ΠΝΕΥΜΩΝ/PNEUMON ΤΟΜΟΣ/VOL. 27 ΤΕΥΧΟΣ/No 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ/APRIL - ΙΟΥΝΙΟΣ/JUNE 2014 ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο ΚΕΜΠ Αθηνών Αριθμός Άδειας 4/2007 ôåχíïãñáììámed Λ. Μεσογείων 380-15341 Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: 998414531 PNEUMON VOL. 27 No 2 APRIL-JUNE 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 27 ΤΕΥΧΟΣ 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟς 2014 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL www.pneumon.org Cited in: SCOPUS Εmbase Copernicus Index Google Scholar doaj ΑΘΗΝΑ ATHENS ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÂÑÏÃ ÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914 www.pneumon.org www.mednet.gr/pneumon www.hts.org.gr www.indexcopernicus.com www.scopus.com www.embase.com www.scolar.google.gr www.doaj.org ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ Μεσογείων 152 Αθήνα 11527 Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών "Η Σωτηρία" Τηλ.: 210 7487723, e-mail: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ Eσωτερικού... 20 Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ... 20 Ειδικευόμενοι - Φοιτητές... 20 Εταιρείες - Οργανισμοί... 20 Βιβλιοθήκες... 20 Εξωτερικού... 50 Εκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ Λ. Μεσογείων 380, 153 41 Αγία Παρασκευή Τηλ: 210.6000.643, fax: 210.6002295 e-mail: techn@hol.gr Εκδότης: Μ. Στεφανάκης Διευθυντής Σύνταξης: Βοηθοί σύνταξης: Διεθνής Συντακτική Επιτροπή Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) ΣυντακτικH ΕπιτροπH Δημοσθένης Μπούρος Κώστας Κωστίκας Στέλιος Λουκίδης Πέτρος Μπακάκος Ιωάννης Πνευματικός Γεώργιος Σταθόπουλος Joanna Floros PhD (USA) Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες) Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη) Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο) Μίνα Γκάγκα (Αθήνα) Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα) Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα) Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη) Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα) Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη) Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα) Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα) Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη) Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα) Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα) Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα) Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα) Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα) Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα) Σπύρος Παπίρης (Αθήνα) Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα) Κώστας Πρίφτης (Αθήνα) Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα) Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο) Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα) Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL THE HELLENIC THORACIC SOCIETY (HTS) OFFICIAL JOURNAL THE GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY (GBS) Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914 www.pneumon.org www.mednet.gr/pneumon www.hts.org.gr www.indexcopernicus.com www.scopus.com www.embase.com www.scolar.google.gr www.doaj.org Address: PNEUMON Medical Journal Athens Chest Hospital (Sotiria) 152 Messogion Ave. Athens 11527 - Greece Tel.: 210-7487723 e-mail: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS Annual Subscriptions Inland... 20 Members of HTS and GBS... 20 Interns-Medical Students... 20 Medical Societies... 20 Medical Libraries... 20 Abroad... 50 Publisher: Technogramma 380 Messogion Ave., 153 41 Athens - Greece Tel.: +30 210 6000643, Fax: +30 210 6002295 e-mail: techn@hol.gr Editor-in-Chief: Associate Editors: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP Kostas Kostikas, MD, FCCP Stelios Loukidis, MD, FCCP Petros Bakakos, MD International Board Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando J. Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) EDITORIAL BOARD Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP Georgios Stathopoulos, MD Joanna Floros PhD (USA) National Board Antonis Antoniadis (Serres) George Baltopoulos (Athens) Panagiotis Behrakis (Athens) George Dimopoulos (Athens) Marios Froudarakis (Alexandroupolis) Mina Gaga (Athens) Nikolaos Galanis (Thessaloniki) Demetrios Georgopoulos (Heraklion) Kostas Gourgoulianis (Larisa) Konstantinos Katis (Athens) George Kolios (Alexandroupolis) Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis) Kostas Konstantinou (Athens) Stavros Konstantopoulos (Ioannina) Epameinondas Kosmas (Athens) Nikolaos Koulouris (Athens) Antonia Koutsoukou (Athens) Katerina Malagari (Athens) Argyris Michalopoulos (Athens) George Nakos (Ioannina) Spyros Papiris (Athens) Vlasis Polychronopoulos (Athens) Kostas Priftis (Athens) Antonis Rassidakis (Athens) Nikolaos Siafakas (Heraklion) Michael Toumbis (Athens) Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Άρθρa Σύνταξης Περιεχόμενα Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση: Η ανατολή μιας νέας εποχής Δ. Μπούρος...115 Η μπεκλομεθαζόνη σε επανεξέταση: η μοντέρνα άποψη για ένα κλασσικό εισπνεόμενο κορτικοειδές Π. Μπακάκος, Σ. Λουκίδης, Κ. Κωστίκας... 120 Ανασκόπηση Βρογχόσπασμος κατά την άσκηση: Mια κλινική προσέγγιση Α.Ι. Παπαϊωάννου, Κ.ς Μπαρτζιώκας, Σ. Λουκίδης, Σ. Παπίρης, Κ. Κωστίκας... 131 Παρουσίαση Περιστατικων Μικτή Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση και Καντιντίαση Φ. Βασιλαρά, Α. Σπυριδάκη, Α. Δεληβελιώτου, Γ. Ποθητός, Σ. Ανευλαβής, Δ. Μπούρος... 147 Λεμφοζιδιακή βρογχιολίτιδα σε έδαφος κοινής ποικίλης ανοσοανεπάρκειας σε ενήλικα ασθενή. 3-ετής παρακολούθηση Γ. Σπυρόπουλος, Κ. Μανίκα, Μ. Σιωνίδου, Σ. Παπαεμμανουήλ, Π. Μπούρα, Κ. Ζαρογουλίδης, Δ. Παπακώστα... 157 Εικόνες στην Πνευμονολογία Πρωτοπαθές παραγαγγλίωμα πνεύμονα Μια σπάνια αιτία μονήρους πνευμονικού όζου Χ.Φ. Καμπόλης, Ε. Βαρελά, Γ. Παπίας, Γ. Ρασιδάκης, Β. Καμηνιώτης, Π. Τόμος... 169 Διάτρηση πνευμονικής φλέβας εξαιτίας κατάλυσης για κολπική μαρμαρυγή Ε. Πέτρου, Α. Κωστοπούλου, Α. Τσίπης, Ε. Λιβάνης, Γ. Θεοδωράκης... 171 ΠΝΕΥΜΩN Τόμος 27, Τεύχος 2 Απρίλιος - Ιούνιος 2014
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Editorials Contents Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The dawn of a new era D. Bouros...117 Beclomethasone revisited: the modern view of a classic inhaled corticosteroid P. Bakakos, S. Loukides, K. Kostikas... 125 Review Exercise Induced Bronchoconstriction: A clinical approach A.I. Papaioannou, K. Bartziokas, S. Loukides, S. Papiris, K. Kostikas... 139 Case Reports Mixed Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis and Candidiasis F. Vassilara, A. Spyridaki, A. Deliveliotou, G. Pothitos, S. Anevlavis, D. Bouros... 152 Follicular bronchiolitis in an adult patient with common variable immunodeficiency. 3-year follow-up G. Spyropoulos, K. Manika, M. Sionidou, S. Papaemmanouil, P. Boura, K. Zarogoulidis, D. Papakosta... 163 Images in Pneumonology Primary pulmonary paraganglioma. A rare cause of solitary pulmonary nodule C. Kampolis, E. Varela, G. Papias, G. Rassidakis, V. Kaminiotis, P. Tomos... 170 Pulmonary vein perforation during ablation for atrial fibrillation E. Petrou, A. Kostopoulou, A. Tsipis, E. Livanis, G. Theodorakis... 172 PNEUMON Vol. 27, No 2 April - June 2014
