οφείλεται στην απομάκρυνση από την κυκλοφορία των ANCA, άλλων κυτταροκινών, συμ - πληρώματος και λυσοσωμικών ενζύμων των λευκών αιμοσφαιρίων. 1ε. Αντιμετώπιση περιστατικών με ηπιότερη ή υποτροπιάζουσα νόσο Η αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα που συνοδεύει τη θεραπεία με CYC έχει οδηγήσει στη αναζήτηση λιγότερο τοξικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση ηπιότερων περιστατικών αγγειιτίδων καθώς και περιστατικών που παρουσιάζουν αντοχή στην κυκλοφωσφαμίδη ή συχνές υποτροπές της νόσου. Τα εναλλακτικά φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί γι αυτούς τους ασθενείς είναι η μεθοτρεξάτη (MTX) και το μυκοφαινολικό μοφετίλιο (MMF). 85

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 Η δραστικότητα της MTX έναντι της CYC στην αντιμετώπιση ήπιων μορφών AASV μελετήθηκε από την EUVAS με την διενέργεια πολυκεντρικής μελέτης γνωστής ως NORAM 15 study η οποία διήρκεσε από το 1995 έως το 2000 και τα αποτελέσματά της δημοσιεύθηκαν το 2005. Η εν λόγω μελέτη περιέλαβε 100 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με WG και MPA, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, μια ομάδα 51 ασθενών έλαβε MTX και η άλλη με 49 ασθενείς έλαβε CYC. Μετά την τυχαιοποίηση αποσύρθηκαν 5 ασθενείς (2 και 3 αντίστοιχα από κάθε ομάδα) και παρέμειναν στην ενεργό θεραπεία 95 ασθενείς, από αυτούς οι 89 έπασχαν από WG και οι 6 από MPA. Oι ασθενείς παρουσίαζαν ήπιας μορφής νόσο με προσβολή ενός ή περισσότερων οργάνων και γενικά συμπτώματα αλλά με κρεατινίνη ορού < 150 μmol/l (1,6 mg/dl) και λευκωματουρία < 1 gr/24-hrs. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο είχε ως εξής: 1. MTX 15 mg/εβδομάδα με σταδιακή αύξηση στα 20-25 mg/εβδομάδα μέχρι την 12 η εβδομάδα, σταθεροποίηση της δόσης μέχρι τον 10 ο μήνα και στη συνέχεια σταδιακή διακοπή μέχρι το 12 ο μήνα θεραπείας. 2. CYC 2 mg/kg/βσ ημερησίως από το στόμα για 3-6 μήνες αναλόγως επίτευξης ύφεσης της νόσου οπότε η δόση μειώνονταν στα 1,5 mg/kg/βσ ημερησίως μέχρι τον 10 ο μήνα και στη συνέχεια σταδιακή διακοπή μέχρι το 12 ο μήνα. Oι δύο ομάδες ελάμβαναν την ίδια δόση πρεδνιζολόνης (1 mg/kg/βσ) με σταδιακή μείωση στα 15 mg ημερησίως την 12 η εβδομάδα, στα 7,5 mg ημερησίως τον 6 ο μήνα και οριστική διακοπή το 12 ο μήνα. Oι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 18 μήνες. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι στους 6 μήνες θεραπείας 44/49 (89,8%) από την ομάδα της MTX και 43/46 (93,5%) από την ομάδα της CYC παρουσίασαν ύφεση της νόσου, γεγονός που αναδεικνύει ισάξια τα δύο φάρμακα (inferiority more than 15% rejected, p=0,041). O μέσος χρόνος ύφεσης για την ομάδα της MTX ήταν 3 μήνες (1-9 μήνες), ενώ για την ομάδα της CYC ήταν 2 μήνες (1-5 μήνες). O χρόνος επίτευξης ύφεσης στην ομάδα της MTX ήταν μεγαλύτερος όσο βαρύτερη ήταν η νόσος (Disease Extent Index > 10, p=0,04) και εάν υπήρχε προσβολή του κατώτερου αναπνευστικού (p=0,03). Όσον αφορά τις υποτροπές, 32/46 (69,5%) από την ομάδα της MTX υποτροπίασαν, ενώ από την ομάδα της CYC υποτροπίασαν 20/43 (46,5%). O μέσος χρόνος εμφάνισης των υποτροπών στην ομάδα της MTX ήταν 13 μήνες ενώ στην ομάδα της CYC ήταν 15 μήνες [HR 1,85 (95% CI 1,06-3,25) p=0,023]. Όσον αφορά τις παρενέργειες που σχετίστηκαν με τη θεραπεία εμφανίστηκαν σε ποσοστό 74 % στην ομάδα της CYC και σε ποσοστό 34% στην ομάδα της MTX. Σημειωτέο ότι σε περίπτωση εμφάνισης παρενεργειών στην ομάδα της MTX χρησιμοποιούνταν με επιτυχία η χορήγηση φυλλικού ή φολινικού οξέος. