Príloha č. 3 k Rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č. 2108/00773 PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV KLACID I.V. clarithromycinum (ut lactobionas) prášok na infúzny roztok Držiteľ rozhodnutia o registrácii Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika Zloženie lieku Liečivo: clarithromycinum 500 mg (klaritromycín) v jednej injekčnej liekovke (koncentrácia po rozpustení 50 mg/ml) Pomocné látky: acidum lactobionicum (kyselina laktobiónová), natrii hydroxidum (hydroxid sodný) Farmakoterapeutická skupina Antibiotikum Charaktaristika Liečivom Klacidu I.V. je polosyntetické makrolidové antibiotikum klaritromycín so širokým antimikrobiálnym účinkom na rôzne baktérie. Jeho účinok je daný schopnosťou blokovať tvorbu bakteriálnych bielkovín, čo vedie k zastaveniu množenia baktérií. Mikrobiológia Klaritromycín vykazuje mimoriadnu účinnosť in vitro na štandardné kmene baktérií a klinické izoláty. Je vysoko účinný na široké spektrum aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov. Minimálne inhibičné koncentrácie (MICs) klaritromycínu sú všeobecne o jedno log 2 riedenie účinnejšie ako MIC erytromycínu. Klaritromycín je in vitro mimoriadne účinný na Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae a Helicobacter (Campylobacter) pylori. Údaje získané in vitro a in vivo dokazujú významnú aktivitu na klinicky významné kmene mykobaktérií. In vitro sú na klaritromycín rezistentné enterobaktérie, Pseudomonas sp. a ďalšie gramnegatívne laktózu nefermentujúce paličky. Klaritromycín je účinný na väčšinu kmeňov nasledujúcich mikroorganizmov ako in vitro, tak aj in vivo (pozri časti Indikácie a Dávkovanie a spôsob podávania): Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella pneumophila Iné mikroorganizmy Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR) Mykobaktérie Mycobacterium leprae Mycobacterium kansasii 1
Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium komplex, ktorý zahŕňa: Mycobycterium avium Mycobacterium intracellulare Produkcia β-laktamázy nemá vplyv na aktivitu klaritromycínu. Poznámka: väčšina kmeňov stafylokokov, rezistentných na meticilín a oxacilín, je rezistentná aj na klaritromycín. Helikobakter Helicobacter pylori H. pylori sa izoloval zo vzoriek odobratých 104 pacientom a určila sa hodnota MIC klaritromycínu. U štyroch pacientov sa zistili rezistentné kmene, u dvoch stredne citlivé kmene a 98 pacientov malo kmene citlivé na klaritromycín. Klinický význam nasledujúcich údajov získaných in vitro nie je známy. Účinnosť klaritromycínu sa preukázala in vitro na väčšinu kmeňov nižšie uvedených mikroorganizmov; bezpečnosť a účinnosť klaritromycínu v liečbe infekcií spôsobených týmito mikroorganizmami sa však doteraz nepotvrdila v adekvátnych a dobre kontrolovaných klinických štúdiách. Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Streptococcus agalactiae Streptokoky skupiny C, F, G Streptokoky viridujúce Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Bordetella pertussis Pasteurella multocida Anaeróbne grampozitívne mikroorganizmy Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Bacteroides melaninogenicus Spirochéty Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Kampylobakter Campylobacter jejuni Jeden z metabolitov vznikajúcich v ľudskom organizme, 14-hydroxy-klaritromycín, má významný antibakteriálny účinok. Tento metabolit je rovnako alebo jeden- až dvakrát menej účinný ako materská molekula. Klaritromycín a jeho hydroxy metabolit vykazujú v závislosti od bakteriálneho kmeňa aditívny alebo synergický účinok na H. influenzae ako in vitro tak aj in vivo. Klaritromycín bol v mnohých modelových experimentálnych infekciách u zvierat dva- až desaťkrát účinnejší ako erytromycín. Bol napríklad účinnejší ako erytromycín na systémovú infekciu u myší, subkutánny absces u myší a na infekcie respiračného traktu myší spôsobené Str. pneumoniae, Str. pyogenes, S. aureus a H influenzae. Tento účinok bol ešte výraznejší u morčiat s infekciou Legionella pneumoniae; intraperitoneálna dávka 1,6 mg/kg/deň klaritromycínu bola účinnejšia ako 50 mg/kg/deň erytromycínu. Indikácie Klacid I.V. je indikovaný na liečbu infekcií vyvolaných citlivými mikroorganizmami. K jeho hlavným indikáciám patria: - infekcie horných dýchacích ciest; - infekcie dolných dýchacích ciest; 2