Άρθρο Σύνταξης Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση: Η ανατολή μιας νέας εποχής Δημοσθένης Μπούρος MD, PhD, FCCP Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης Αλληλογραφία Δημοσθένης Μπούρος, Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης 68100 Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: 25510 75096 e-mail: debouros@gmail.com Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) είναι μία χρονία διάμεση πνευμονοπάθεια, άγνωστης αιτιολογίας, η οποία προοδευτικά οδηγεί στο μοιραίο και χαρακτηρίζεται από το ιστοπαθολογικό και απεικονιστικό πρότυπο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας (usual interstitial pneumonia, UIP) με τυπικά κλινικά ευρήματα. Μέχρι σήμερα καμία φαρμακολογική θεραπεία δεν έχει δείξει ότι βελτιώνει την επιβίωση. Το 50% των ασθενών αποθνήσκουν σε τρία χρόνια, πρόγνωση η οποία είναι χειρότερη από πολλούς καρκίνους. Η μεταμόσχευση πνεύμονος, στην οποία υποβάλλονται ελάχιστοι, επιμηκύνει τη ζωή κατά μέσο όρο έξι χρόνια περίπου 1,2. Η φαρμακοθεραπεία με πρεδνιζολόνη, αζαθειοπρίνη, και Ν-ακετυλοκυστεΐνη, που προτείνονταν παλαιοτέρα από τις σχετικές οδηγίες ειδικών 3,4 απεδείχθη βλαπτική και δεν βασίζονταν σε κλινικές μελέτες. Η διεξαγωγή κλινικής μελέτης που συνέκρινε την τριπλή αυτή αγωγή (prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine) με placebo και με acetylcysteine ως μονοθεραπεία (PANTHER-IPF trial) διεκόπη πρόωρα επειδή οι ασθενείς στην τριπλή θεραπεία ήταν πιο πιθανό να αποβιώσουν (8 vs. 1, P=0.01) και να νοσηλευθούν (23 vs. 7, P<0.001) σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν είτε acetylcysteine ή placebo 5. Τα αποτελέσματα αυτά απαγορεύουν πλέον τη χρήση του συνδυασμού αυτού στους ασθενείς. Πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκαν τρεις σημαντικές μελέτες στο NEJM που ξεκαθαρίζουν ποιες θεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές και ποιες είναι υποσχόμενες. Η πρώτη από αυτές 6 απαντά στο ερώτημα κατά πόσο η μονοθεραπεία με acetylcysteine είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με ήπια-μέτρια ΙΠΙ. Αποδείχθηκε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν acetylcysteine σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν είχαν καλύτερο αποτέλεσμα από πλευράς πνευμονικής λειτουργίας (-0.18 liters and -0.19 liters, P=0.77), ποσοστού παροξύνσεων (2,3% σε κάθε ομάδα, P>0.99) ή θανάτων (4.9% vs. 2.5%, P=0.30). Αντίθετα οι άλλες δύο μελέτες (the IMPULSIS and the ASCEND trials), που δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα είναι ενθαρρυντικές. Οι μελέτες INPULSIS 7 είναι δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές μελέτες, συγκρινόμενες με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 όπου μελετήθηκε ο ρόλος του nintedanib στην ΙΠΙ 7. Το nintedanib (πριν BIBF-1120) είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης και αποδείχθηκε ευεργετικός σε προηγούμενη μελέτη 8,
116 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 δρώντας σε διάφορους ινωτικούς αυξητικούς παράγοντες (platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor), οι οποίοι ενέχονται στην παθογένεια της ΙΠΙ 9. Τυχαιοποιήθηκαν 1066 ασθενείς και αυτοί που έλαβαν το φάρμακο είχαν μεγαλύτερη μείωση στην έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας (FVC) σε ένα έτος, που ήταν και το κύριο καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες. Η ετήσια μείωση της FVC ήταν -114,7 ml με nintedanib έναντι -239,9 ml με placebo (διαφορά, 125.3 ml; 95% confidence interval [CI], 77.7 to 172.8; P<0.001) στην INPULSIS-1 and -113.6 ml με nintedanib έναντι -207,3 ml με placebo (διαφορά, 93.7 ml per year; 95% CI, 44.8 to 142.7; P<0.001) στην INPULSIS-2. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια με το nintedanib ήταν η διάρροια, η οποία οδήγησε στη διακοπή του σε <5% των ασθενών (συχνότητα 61,5% και 18,6% στο nintedanib και το placebo, αντιστοίχως). Αν και οι μελέτες δεν ήταν στατιστικά σχεδιασμένες να μελετηθεί η επιβίωση, υπήρχε τάση μείωσης της θνητότητος. Στη μελέτη ASCEND τυχαιοποιήθηκαν 555 ασθενείς, με κεντρικά βεβαιωμένη ΙΠΙ, να λάβουν είτε pirfenidone (2,403 mg σε τρεις διηρημένες ημερήσιες δόσεις) ή placebo για ένα έτος 10. Η Pirfenidone έχει αντιινωτικές ιδιότητες εγκεκριμένη για την ΙΠΙ, όχι όμως από το FDA. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στην FVC ή στην επιβίωση. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, η δύσπνοια, ο χρόνος ελεύθερος εξέλιξης της νόσου και ο θάνατος από ΙΠΙ ή όποια αιτία. Ασθενείς που λάμβαναν pirfenidone είχαν μικρότερη έκπτωση της FVC (22,7% έναντι 9,7%, P<0.001), και οι περισσότεροι δεν είχαν μείωση στο ένα χρόνο. Ομοίως στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία υπήρχε βελτίωση συγκριτικά με το placebo [δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (P = 0.04) και χρόνος ελεύθερος εξέλιξης (P<0.001)]. Δεν υπήρχε διαφορά στα συμπτώματα από το αναπνευστικό ούτε στην επιβίωση. Όμως, αθροιστικά με τις προηγούμενες μελέτες της πιρφενιδόνης 11 σε συνολικό αριθμό 1,247 ασθενείς, η πιρφενιδόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου σε ένα χρόνο κατά 48% συνολικά και κατά 68% τον κίνδυνο θανάτου κατά 68% από την ΙΠΙ (P=0.01 and P=0.006, αντιστοίχως). Η ποιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η επιδείνωση της νόσου. Εκτός από αυτές, οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν περίπου παρόμοιες (18,7% έναντι 20,2%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό και το δέρμα ήταν ποιο συχνές στην πιρφενιδόνη, όμως σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, και καμία δεν ήταν βαθμού 4. Κλινικά σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε σε <3%, ήταν αναστρέψιμες και χωρίς συνέπειες. Όπως αναφέρεται και στο συνοδό άρθρο σύνταξης (editorial) από τον Gary Hunninghake 12, αν και τα αποτελέσματα από τις μελέτες αυτές είναι εντυπωσιακά, πρέπει να ερμηνευθούν με σχετική προσοχή καθότι δεν μελετήθηκαν ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΙΠΙ, ούτε μελετήθηκαν τα αποτελέσματα της αγωγής πέρα από ένα έτος. Επίσης, δεν γνωρίζουμε αν τα δύο αυτά φάρμακα είναι αποτελεσματικά αν συγχορηγηθούν ή αν έχουν αποτέλεσμα σε άλλες ινωτικές παθήσεις του πνεύμονος ή ακόμη σε προκλινικά στάδια της ΙΠΙ. Παραμένουν ακόμη πολλές άλλες παθογενετικές οδοί της ΙΠΙ που πρέπει να ανασταλούν, όπως η διαταραχή της ανοσορρύθμησης 13, το οξειδωτικό stress 9, η απόπτωση 14, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση 15, ο μικροβιακός παράγων 16, κ.λπ. Η χορήγηση συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής στα πρότυπα «ογκολογικής προσέγγισης» καθώς και ο ρόλος των αρχέγονων βλαστικών κυττάρων (stem cell treatment) πρέπει να διερευνηθεί συντόμως 17-19. Το σύνδρομο συνδυασμού πνευμονικής ίνωσης με εμφύσημα (Combined pulmonary-fibrosis emphysema) επίσης χρειάζεται παθογενετική και θεραπευτική διερεύνηση 20. Συμπερασματικά, για πρώτη φορά έχουμε πραγματικά «καλά νέα» και μια «νέα εποχή» φαίνεται να ανατέλλει στη θεραπευτική προσέγγιση της ΙΠΙ. Οι ασθενείς με ΙΠΙ μπορεί να ελπίζουν ότι θα ζουν περισσότερο σήμερα από ότι στο παρελθόν, εφόσον παράλληλα αποφεύγουν επιβλαβείς θεραπείες 21. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Editorial Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The dawn of a new era Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP Dept of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Greece Corespondence: Prof. Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP Head, Dept. of Pneumonology, Medical School, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis 68100 Alexandroupolis, Greece Tel. & Fax: +30 25510 75096 E-mail: debouros@gmail.com Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is devastating, progressively fatal chronic pulmonary disease chronic, progressive lung disease of unknown cause that is characterized by the histopathological or radiologic patterns of usual interstitial pneumonia in a typical clinical setting. To date, no pharmacologic therapies have been shown to improve survival. Half of the patients die within three years, a prognosis worse than many cancers. Lung transplantation, in the eligible minority, extends to a five-year survival only in 60% 1,2. Pharmacotherapy with prednisone, azathioprine and NAC, suggested by previous experts opinion 3,4, proved to be detrimental. Indeed, the longstanding idea that the underlying pathogenetic