Νεφρίτιδα του Λύκου. Νεότερα θεραπευτικά δεδοµένα. Χαράλαµπος Μ. Μουτσόπουλος. Μέτσοβο, Ιανουάριος Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών

Transcript

1 Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήµιο Αθηνών Νεφρίτιδα του Λύκου Νεότερα θεραπευτικά δεδοµένα Χαράλαµπος Μ. Μουτσόπουλος Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Μέτσοβο, Ιανουάριος 2012

2 Περίγραµµα Εισαγωγικά στοιχεία ΣΕΛ Νεφρίτιδα του Λύκου Ιστολογική ταξινόµηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθµος

3 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Πρότυπο αυτοάνοσων συστηµατικών νοσηµάτων ήπια > βαριά οργανοειδική ή συστηµατική ΚΝΣ ΑΙΜΑ ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ ΣΕΛ ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΔΕΡΜΑ ΑΦΣ εφιππεύοντα σύνδροµα Survival 25-50% νεφρική προσβολή Doria et al, Am J Med 2006

4 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Νεφρικές εκδηλώσεις Εκδήλωση % ασθενών µε νεφρική προσβολή Μικροσκοπική αιµατουρία 80 Πρωτεϊνουρία g 80 Νεφρωσικό σύνδροµο 30 Υπέρταση 30 Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας 20 Υπερκαλιαιµία 15

5 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόµηση κατά WHO I. Φυσιολογικό σπείραµα 4% II. Βλάβες στο µεσάγγειο 17% III. Εστιακή υπερπλαστική 24% IV. ιάχυτη υπερπλαστική 38% V. Μεµβρανώδης 15% VI. Προχωρηµένη Σκληρυντική 2% Sisó et al 2010

6 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόµηση κατά WHO I. Φυσιολογικό σπείραµα II. III. IV. Βλάβες στο µεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραµάτων ιάχυτη υπερπλαστική 50% των σπειραµάτων V. Μεµβρανώδης VI. Προχωρηµένη Σκληρυντική

7 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόµηση κατά WHO I. Φυσιολογικό σπείραµα II. III. Βλάβες στο µεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική IV. ιάχυτη υπερπλαστική V. Μεµβρανώδης IF EM VI. Προχωρηµένη Σκληρυντική υποενδοθηλιακές εναποθέσεις

8 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόµηση κατά WHO I. Φυσιολογικό σπείραµα II. III. IV. Βλάβες στο µεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραµάτων ιάχυτη υπερπλαστική 50% των σπειραµάτων Silver stain ΕM υποενδοθηλιακέ ς εναποθέσεις V. Μεµβρανώδης υποεπιθηλιακές εναποθέσεις VI. Προχωρηµένη Σκληρυντική

9 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρίτιδα υσµενείς Προγνωστικοί Παράγοντες νεαρή ηλικία κρεατινίνη ορού αιµατοκρίτης (<26%) πρωτεϊνουρία >3g/24h µεµβρανοϋπερπλαστικές βλάβες υψηλός δείκτης χρονιότητας µηνοειδείς σχηµατισµοί, σωληναριακή ατροφία,σπειραµατοσκλήρυνση αποτυχία επίτευξης ύφεσης/ υποτροπές Austin et al. 1994; Ηuong et al. 1999; Korbet et al. 2000; Chen et al. 2008; Moroni et al. 1996

10 Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος: Νεφρίτιδα Θεραπεία ΣΤΟΧΟΙ 1. Ταχεία επίτευξη πλήρους νεφρικής ύφεσης 2. Αποφυγή υποτροπών 3. Αποφυγή τοξικότητας

11 Περίγραµµα Εισαγωγικά στοιχεία ΣΕΛ Νεφρίτιδα του Λύκου Ιστολογική ταξινόµηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθµος

12 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κλασσική θεραπεία (ΕΦ) ώσεις κυκλοφωσφαµίδης: 750mg/m2 (NIH) Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs Austin et al N Engl J Med 1986 (ΕΦ) ώσεις κορτικοστεροειδών Combination Treatment with Pulse Cyclophosphamide plus Pulse Methylprednisolone Improves Long-Term Renal Outcome without Adding Toxicity in Patients with Lupus Nephritis Illei GG et al Ann Intern Med 2001

13 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαµίδη Ερωτήµατα Ύφεση Υποτροπή Ύφεση µετά από υποτροπή Πότε ;; Προγνωστικοί παράγοντες Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258

14 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαµίδη ιάµεσος χρόνος για ύφεση: 10 µήνες Αποτυχία ύφεσης µετά από 2 έτη θεραπείας: 22% καθυστέρηση έναρξης θεραπείας >3 µήνες πρωτεινουρία >1gr/24ωρο ιάµεσος χρόνος για υποτροπή: >6 χρόνια προσβολή ΚΝΣ χρόνος για ύφεση ιστολογική βλάβη IV κατά WHO) ιάµεσος χρόνος για ύφεση µετά από υποτροπή: 32 µήνες Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258