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η MTX μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αρχική αντιμετώπιση ήπιων μορφών αγγειίτιδας αλλά είναι λιγότερο δραστική στη επίτευξη ύφεσης της νόσου, συγκριτικά με την CYC, ιδιαίτερα σε περιστατικά με εκτεταμένη νόσο και προσβολή του αναπνευστικού και συνοδεύεται με υψηλότερα ποσοστά υποτροπών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Από πλευράς παρενεργειών είναι ασφαλέστερη από την CYC. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του MMF στην αντιμετώπιση ασθενών με AASV οι οποίοι παρουσίαζαν συχνές υποτροπές της νόσου, ή δεν μπορούσε να χορηγηθεί CYC είτε λόγω παρενεργειών του φαρμάκου, είτε άθροισης υπερβολικών δόσεων από προηγούμενες θεραπείες είτε δυσανεξίας στην CYC, έχει τεκμηριωθεί σε μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες και έχει διαπιστωθεί ικανοποιητική ανταπόκριση των ασθενών σε ποσοστά συγκρίσιμα με αυτά της κλασικής θεραπείας και με τις ίδιες μείζονες παρενέργειες 16,17. Στις εν λόγω μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη νόσο πλην ελάχιστων εξαιρέσεων. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του MMF στην διατήρηση της αρχικής ύφεσης, μετά τη χορήγηση του κλασικού σχήματος κυκλοφωσφαμίδης-μεθύλ-πρεδνιζολόνης, μελετήθηκε σε μια διπλή τυχαιοποιημένη μελέτη που είναι γνωστή ως IM- PROVE study και συγκρίθηκε το MMF με την αζαθειοπρίνη 18. Η εν λόγω μελέτη περιέλαβε 156 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς, ηλικίας 18-75 ετών, με WG και MPA στους οποίους επιτεύχθηκε αρχική ύφεση της νόσου εντός έξη μηνών με το κλασικό θεραπευτικό σχήμα και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 προκειμένου να λάβουν AZA (80 ασθενείς) ή MMF (76 ασθενείς) ως θεραπεία συντήρησης και παρακολουθήθηκαν για 48 μήνες. Το πρωτόκολλο θεραπείας προέβλεπε για όλους τους ασθενείς τη συνέχιση των κορτικοειδών από το αρχικό σχήμα θεραπείας με την προϋπόθεση να έχει επιτευχθεί μείωση της δόσης στα 15 mg ημερησίως με την έναρξη της θεραπείας συντήρη- 86

Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 ΑνoσoπΕνιΚΕσ ΑγγΕιϊτιδΕσ: ΚΑτΑτΑξη ΚΑι ΘΕρΑπΕυτιΚη ΑντιμΕτωπιση Πίνακας 6. Πρωτόκολλο μελέτης IMPROVE (Ν=156). Μήνες 0-6 Μήνες 6-12 Μήνες 12-18 Μήνες 18-42 Όλοι CYC + Pr Pr: 10 mg/day Pr: 5 mg/day Stop 24ο μήνα Oμάδα AZA (Ν=80)» 2 mg/kg/day 1,5 mg/kg/day 1 mg/kg/day Oμάδα MMF (Ν=76)» 2.000 mg/day 1.500 mg/day 1.000 mg/day σης και στη συνέχεια μείωση στα 5 mg ημερησίως το 12 ο μήνα και οριστική διακοπή τον 24 ο μήνα. Στην ομάδα της AZA χορηγήθηκαν 2 mg/kgβσ ημερησίως (μέγιστη δόση 200 mg ημερησίως) μέχρι το 12 ο μήνα, από το 12 ο μέχρι το 18 ο μήνα 1,5 mg/kgβσ, μετά τον 18 ο μήνα 1 mg/kgβσ και οριστική διακοπή τον 42 ο μήνα. Στην ομάδα του MMF χορηγήθηκαν 2.000 mg ημερησίως μέχρι το 12 ο μήνα, από το 12 ο μέχρι το 18 ο μήνα 1.500 mg ημερησίως, μετά τον 18 ο μήνα 1.000 mg ημερησίως και οριστική διακοπή το 42 ο μήνα (Πίν. 6). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση της πρώτης υποτροπής της νόσου. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι οι υποτροπές ήταν συχνότερες στην ομάδα της MMF (42/76 ασθενείς, 18 με μείζονες και 24 με ελάσσονες υποτροπές). Στην ομάδα της AZA παρουσιάστηκαν λιγότερες υποτροπές (30/80 ασθενείς, 10 με μείζονες και 20 με ελάσσονες υποτροπές). O μη προσαρμοσμένος κίνδυνος εμφάνισης υποτροπών για την MMF ήταν HR = 1,69 (95% CI 1,06-2,70, p=0,03). Η διαφορά παρέμεινε στατιστικά σημαντική και μετά την προσαρμογή για ηλικία, φύλο, νοσολογική οντότητα, τρόπο χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης (pos, IV) και επίπεδα κρεατινίνης ορού HR=1,80 (95% CI 1,10-2,93, p=0,02). Σημειωτέον ότι οι συγγραφείς της μελέτης αναγνωρίζουν ορισμένους περιορισμούς που αφορούν το αριθμό των ασθενών ο οποίος είναι μεν ο μεγαλύτερος που έχει δημοσιευθεί μέχρι σήμερα αλλά όχι τόσο μεγάλος ώστε να εγγυάται τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Ένας άλλος περιορισμός αφορά το γεγονός ότι η μελέτη δεν ήταν διπλή τυφλή και η δόση του φαρμάκου ενδεχομένως δεν ήταν επαρκής για τέτοιου είδους ασθενείς, ενώ είναι επαρκής για ανοσοκαταστολή σε μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων. Το συμπέρασμα των συγγραφέων της μελέτης είναι ότι το MMF όχι μόνο δεν μείωσε τον κίνδυνο υποτροπών σε σχέση με την AZA αλλά αντίθετα τις αύξησε και επομένως το φάρμακο δεν μπορεί να συστηθεί ως πρώτη επιλογή για θεραπεία συντήρησης των AAV. 1στ. Εναλλακτικές θεραπείες Η αναγνώριση του παθογενετικού ρόλου των ANCA, κυρίως των anti-mpo ANCA και σε μικρότερο βαθμό των anti-pr3 ANCA, στην παθογένεια των αγγειιτίδων οδήγησε στην αναζήτηση θεραπευτικών μέσων που θα μπορούσαν να μειώσουν την παραγωγή τους. Έτσι δοκιμάστηκε η χορήγηση φαρμάκων τα οποία προκαλούν εξάλειψη των Β- λεμφοκυττάρων, τα οποία αποτελούν πρόδρομους των πλασματοκυττάρων. Τέτοιου είδους φάρμακα αποτελούν τα νεότερα βιολογικά σκευάσματα που έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στην αντιμετώπιση κακοήθων λεμφωμάτων και ρευματολογικών νοσημάτων. Κύριος εκπρόσωπος της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων είναι το Rituximab το οποίο είναι ένα χιμαιρικό αντίσωμα που στρέφεται εναντίον των CD20 + Β-λεμφοκυττάρων και προκαλεί παρατεταμένη μείωση του αριθμού τους στο περιφερικό αίμα για χρονικό διάστημα 6-12 μηνών. Η χρήση του Rituximab στην αντιμετώπιση των ανοσοπενικών αγγειιτίδων αξιολογήθηκε σε δύο πρόσφατες τυχαιοποιημένες προοπτικές κλινικές μελέτες (RCTs) την RITUXIVAS study 19 και την RAVE study 20. Η μελέτη RITUXIVAS συμπεριέλαβε 44 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα κοκκιωμάτωση Wegener, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα ή εντοπισμένη νεφρική αγγειίτιδα. Σκοπός της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα του Rituximab σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης. Oι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, η ομάδα του Rituximab περιέλαβε 33 ασθενείς και η ομάδα ελέγχου (κυκλοφωσφαμίδης) περιέλαβε 11 ασθενείς. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο προέβλεπε τη χορήγηση Rituximab (375 mg/m 2 ) ενδοφλέβια ανά εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες. Την πρώτη και τέταρτη εβδομάδα χορηγούνταν μία δόση κυκλοφωσφαμίδης ενδοφλέβια (15 mg/kg/βσ). Στην ομάδα ελέγχου χορηγούνταν κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλέβια σε δόση (15 mg/kg/βσ) για 3-6 μήνες (σύνολο 6-10 δόσεις) μέχρις επίτευξης ύφεσης και στη συνέχεια γίνονταν αλλαγή σε αζαθειοπρίνη από 87