- infekcie kože a mäkkých tkanív; - roztrúsené alebo ohraničené infekcie vyvolané Mycobacterium avium a Mycobacterium intracellulare; - ohraničené infekcie vyvolané Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium kansasii. Kontraindikácie Klacid I.V. je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na makrolidové antibiotiká. Pri výskyte alergickej alebo hypersenzitívnej reakcie sa majú urobiť neodkladné podporné opatrenia. Klacid I.V. je kontraindikovaný u pacientov liečených súčasne astemizolom, cisapridom, pimozidom, terfenadínom a ergotamínom alebo dihydroergotamínom (pozri časť Užívanie iných liekov). Tehotenstvo a dojčenie Bezpečnosť použitia Klacidu I.V. v tehotenstve sa nestanovila. Tehotným ženám sa môže Klacid I.V. podávať len po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika. Bezpečnosť použitia Klacidu I.V. počas dojčenia sa nestanovila. Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka. Nežiaduce účinky Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky vnútrožilového podania počas klinických skúšok boli zápal v mieste podania, citlivosť na dotyk, flebitída a bolesť. Najčastejším nežiaducim účinkom nesúvisiacim s vnútrožilovým podaním bola zmena chuťového vnímania. Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené počas klinického skúšania perorálneho klaritromycínu boli poruchy zažívacieho traktu, ako nutkanie na vracanie, porucha trávenia, vracanie, bolesť brucha a hnačka. Medzi ďalšie nežiaduce účinky patrila bolesť hlavy, zmena chuti a prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov. Skúsenosti po uvedení Klacidu I.V. na trh Podobne ako pri iných makrolidoch, aj počas používania klaritromycínu sa v ojedinelých prípadoch zaznamenali poruchy pečene vrátane zvýšenia pečeňových enzýmov, hepatocelulárneho a/alebo cholestatického zápalu pečene so žltačkou alebo bez žltačky. Tieto pečeňové poruchy môžu byť závažné, ale zvyčajne sú reverzibilné. Len vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásilo pečeňové zlyhanie s fatálnym koncom, zvyčajne spojené so závažným základným ochorením a/alebo so súčasným podávaním iných liekov. Hlásili sa jednotlivé prípady zvýšenia hladiny sérového kreatinínu, ale príčinný vzťah sa nepreukázal. Hlásili sa alergické reakcie od žihľavky a miernych kožných vyrážok až po prudkú celkovú reakciu (anafylaxia). Pri podávaní perorálneho klaritromycínu sa zaznamenalo ťažké kožné ochorenie na podklade precitlivenosti (Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermolýza). Pri podávaní perorálneho klaritromycínu sa hlásili prechodné poruchy centrálneho nervového systému v rozsahu od anxiozity, závratu, vertiga, nespavosti, ťažkých snov, hučania v ušiach, zmätenosti, dezorientovanosti, halucinácie, psychózy až po depersonalizáciu; príčinný vzťah sa však nezistil. V súvislosti s používaním klaritromycínu sa vyskytli hlásenia o nedoslýchavosti, ktorá sa zvyčajne po skončení liečby upravila. Dochádzalo tiež k zmene čuchového vnímania, obyčajne v spojení so zmenami chuťového vnímania. Zriedkavo sa hlásili prípady zníženej hladiny cukru v krvi; niektoré z nich sa vyskytli pri súčasnom užívaní perorálnych antidiabetík alebo inzulínu. Hlásili sa jednotlivé prípady zníženého počtu bielych krviniek a krvných doštičiek. Ďalšie nežiaduce účinky spojené s užívaním tabletového klaritromycínu boli zápal jazyka, zápal sliznice ústnej dutiny, zápal