cause of IPF is inflammation and the goal for medical treatment had been to decrease inflammation, led to a trial 5 that compared a three-drug combination of immune suppression prednisone, azathioprine and an antioxidant, N-acetylcysteine to placebo, and to acetylcysteine alone (PANTHER-IPF). The primary outcome was the change in measurements of forced vital capacity (FVC) during a 60- week treatment period. The study was stopped early in the interim analysis as the group of IPF patients in the three-drug trial arm were more likely to die (8 vs. 1, P=0.01) and hospitalized (23 vs. 7, P<0.001) than those receiving either acetylcysteine or placebo. These findings provide evidence against the use of this combination in such patients. Recently three papers have been published in the NEJM that offer new promise for medical treatments and clarify which therapies aren t effective. The first one 6 answers to the question of whether acetylcysteine alone could yield a benefit in patients with mild to-moderate impairment in lung function. After stopping the three-drug study arm of the PANTHER-IPF trial, investigators had continued to enroll patients in the acetylcysteine versus placebo trial. However, at 60 weeks patients randomly assigned to receive acetylcysteine did no better by lung function ( 0.18 liters and 0.19 liters, P=0.77), rate of exacerbation (2.3% in each group, P>0.99) or death (4.9% vs. 2.5%, P=0.30 by the log-rank test) than those assigned to receive placebo. On the other hand the two other IPF trials (the IMPULSIS and the ASCEND trials), published simultaneously, are promising. The INPULSIS trials 7 were two randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials that were conducted simultaneously to evaluate the role of nintedanib, as compared with placebo, in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Nintedanib
118 PNEUMON Number 2, Vol. 27, April - June 2014 (formerly called BIBF-1120) is a tyrosine kinase receptor antagonist thought to have a benefit in IPF in a previous study 8 by acting against various pro-fibrotic growth factors, including platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor, and vascular endothelial growth factor that have been implicated in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis 9. The investigators randomly assigned 1066 patients to receive either nintedanib or placebo. Patients receiving nintedanib had significant reductions in the rate of decline in forced vital capacity (FVC) at 1 year, the primary end point of the two studies. The adjusted annual rate of change in FVC was -114.7 ml with nintedanib versus -239.9 ml with placebo (difference, 125.3 ml; 95% confidence interval [CI], 77.7 to 172.8; P<0.001) in INPULSIS-1 and -113.6 ml with nintedanib versus -207.3 ml with placebo (difference, 93.7 ml per year; 95% CI, 44.8 to 142.7; P<0.001) in INPULSIS-2. In one of the studies of this drug, there was a longer time to first IPF exacerbation but this wasn t replicated in the other. The most frequent adverse event in the nintedanib groups was diarrhea, which led to discontinuation of the study medication in <5% of patients (rates of 61.5% and 18.6% in the nintedanib and placebo groups, respectively). In both studies, there was no significant difference in the self-reported scores for respiratory symptoms. Although these trials were not powered to detect statistically significant differences in mortality, there was a trend toward a reduced mortality among the patients taking nintedanib. The ASCEND trial randomized 555 patients with centrally-confirmed IPF to receive either oral pirfenidone (a total of 2,403 mg divided into three doses daily) or placebo for 1 year 10. Pirfenidone is a drug with antifibrotic properties that has been approved for use in patients with IPF, but not yet by the FDA. The primary end point was the change in FVC or death. Secondary end points were the 6-minute walk distance, progression-free