15 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Εναλλακτικές θεραπείες - Γιατί; Κυκλοφωσφαµίδη Προβλήµατα Αποτυχία ύφεσης (30%) Υποτροπή (20-40% σε 5 έτη) Ioannidis JPA et al. Kidney Int Ανεπιθύµητες ενέργειες: δοσοεξαρτώµενες, αθροιστικές τοξική δράση σε γονάδες καταστολή του µυελού των οστών αιµορραγική κυστίτιδα καρκίνος ουροδόχου κύστεως Katsifis GE et al. Rheumatology 2002 Ιoannidis JPA et al. J Rheumatol 2002

16 Νεφρίτιδα του Λύκου Εναλλακτική θεραπεία εφόδου από του στόµατος Μυκοφαινολική µοφετίλη (mycophenolate mofetil - MMF) Πρόδροµο µόριο του µυκοφαινολικού οξέος Αναστρέψιµος αναστολέας της µονοφωσφορικής αφυδρογονάσης της ινοσίνης (IMPDH) σύνθεση των πουρινών (γουανίνη) Τ & Β λεµφοκύτταρα: αναστολή πολ/σµού

17 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαµίδη Χαρακτηριστικά της µελέτης 140 ασθενείς: Υπερπλαστική νεφρίτιδα: 98 Μεµβρανώδη: 27 Μεικτή: 15 56%: άτοµα της µαύρης φυλής Θεραπευτικά σχήµατα Αποτελέσµατα Πλήρης ύφεση (p=0.005) Μερική ύφεση (p=0.51) Σοβαρές λοιµώξεις ΥΠΕΡΟΧΗ MMF (PO) MMF: 1 g/d 1.5 g/d (week 2) 3 g/d (ΕΦ) CYC g/m2 + (ΕΦ) Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/d Ginzler et al, NEJM 2005

18 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαµίδη ASPREVA Μεγάλη µελέτη (ν=370) (PO) MMF 1.5g BID (ν=184) (ΕΦ) CYC g/m2 (ν=180) Στους 6 µήνες Ανταπόκριση: παρόµοια αποτελέσµατα Ανεπιθύµητες ενέργειες : παρόµοια αποτελέσµατα Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

19 Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαµίδη Συµπεράσµατα MMF: αποτελεσµατική θεραπεία εφόδου ιδίως στην εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα εν υπερέχει της Κυκλοφωσφαµίδης Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

20 Περίγραµµα Εισαγωγικά στοιχεία ΣΕΛ Νεφρίτιδα του Λύκου Ιστολογική ταξινόµηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθµος

21 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαµίδη ή (PO) Μυκοφαινολική µοφετίλη ή (PO) Aζαθειοπρίνη

22 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. G. Contreras et al., NEJM, March, 2004 Ασθενείς (n=59) Θεραπεία εφόδου (κλασσική) (ΕΦ) Κυκλοφωσφαµίδη gr/m2 επιφάνεια σώµατος (ΕΦ) Κορτικοστεροειδή Θεραπεία συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαµίδη: gr για 3 µήνες (PO) AZA: 1-3 mg /Kg/ηµέρα (PO) MMF: mg /ηµέρα

23 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία συντήρησης Επιβίωση AZA, MMF > Κυκλοφωσφαµίδη Contreras et al., NEJM, March, 2004

24 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία συντήρησης ΧΝΑ - Θάνατος Χρόνος χωρίς να σηµειωθεί ΧΝΑ ή Θάνατος AZA, MMF > Κυκλοφωσφαµίδη (p=0.009 και p=0.05 αντίστοιχα) Contreras et al., NEJM, March, 2004

25 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία συντήρησης Υποτροπές Χρόνος χωρίς υποτροπές MMF > Κυκλοφωσφαµίδη (p=0.02) Contreras et al., NEJM, March, 2004

26 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία συντήρησης Ανεπιθύµητες ενέργειες Μέρες νοσηλείας/ασθενή-χρόνο Κυκλοφωσφαµίδη: 10 AZA ή MMF: 1 Αµηνόρροια Κυκλοφωσφαµίδη > MMF, AZA Λοιµώξεις και µείζονες λοιµώξεις (πνευµόνια, σήψαιµία, µηνιγγίτιδα) Κυκλοφωσφαµίδη > MMF, AZA Ναυτία, εµετοί Κυκλοφωσφαµίδη > MMF, AZA Λευκοπενία παρόµοια αποτελέσµατα Contreras et al., NEJM, March, 2004