ústnej sliznice vyvolaný kvasinkovými mikroorganizmami a zmena farby jazyka a zubov. Výnimočne môže klaritromycín vyvolať poruchy srdcovej činnosti, napríklad predĺženie intervalu QT, komorovú tachykardiu a Torsade de Pointes. Zriedkavo sa hlásil zápal podžalúdkovej žľazy a kŕčovitý záchvat. Pri používaní klaritromycínu sa hlásil intersticiálny zápal obličiek. Po uvedení lieku na trh sa hlásila toxicita kolchicínu pri súčasnom používaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto hlásení sa týkajú pacientov s obličkovou nedostatočnosťou (pozri časti Užívanie iných liekov a Špeciálne upozornenia). Imunokompromitovaní pacienti Napriek tomu, že ešte nie sú dostupné údaje o použití vnútrožilového klaritromycínu u tejto skupiny pacientov, sú k dispozícii informácie o podávaní tabletového klaritromycínu osobám infikovaným vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). U pacientov so syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) alebo u inak imunokompromitovaných pacientov, ktorí boli z dôvodu mykobakteriálnych infekcií liečení dlhší čas vyššími dávkami perorálneho klaritromycínu, bolo často veľmi obtiažne odlíšiť nežiaduce účinky pravdepodobne spojené s podávaním klaritromycínu od relevantných príznakov HIV choroby alebo interkurentného ochorenia. 3
U dospelých pacientov liečených celkovou dennou dávkou 1000 mg klaritromycínu sa najčastejšie vyskytovalo nutkanie na vracanie, vracanie, zmena chuťového vnímania, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, sluchová porucha a zvýšenie pečeňových transamináz (ALT a AST). Zriedkavo sa vyskytla dýchavičnosť, nespavosť a suchosť v ústach. U imunokompromitovaných pacientov sa vykonala analýza tých laboratórnych hodnôt, ktoré významne prekračovali dolnú alebo hornú hranicu jednotlivých testov. Na základe tohto kritéria približne 2 až 3 % pacientov, ktorí dostávali 1000 mg klaritromycínu denne, malo abnormálne zvýšené hladiny transamináz a významne znížený počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nízke percento týchto pacientov malo tiež zvýšené hladiny močoviny v krvi. Užívanie iných liekov Klacid I.V. môže ovplyvňovať účinky iných súčasne užívaných liekov. Informujte preto lekára o všetkých liekoch, ktoré súčasne užívate alebo ktoré začnete užívať, a to na lekársky predpis alebo bez neho. Kým začnete súčasne s Klacidom I.V. užívať akýkoľvek voľnopredajný liek, poraďte sa so svojím lekárom. Interakcie s liečivami metabolizovanými cytochrómom P450 Klaritromycín sa primárne metabolizuje prostredníctvom pečeňového izoenzýmu cytochrómu P450 3A (CYP3A). Tento mechanizmus hrá významnú úlohu pri mnohých liekových interakciách. Metabolizmus niektorých liekov, sprostredkovaný týmto systémom, môže byť pri súčasnom podávaní klaritromycínu potlačený, čo môže mať za následok ich zvýšené sérové hladiny. Rovnaký CYP3A izoenzým sa uplatňuje, alebo sa predpokladá jeho účasť, v metabolizme nasledujúcich liekov: alprazolamu, astemizolu, cilostazolu, cisapridu, cyklosporínu, dizopyramidu, chinidínu, karbamazepínu, lovastatínu, metylprednizolónu, midazolamu, námeľových alkaloidov, omeprazolu, perorálnych antikoagulancií (napr. warfarínu), pimozidu, rifabutínu, sildenafilu, simvastatínu, takrolimu, terfenadínu, triazolamu a vinblastínu. Podobný mechanizmus prostredníctvom iného izoenzýmu cytochrómového systému P450 je známy u fenytoínu, teofylínu a valproátu. Pri súčasnom podávaní teofylínu a karbamazepínu s perorálnym klaritromycínom sa v klinických štúdiách preukázalo mierne, ale štatisticky významné (p 0,05) zvýšenie ich sérových hladín. Zriedkavý výskyt rabdomyolýzy sa zistil pri súčasnom podávaní klaritromycínu a inhibítorov HMG-CoA reduktázy (lovastatínu a simvastatínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom používaní klaritromycínu a cisapridu sa zvyšuje hladina cisapridu, čo má za následok