survival, dyspnea, and death from any cause or from IPF. Patients who received pirfenidone had a slower decline in FVC than those with placebo (22.7% versus 9.7%, P<0.001), and more of them had no decline at all over one year. Key secondary endpoints also improved with the drug compared with placebo [decline in the 6-minute walk distance (P = 0.04) and improved progression-free survival (P<0.001)]. There was no change in respiratory symptom scores, nor in rates of death. However, when these results were pooled with prior studies of pirfenidone in IPF 11 a total of 1,247 patients, pirfenidone reduced the risk of death at 1 year by a relative 48% overall and by 68% for death from IPF (P=0.01 and P=0.006, respectively). The most common serious adverse event was worsening IPF. But excluding these events, serious adverse event rates were about similar between pirfenidone and placebo (18.7% versus 20.2%). Gastrointestinal and skin-related adverse events were more common with pirfenidone group than placebo, but these rarely led to treatment discontinuation and none were grade 4. Clinically significant elevations in aminotransferase levels occurred more with pirfenidone but occur in less than 3% of patients, are reversible, and did not have clinically significant consequences. As it is noted in an accompanying editorial by Gary Hunninghake 12, while these results represent a major breakthrough for patients with IPF, we should be cautious in extrapolating the findings to all patients. Namely, neither study enrolled patients with severe disease, and neither study tracked patients for longer than one year. Furthermore, we don t know how the drugs would work together or whether they might benefit patients with other kinds of fibrotic lung disease, or pre-clinical stages of IPF. However, still remain many pathogenetic ways in the development of IPF to be treated, including immunoregulation 13, oxidative stress 9, apoptosis 14, gastroesophageal reflux 15, microbiome 16, etc. Combination pharmacologic treatment in an oncologic approach and the role of stem cell treatment should be pursued aggressively 17-19. Combined pulmonary-fibrosis emphysema needs its pathogenetic and treatment investigation 20. In conclusion, for the first time there is really good news and a New Era in the medical management of idiopathic pulmonary fibrosis. IPF patients can hope they can live with their disease longer and avoid detrimental treatments 21. REFERENCES 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824. 2. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-748. 3. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory
PNEUMON Number 2, Vol. 27, April - June 2014 119 Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646-664. 4. Bouros D, Antoniou KM. Current and future therapeutic approaches in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 26:693-702. 5. The IPF Clinical Research Network authors. Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968-1977. 6. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Randomized Trial of Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2093-2101. 7. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al., for the INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071-2082. 8. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a Tyrosine Kinase Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079-1087. 9. Bouros D: Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011;377:1727-1729. 10. King TE Jr., Bradford WZ, et al, for the ASCEND Study Group. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2083-2092. 11. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760-1769. 12. Hunninghake GM. A New Hope for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2142-2143. 13. Kotsianidis I, Nakou E, Bouchliou I, et al. Global impairment of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:1121-1130. 