27 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208 προοπτική οµάδα (n=33) 5-7 µηνιαίες ώσεις iv CYC g/m 2 iv ώσεις µεθυλπρεδνιζολόνης Θεραπεία εφόδου ιστορική οµάδα ελέγχου (n=46) 6 µηνιαίες ώσεις iv CYC g/m 2 MMF 2 g/d Θεραπεία συντήρησης iv ώσεις CYC g/m 2 6 διµηνιαίες, 4τριµηνιαίες, 3 τετραµηνιαίες, 2 εξαµηνιαίες

28 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη - Αποτελέσµατα CYC-MMF no. % pts CYC no. % pts Ύφεση Πλήρης νεφρική ύφεση Υποτροπή Πλήρης ύφεση νόσου P=0.022 P=0.188 P=0.011 Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

29 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη - Αποτελέσµατα CYC-MMF no. % pts CYC no. % pts Λοιµώξεις Αµηνόρροια Μυελοτοξικότητα P=0.165 P=0.002 Αιµορραγική κυστίτιδα Γαστρεντερικές διαταραχές - 4 (2 ασθ) 6 15 Υπερχοληστερολαιµία 12 - Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

30 Περίγραµµα Εισαγωγικά στοιχεία ΣΕΛ Νεφρίτιδα του Λύκου Ιστολογική ταξινόµηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθµος

31 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαµίδη ή (PO) Μυκοφαινολική µοφετίλη ή (PO) Aζαθειοπρίνη

32 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2010;69:2083 Θεραπεία Εφόδου (ΕΦ) CYC 6 ώσεις 500 mg/15ήμερο 3 µήνες (N=105) πολλά άτοµα Καυκάσιας φυλής Θεραπεία Συντήρησης 3 χρόνια MMF 2g/d (N=53) AZA 2mg/kg/d (N=52)

33 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Αζαθειοπρίνη - Μυκοφαινολική µοφετίλη AZA vs MMF παρόµοια ανταπόκριση οµάδα της AZA: κυτταροπενία (12 vs 2, p=0.033) MAINTAIN Nephritis Trial, Ann Rheum Dis2010;69:2083

34 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. Dooley et al., NEJM, Nov 2011 Ασθενείς (n=227) (πολλά άτοµα µαύρης φυλής) 36-µήνες, τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή µελέτη MMF (ΠΟ, 2 g/day) AZA (ΠΟ, 2 mg/kg/day) Στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης µετά από 6µηνη θεραπεία εφόδου

35 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Αποτυχία θεραπείας MMF: 16.4% (19/116) AZA: 32.4% (36/111) Αλλαγή θεραπείας λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών AZA (39.6%) > MMF (25.2%) (p = 0.02) Dooley et al., NEJM, Nov 2011

36 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Οι µελέτες παρουσιάζουν αντικρουόµενα αποτελέσµατα πιθανώς λόγω ιαφορετικού σχεδιασµού ιαφορών στα φυλετικά χαρακτηριστικά Αφροαµερικάνικη φυλή Καυκάσια φυλή Συµπεράσµατα AZA Vs MMF Οικονοµικότερη Πιο ασφαλής στην εγκυµοσύνη

37 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη (MMF) Για πόσο χρονικό διάστηµα;;

38 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Long-term Follow up after tapering Mycophenolate Mofetil during maintenance treatment for proliferative lupus nephritis. J Rheumatol. 2011; 38(7): ασθενείς µε υπερπλαστική νεφρίτιδα του Λύκου Παρακολούθηση για 3 έτη MMF ως θεραπεία συντήρησης 18 ασθενείς: 2 gr/d gr/d 26 ασθενείς: Χωρίς µείωση (2-3 gr/d)

39 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη (MMF) Μακροχρόνια παρακολούθηση µετά από µείωση του MMF 1.00 Survival probability Μείωση >18 µήνες µετά την ύφεση Μείωση 18 µήνες µετά την ύφεση Time from dose reduction to relapse HR P Καµία µείωση µήνες >18 µήνες J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

40 Νεφρίτιδα του Λύκου -Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική µοφετίλη (MMF) Συµπεράσµατα Η µείωση της δόσης του MMF κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης της υπερπλαστικής νεφρίτιδας του λύκου µπορεί να είναι ασφαλής Μετά τα 3 έτη θεραπείας J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

41 Περίγραµµα Εισαγωγικά στοιχεία ΣΕΛ Νεφρίτιδα του Λύκου Ιστολογική ταξινόµηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθµος

42 Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπευτικός Αλγόριθµος Ευρήματα ενδεικτικά νεφρικής προσβολής Υπερπλαστική Βιοψία νεφρού Μεμβρανώδης Ινιδοειδής νέκρωση Μηνοειδείς σχηματισμοί πχ Σοβαρή Ήπιας-Ενδιάμεσης βαρύτητας Θερ. εφόδου iv CYC+ iv MP Θερ. εφόδου MMF Διάμεση ίνωση Σωληναριακή ατροφία Ύφεση Όχι Ύφεση Όχι ύφεση ή Υποτροπή Συντήρηση MMF Συντήρηση MMF

43