predĺženie intervalu QT a vznik srdcových arytmií, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a Torsade de Pointes. Podobné účinky boli zaznamenané počas súčasného užívania pimozidu a klaritromycínu (pozri časť Kontraindikácie). Makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu. Dôsledkom sú zvýšené hladiny terfenadínu, čo je občas spojené s poruchami srdcového rytmu, ako je predĺženie intervalu QT, komorová tachykardia, komorová fibrilácia a Torsade de Pointes (pozri časť Kontraindikácie). Podobný účinok sa vyskytol pri súčasnom podaní astemizolu a makrolidov. Po zavedení lieku do praxe sa hlásili pri súčasnom používaní klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu prípady Torsade de Pointes. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové hladiny týchto liekov. Hlásenia po uvedení Klacidu I.V. na trh naznačujú, že súčasné podávanie klaritromycínu a ergotamínu alebo dihydroergotamínu môže vyvolať akútnu ergotoxicitu charakterizovanú cievnymi kŕčmi, nedokrvenosťou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Iné liekové interakcie U pacientov, ktorí súčasne užívali tabletový klaritromycín a digoxín, sa hlásili zvýšené sérové hladiny digoxínu. Je nutné zvážiť monitorovanie sérových hladín digoxínu. Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxový transportér glykoproteín-p (Pgp). Klaritromycín a ďalšie makrolidové antibiotiká inhibujú CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súčasne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenému vystaveniu účinku kolchicínu. U pacientov je potrebné monitorovať klinické prejavy kolchicínovej toxicity (pozri časť Špeciálne upozornenia). Interakcie s antiretrovirotikami Súčasné podávanie tabletového klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom infikovaným HIV sa môže prejaviť poklesom koncentrácie zidovudínu v rovnovážnom stave. Táto interakcia sa nevyskytuje u pediatrických pacientov infikovaných HIV, užívajúcich suspenziu klaritromycínu spolu so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Tabletový klaritromycín pravdepodobne interferuje s absorpciou súčasne podávaného perorálneho zidovudínu dospelým pacientom. Pri vnútrožilovej aplikácii klaritromycínu nie je táto interakcia pravdepodobná. 4
Farmakokinetická štúdia ukázala, že súčasné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Súčasné podanie ritonaviru viedlo k zvýšeniu hodnoty C max klaritromycínu o 31 %, C min o 182 % a AUC o 77 %. Pozorovala sa prakticky úplná inhibícia tvorby 14-[R]-hydroxy-klaritromycínu. Vzhľadom na širokú terapeutickú škálu klaritromycínu nie je potrebné pacientom s normálnou funkciou obličiek znížiť dávku klaritromycínu. Avšak pacientom s poškodenou funkciou obličiek sa má dávka upraviť nasledovne: u pacientov s klírensom kreatinínu 30-60 ml/min. sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min. o 75 %. Dávky vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súčasne s ritonavirom. Dávkovanie a spôsob podávania Odporúčané dávkovanie Klacidu I.V. je 1000 mg denne, rozdelených do dvoch rovnakých dávok. Každá dávka sa musí zriediť príslušným diluentom na vnútrožilové podanie a aplikovať v infúzii počas 60 minút. Klacid I.V. sa nesmie podávať ako bolus alebo ako injekcia do svalu. Dávkovanie u pacientov s mykobakteriálnymi infekciami Aj keď ešte nie sú dostupné údaje o použití Klacidu I.V. u imunokompromitovaných pacienov, sú k dispozícii informácie o podávaní tabletového klaritromycínu osobám infikovaným HIV. Na liečbu roztrúsenej alebo lokálnej infekcie (Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii) sa odporúča podávať dospelým 1000 mg/deň, rozdelených do dvoch dávok. Vnútrožilové podanie je určené vážne chorým pacientom. Nemá trvať viac ako 2 až 5 dní a čo najskôr sa má prejsť na tabletovú formu. Pacientom s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) sa