14. Plataki M, Koutsopoulos AV, Darivianaki K, Delides G, Siafakas NM, Bouros D. Expression of apoptotic and antiapoptotic markers in epithelial cells in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;127:266-74. 15. Tzouvelekis A, Bouros D. Anti-acid treatment for idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med 2013;1:348-349. 16. Bouros D, Tzouvelekis A. Idiopathic pulmonary fibrosis: on the move. Lancet Respir Med 2014;2:17-19 17. Tzouvelekis A, Bouros D. Steep barriers to overcome for successful application of stem cell treatment in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:251-252. 18. Tzouvelekis A, Paspaliaris V, Koliakos G, et al. A prospective, non-randomized, no placebo-controlled, phase Ib clinical trial to study the safety of the adipose derived stromal cells-stromal vascular fraction in idiopathic pulmonary fibrosis. J Transl Med 2013;11:171. 19. Tzouvelekis A, Antoniadis A, Bouros D. Stem cell therapy in pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2011;17:368-373. 20. Papiris SA, Triantafillidou C, Manali ED, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema. Expert Rev Respir Med 2013;7:19-31. 21. Bouros D. Current therapy of idiopathic pulmonary fibrosis: primum non noccere! Pneumon 2012;25: 259-261.
Άρθρο Σύνταξης Η μπεκλομεθαζόνη σε επανεξέταση: η μοντέρνα άποψη για ένα κλασσικό εισπνεόμενο κορτικοειδές Πέτρος Μπακάκος, Στέλιος Λουκίδης, Κωνσταντίνος Κωστίκας Συντακτική ομάδα Πνεύμων Αλληλογραφία Πέτρος Μπακάκος Επίκουρος Καθηγητής Πνευμονολογίας Α Πνευμονολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν.Ν.Θ.Α. "Η Σωτηρία", Αθήνα Κόνωνος 11, 116 34 Αθήνα, e-mail: petros44@hotmail.com Περiληψη. Το άσθμα είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας που προσβάλει περισσότερα από 300 εκατομμύρια ανθρώπους όλων των ηλικιών με σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής και στις υπηρεσίες υγείας. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τον συνδυασμό ενός μακράς δράσης β2 αγωνιστή με εισπνεόμενο κορτικοειδές όταν το άσθμα δεν ελέγχεται από χαμηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοειδούς. Ο συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης είναι διαθέσιμος ως δοσιμετρική συσκευή υπό πίεση με προωθητικό υδροφθοριοαλκάνιο 134-α που χρησιμοποιεί την τεχνολογία Modulite. Συγκριτικές μελέτες του συνδυασμού αυτού έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα έναντι των συνδυασμών βουδεσονίδης/φορμοτερόλης και φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης σε ασθενείς με μέτριο-σοβαρό άσθμα. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι φλεγμονώδεις και δομικές αλλαγές επισυμβαίνουν και στους μικρούς αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών. Ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης/ φορμοτερόλης οδηγεί σε κατανομή του φαρμάκου τόσο σε κεντρικούς όσο και σε περιφερικούς αεραγωγούς, έτσι ώστε η φλεγμονή των αεραγωγών μπορεί να αντιμετωπιστεί σε όλη την κατώτερη αναπνευστική οδό. Η βελτιωμένη μεταφορά του μικροσωματιδιακού συνδυασμού μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης μεταφράζεται σε σημαντικά κλινικά οφέλη συγκριτικά με τις εισπνεόμενες κλασικές μεγαλοσωματιδιακές θεραπείες. Παρά το γεγονός ότι ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης φέρει περισσότερο φάρμακο στους πνεύμονες, προκαλεί μικρότερη συστηματική έκθεση. Ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης είναι μια προνομιακή και ασφαλής θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με άσθμα/χαπ. Πνεύμων 2014, 27(2):120-124. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το άσθμα αποτελεί ένα σοβαρό παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγεί-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 121 ας που προσβάλει περισσότερα από 300 εκατομμύρια ανθρώπους όλων των ηλικιών με σημαντική επίπτωση στις υπηρεσίες υγείας. 