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 Πίνακας 7. Πρωτόκολλο μελέτης RITUXIVAS (Ν=44). 0-4 εβδομάδες 1-6 μήνες 6-12 μήνες Όλοι 1 gr MeP (IV) + 1 mg/kg Pr (pos) Pr 5 mg/day (pos) Pr 5 mg/day Oμάδα Rituximab 375 mg/m 2 /εβδομάδα 4 + IV (Ν=33) CYC: 15 mg/kgχ2 (1η και 4η εβδομάδα) Oμάδα CYC (Ν=11) IV CYC: 15 mg/kg/15-νθήμερο IV CYC: 15 mg/kg/15-νθή- AZA: 2 mg/kg ΒΣ (p.o.) μερο ύφεση (6-10 δόσεις) του στόματος. Όλοι οι ασθενείς ελάμβαναν μια δόση μεθύλ-πρεδνιζολόνης (1 gr) ενδοφλέβια και στη συνέχεια χορηγούνταν 1 mg/kg/βσ από του στόματος. Εάν έκριναν οι θεράποντες ιατροί χορηγούσαν τρεις ώσεις μεθύλ-πρεδνιζολόνης ενδοφλέβια ή εφαρμογή πλασμαφαίρεσης (Πίν. 7). Η παρακολούθηση των ασθενών διήρκεσε 12 μήνες. Το πρωταρχικό κριτήριο ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν η επίτευξη ύφεσης σε 6 μήνες και η διατήρησή της για άλλους 6 μήνες. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι 25/33 (76%) από τους ασθενείς της Rituximab και 9/11 (82%) από τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου παρουσίασαν ύφεση της νόσου (95% CI 33-21, p=0,68). Έξι ασθενείς από την ομάδα της Ritu - ximab και ένας από την ομάδα ελέγχου πέθαναν στη διάρκεια των 12 μηνών. Από τους επιζήσαντες ασθενείς το 93% της ομάδας Rituximab και το 90% της ομάδας ελέγχου παρουσίασαν παρατεταμένη ύφεση της νόσου (p=0,80). Εννέα ασθενείς (8 της ομάδας Rituximab και 1 της ομάδας ελέγχου) ευρίσκονταν υπό αιμοκάθαρση κατά την έναρξη της θεραπείας. Από αυτούς οι 6/8 (75%) της ομάδας Rituximab παρουσίασαν παρατεταμένη ύφεση και οι 5 απαγκιστρώθηκαν από την αιμοκάθαρση. O ασθενής της ομάδας ελέγχου πέθανε στην αρχή της θεραπείας. Σε ότι αφορά την εμφάνιση παρενεργειών δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σχημάτων. Το τελικό συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι τα δύο θεραπευτικά σχήματα ήταν εξ ίσου αποτελεσματικά στην επίτευξη ύφεσης χωρίς περιορισμό των παρενεργειών από την πλευρά του Rituximab. Η μελέτη RAVE περιέλαβε 197, ANCA θετικούς, νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με WG (148/197 = 75%) και MPA (49/197=25%), ηλικίας μεγαλύτερης των 15 ετών και είχε σκοπό να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της Rituximab έναντι της από του στόματος χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης. Oι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες (αναλογία 1:1), την ομάδα του Rituximab 98 ασθενείς και την ομάδα μαρτύρων (κυκλοφωσφαμίδης) 99 ασθενείς. Στην πρώτη ομάδα χορηγήθηκε Rituximab (375 mg/m 2 ) ενδοφλέβια ανά εβδομάδα για 4 εβδομάδες ταυτόχρονα με τη χορήγηση placebo κυκλοφωσφαμίδης από του στόματος. Στη δεύτερη ομάδα χορηγήθηκε κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kgβσ) από του στόματος και έγχυση placebo Rituximab για 1-3 μήνες. Σε όποιον ασθενή της ομάδας Rituximab παρουσίαζε ύφεση του εχορηγείτο placebo αζαθειοπρίνη από του στόματος μέχρι τον 6 ο μήνα. Σε όποιον ασθενή της ομάδας ελέγχου (κυκλοφωσφαμίδης) παρουσίαζε ύφεση του εχορηγείτο αζαθειοπρίνη (2 mg/kgβσ) από του στόματος μέχρι το 6 ο μήνα. Σε όλους τους ασθενείς εχορηγείτο μεθύλπρεδνιζολόνη 1 γραμμάριο ημερησίως για τρεις δόσεις και στη συνέχεια 1 mg/kgβσ (όχι πάνω από 80 mg ημερησίως) με σταδιακή μείωση της δόσης μέχρις πλήρους διακοπής τον 6 ο μήνα. Oι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για άλλους 12 μήνες (Πίν. 8). Πίνακας 8. Πρωτόκολλο μελέτης RAVE (Ν=197). 