má dávkovanie znížiť na polovicu. Príprava finálneho infúzneho roztoku 1. Východzí roztok klaritromycínu I.V. sa pripraví pridaním 10 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky s práškom na infúzny roztok. Použiť sa musí výhradne voda na injekciu, pretože iné rozpúšťadlá môžu vyvolať precipitáciu. Nepoužívajte rozpúšťadlá obsahujúce konzervačné látky alebo anorganické soli. Poznámka: ak sa Klacid I.V. nariedi podľa predchádzajúceho návodu, východzí roztok obsahuje účinnú koncentráciu konzervačných látok a obsah klaritromycínu je 50 mg/ml roztoku. Východzí roztok je stabilný 24 hodín pri teplote 25 C a 48 hodín pri teplote 5 C. Vzh ľadom na možnú bakteriálnu kontamináciu sa odporúča východzí roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za dodržanie času uchovania a podmienok pred použitím je zodpovedný používateľ. Východzí roztok sa môže uchovávať najdlhšie 24 hodín pri teplote 2 C až 8 C, pokia ľ sa rozpúšťanie vykonalo za overených a kontrolovaných aseptických podmienok. 2. Tesne pred podaním pridajte východzí roztok (500 mg v 10 ml vody na injekciu) k 250 ml jedného z nasledujúcich rozpúšťadiel: 5 % glukóza v Ringerovom roztoku s mliečnanom, 5 % glukóza, Ringerov roztok s mliečnanom, 5 % glukóza v 0,3 % fyziologickom roztoku, Normosol-M v 5 % glukóze, Normosol-R v 5 % glukóze, 5 % glukóza v 0,45 % fyziologickom roztoku, fyziologický roztok. Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku je 6 hodín pri teplote 25 C a 48 hodín pri teplote 5 C. Vzhľadom na možnú bakteriálnu kontamináciu sa odporúča použiť finálny infúzny roztok okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za dodržanie času uchovania a podmienok pred použitím je zodpovedný používateľ. Východzí roztok sa môže uchovávať najdlhšie 24 hodín pri teplote 2 C až 8 C, pokia ľ sa riedenie vykonalo za overených a kontrolovaných aseptických podmienok. Špeciálne upozornenia Pri všetkých antimikrobiálnych liekoch vrátane makrolidov sa zaznamenal pseudomembranózny zápal hrubého čreva a jeho závažnosť sa môže pohybovať od miernej formy až po stavy ohrozujúce život. Klaritromycín sa vylučuje prevažne pečeňou. Pacientom so zhoršenou funkciou pečene sa musí venovať pri podávaní Klacidu I.V. zvýšená pozornosť. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Po uvedení lieku na trh sa hlásila toxicita kolchicínu pri súčasnom používaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou insuficienciou. Niektorí z týchto pacientov zomreli (pozri Užívanie iných liekov). Je potrebné venovať pozornosť možnosti skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a inými makrolidmi a tiež linkomycínom a klindamycínom. Predávkovanie 5
V prípade predávkovania klaritromycínom sa musí prerušiť jeho podávanie a musia sa uskutočniť všetky príslušné podporné opatrenia. Užitie veľkého množstva klaritromycínu môže vyvolať poruchy zažívacieho traktu. Jeden pacient s bipolárnou poruchou v anamnéze mal po užití 8 g tabletového klaritromycínu známky psychickej alternácie, paranoidného správania, hypokaliémie a hypoxémie. Nežiaduce reakcie sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť rýchlym odstránením nevstrebaného liečiva a podpornými opatreniami. U klaritromycínu, rovnako ako u iných makrolidov, nemožno očakávať, že hemodialýza alebo peritoneálna dialýza významne ovplyvnia jeho hladiny v sére. Inkompatibility K roztoku klaritromycínu na vnútrožilové použitie sa nesmie pridať žiadny liek alebo iná chemikália, ak nebol vopred zistený vplyv na chemickú a fyzikálnu stabilitu roztoku. Varovanie Liek sa nesmie používať po uplynutí dátumu použiteľnosti, ktorý je uvedený na obale. Balenie 1 injekčná liekovka z priehľadného skla, písomná informácia pre používateľov, papierová skladačka. Uchovávanie Pri teplote 15 C - 25 C, chrániť pred svetlom. Dátum poslednej revízie textu Marec 2008 6