0-4 εβδομάδες 1-3 μήνες 4-6 μήνες Όλοι 1 gr MeP (IV) 3 ημέρες Pr σταδιακή μείωση δόσης Pr σταδιακή διακοπή 1 mg/kg ΒΣ Pr (pos) τον 6 ο μήνα Oμάδα Rituximab 375 mg/m2/εβδομάδα Ύφεση AZA placebo AZA placebo (N=98) 4 +CYC placebo pos Oμάδα CYC (N=99) 2 mg/kg ΒΣ pos + Rituximab CYC: 2 mg/kg ΒΣ pos Ύφεση AZA: 2 mg/kg ΒΣ (pos) placebo IV AZA 2 mg/kg ΒΣ (p.o.) 88

Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 ΑνoσoπΕνιΚΕσ ΑγγΕιϊτιδΕσ: ΚΑτΑτΑξη ΚΑι ΘΕρΑπΕυτιΚη ΑντιμΕτωπιση Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίστηκε η πλήρης ύφεση της νόσου και η επιτυχής διακοπή της κορτιζόνης τον 6 ο μήνα. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι 63/99 (64%) από την ομάδα της Rituximab και 52/98 (53%) από την ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης έφθασαν στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης (95% CI 3,2-24,3, p=0,09) γεγονός που απορρίπτει την υπόθεση κατωτερότητας της Rituximab έναντι της κυκλοφωσφαμίδης (p<0,001). Είκοσι οκτώ ασθενείς στην ομάδα της Rituximab και 27 στην ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης παρουσίαζαν πνευμονική αιμορραγία, από αυτούς οι 16/28 (57%) της ομάδας Rituximab και 11/27 (41%) της ομάδας κυκλοφωσφαμίδης έφθασαν στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στις μείζονες παρενέργειες της θεραπείας μεταξύ των δύο ομάδων. Δια - πιστώθηκε όμως σημαντική διαφορά στην συχνότητα λευκοπενίας στην ομάδα της κυκλοφωσφαμίδης. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των 12 μηνών σημειώθηκαν 7 περιπτώσεις συμπαγών καρκίνων (5 στην ομάδα Rituximab και 2 στην ομάδα κυκλοφωσφαμίδης) γεγονός που δημιουργεί ανησυχία για το ενδεχόμενο συσχέτισης των νέων βιοθεραπευτικών φαρμάκων με αυξημένη συχνότητα συμπαγών όγκων. Το τελικό συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι ο συνδυασμός Rituximab και κορτικοειδών δεν υστερεί στην αντιμετώπιση πρόσφατων βαρειών περιστατικών ANCA αγγειιτίδων έναντι της κλασικής αγωγής με κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοειδή από του στόματος. Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη O ρόλος των λοιμώξεων στην πρόκληση υποτροπών της WG μετά την εφαρμογή της κλασικής θεραπείας ύφεσης αναγνωρίστηκε από πολύ νωρίς. Oι λοιμώξεις δεν είναι απαραίτητο να αφορούν το αναπνευστικό σύστημα ούτε και υπάρχουν ενδείξεις για συγκεκριμένους λοιμώδεις παράγοντες. Έτσι λοιμώξεις του αναπνευστικού, ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις χειρουργικών τραυμάτων, σηψαιμίες και μικροβιακοί παράγοντες όπως Staphy lococcus species, Bacillus subtilis, Klebsiella aerogenes και Haemophilus influenza έχουν ενοχοποιη θεί ως εκλυτικοί παράγοντες υποτροπών σε ασθενείς με WG οι οποίοι ευρίσκονται σε ύφεση της νόσου 21. O συνδυασμός τριμεθοπρίμης-σουλφαμε θο - ξαζόλης (Co-Trimoxazole) έδειξε να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην πρόληψη υποτροπών της νόσου Wegener. Σε μια προοπτική κλινική μελέτη οι Stegeman et al 22 έδειξαν ότι η χορήγηση Co- Trimoxazole (800+160 mg) δύο φορές ημερησίως, συγκρινόμενη με placebo, για 24 μήνες σε ασθενείς με WG ευρισκόμενους σε ύφεση ήταν σε θέση να προλάβει τις υποτροπές της νόσου σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο [RR 0,40 (95% CI 0,17-0,98)]. Παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς που ευρίσκονταν σε θεραπεία με Co-Trimoxazole παρουσίασαν λιγότερα επεισόδια λοιμώξεων σε σχέση με τους μάρτυρες η πολυπαραγοντική ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης υποτροπών συνδέονταν μόνο με τον τίτλο των ANCA αντισωμάτων κατά την έναρξη και τη θεραπείας και τη χρήση, αυτή καθ εαυτή, του Co- Trimoxazole [RRco-Trimoxazole, 0,32 (95% CI 0,13-0,79), RRANCA, 2,89 (95% CI 1,12-7,48)]. Αυτές και άλλες ανάλογες παρατηρήσεις οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι η ευεργετική δράση του Co- Trimoxazole στην πρόληψη των υποτροπών της WG δεν οφείλεται μόνον στην προφύλαξη από τις λοιμώξεις αλλά πιθανόν και σε απ ευθείας ανοσοτροποποιητική δράση της ουσίας μέσω του φυλικού οξέος αλλά και ανταγωνισμού της απελευθέρωσης οξυριζών από τα ενεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα. Abstract Pauci-immune vasculitides: classification and the - ra peutic management. E. Koulouridis 1, I. Koulou ri - dis 2. 1 Department. of Nephro logy General Ho spi tal of Corfu, Greece. 2 Corfu. St. Eli za beth s Medical Center, Boston, USA. Hel lenic Nephro logy 2014; 26 (2): 79-90. Pauci-immune vasculitides affect small vessels such as arterioles, capillaries and venules. They are characterized by the presence of necrosis with polymorphonuclear cell infiltration without deposition of complement and immunoglobulins. Their patho - genicity is attributed to polymorphonuclear cells activated by Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA). The nomenclature of vasculitides was a matter of confusion among researchers and, in order to solve the problem, two consensus conferences were organized in Chapel Hill of North Carolina known as Chapel Hill Consensus Conferences ; the first one in 1994 and the second one in 2012. Without effective therapy pauci-immune vasculitides are extremely morbid diseases. The introduction of cyclophos - phamide in therapy of vasculitides by Novack and Fauci in 1971 transformed them from acute morbid 89

Ε. Κoυλoυριδησ, ι. Κoυλoυριδησ Ελληνική Νεφρολογία, 26, 2014 diseases to chronic relapsing diseases. Current therapy achieves a five-year survival rate of 75 % but the rate of relapses remains high (about 50 % in five years) and side effects of therapy are still a serious threat. Recent efforts are directed towards achieving high-efficacy therapeutic protocols with the lowest possible toxicity. The present review cites the most widely accepted therapeutic protocols based upon sufficient evidence regarding their safety and efficacy. Key words: ANCA auto-antibodies, azathioprine, cyclo - phosphamide, new biologic agents, pauci-immune vascu - li tides, vasculitides thera peutic protocols. Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιογραφία 1. Ozaki S. ANCA-associated vasculitis: diagnostic and therapeutic strategy. Allergol Int 2007; 56: 87-96. 2. Sampathkumar K, Ramakrishnan M, Sah AK, Gowtham S, Ajeshkumar RN. ANCA negative pauci-immune glome - rulo nephritis with systemic involvement. Indian J Nephrol 2010; 20: 43-47. 3. Walton EW. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener s granulomatosis). Br Med J 1958; 2: 265-270. 4. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11. 5. Novack SN, Pearson CM. Cyclophosphamide therapy in Wegener s granulomatosis. N Engl J Med 1971; 284: 938-942. 6. Fauci AS, Wolff SM, Johnson JS. Effect of cyclophosphamide upon the immune response in Wegener s granulomatosis. N Engl J Med 1971; 285: 1493-1496. 7. Belmont HM. Treatment of ANCA-associated systemic vasculitis. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2006; 64: Numbers 1 & 2. 8. Hamour S, Salama AD, Pusey CD. Management of ANCAassociated vasculitis: current trends and future pro - spects. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 253-264. 9. de Groot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. (for the European Vasculitis Study group). Ann Intern Med 2009; 150: 670-680. 10. Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. JAMA 2007; 298: 655-669. 11. Sanchez-Escuredo A, Nunez R, Ibernon M, et al. Rituximab therapy for Wegener s granulomatosis refractory to conventional treatment. Nefrologia 2011; 31: 502-504. 12. Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-2188. 13. Hauer HA, Bajema IM, van Houwelingen HC, et al. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: differences between diagnosis and serologic subgroups. Kidney Int 2002; 61: 80-89. 14. Booth AD, Almond MK, Burns A, et al. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis 2003; 41: 776-784. 15. de Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic Antineutrophil Cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52: 2461-2469. 16. Joy MS, Hogan SL, Jennette JC, et al. A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2725-2732. 17. Stassen PM, Tervaert JW, Stegeman CA. Induction of remission in active anti-neutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2007; 66: 798-802. 18. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. JAMA 2010; 304: 2381-2388. 19. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211-220. 20. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA -associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221-232. 21. Pinching AJ, Rees AJ, Pussel BA, et al. Relapses in Wegener s granulomatosis: the role of infection. BMJ 1980; 281: 836-838. 22. Stegeman CA, Tevaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trime thoprim - sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener s granulomatosis. Dutch Co-Ttimoxazole Study. Group N Engl J Med 1996; 335: 16-20. *Παρελήφθη στις 02/10/2013 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 20/03/2014 * Received for publication 02/10/2013 Accepted in revised form 20/03/2014 Αλληλογραφία Ευστάθιος Κουλουρίδης Παθολόγος Νεφρολόγος Σπύρου Ράθ 41 491 00 Κέρκυρα Τηλ. 6944 276642 e-mail: koulef@otenet.gr 90