1 Το άσθμα χαρακτηρίζεται από ποικίλουσα απόφραξη αεραγωγών, βρογχική υπεραντιδραστικότητα και φλεγμονή αεραγωγών και ποικίλα κύτταρα και κυτταρικοί παράγοντες εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου. 2 Τα εισπνεόμενα κορτικοειδή είναι η πιο αποτελεσματική αντιφλεγμονώδης θεραπεία του άσθματος. 2 Ωστόσο, οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τον συνδυασμό ενός μακράς δράσης β2 αγωνιστή με εισπνεόμενο κορτικοειδές όταν το άσθμα δεν ελέγχεται από χαμηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοειδούς. 2 Οι σταθεροί συνδυασμοί ICS/LABA χρησιμοποιούνται ευρέως στο άσθμα γιατί είναι πιο βολικοί για τους ασθενείς. Τρεις σταθεροί συνδυασμοί είναι εμπορικά διαθέσιμοι: προπιονική φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη, βουδεσονίδη/ φορμοτερόλη και διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη/φορμοτερόλη. Ο τελευταίος συνδυασμός είναι διαθέσιμος ως δοσιμετρική συσκευή υπό πίεση με προωθητικό υδροφθοριοαλκάνιο 134-α που χρησιμοποιεί την τεχνολογία Modulite. 4,5 Μεταφέρει μικροσωματίδια 100 μg διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης και 6 μg φορμοτερόλης ανά εισπνοή. 5 Συγκριτικές μελέτες του συνδυασμού έχουν δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα όσον αφορά τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και του ελέγχου του άσθματος έναντι των συνδυασμών βουδεσονίδης/ φορμοτερόλης και φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης σε ασθενείς με μέτριο-σοβαρό άσθμα. 6,7 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΙΚΡΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ Ως μικροί χαρακτηρίζονται οι αεραγωγοί διαστάσεων <2 mm εσωτερικής διαμέτρου χωρίς χόνδρινο στηρικτικό ιστό. 8,9 Λόγω των πολλαπλών διακλαδώσεων του τραχειοβρογχικού δέντρου, ο συνολικός όγκος και η επιφάνεια των μικρών αεραγωγών είναι πολύ μεγαλύτερα από εκείνα των μεγάλων αεραγωγών. 8 Η πιθανότητα η φλεγμονή των μικρών αεραγωγών να εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία και τις κλινικές εκδηλώσεις του άσθματος έχει προσελκύσει τελευταία ιδιαίτερο ενδιαφέρον. 10-12 Η νόσος των μικρών αεραγωγών στο άσθμα δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς λόγω δυσκολιών στην λήψη δειγμάτων από αυτούς αλλά και στην έλλειψη ειδικών φυσιολογικών παραμέτρων για την εκτίμηση τους. Ωστόσο, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι φλεγμονώδεις και δομικές αλλαγές παρατηρούνται εκτός των μεγάλων και σε μικρούς αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών. 10,13,14 Νεκροτομικό υλικό από θανατηφόρες και μη περιπτώσεις άσθματος έχει δείξει αυξημένους αριθμούς λεμφοκυττάρων και ηωσινοφίλων τόσο σε μεγάλους όσο και σε μικρούς αεραγωγούς σε ασθενείς με ήπιο και σοβαρό άσθμα συγκριτικά με υγιείς. 10,14 Επιπρόσθετα, αυξημένοι αριθμοί ενεργοποιημένων ηωσινοφίλων (EG2 +) έχουν βρεθεί σε μικρούς σε σύγκριση με μεγάλους αεραγωγούς ασθματικών, γεγονός που καταδεικνύει μια εντονότερη φλεγμονώδη διεργασία στους περιφερικούς αεραγωγούς. 15 Επιπρόσθετα, οι περιφερικοί αεραγωγοί αποτελούν την κύρια εντόπιση της απόφραξης στην ΧΑΠ. 16 Οι μικροί αεραγωγοί θεωρούνται οδοί χαμηλής αντίστασης που συνδράμουν κατά λιγότερο από 10% στις συνολικές αντιστάσεις του πνεύμονα. 16-18 Συνεπώς απαιτείται καταστροφή μεγάλου μέρους αυτών προτού εμφανιστούν συμπτώματα και προτού οι συμβατικές εξετάσεις του λειτουργικού ελέγχου των πνευμόνων γίνουν παθολογικές. Η θεραπευτική πρόκληση είναι να αναστραφεί η βλάβη ή να προληφθεί η πρόοδος της νόσου σε τέτοιο στάδιο που να μην είναι πλέον αναστρέψιμη. Το βασικό ερώτημα είναι εάν οι υπάρχουσες διαθέσιμες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες στοχεύουν τους μικρούς αεραγωγούς και εάν μια τέτοια στόχευση είναι σημαντική για την βέλτιστη κλινική απάντηση. ΜΙΚΡΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΜΠΕΚΛΟΜΕΘΑΖΟΝΗ Σε συνάρτηση με την ανάπτυξη φιλικών προς το περιβάλλον λόγω όζοντος ελεύθερων χλωροφθοριουδρογονανθράκων (CFC) ως προωθητικών εισπνεόμενων Φτάνει στους μικρούς αεραγωγούς Χαμηλότερη συστηματική έκθεση Μεγαλύτερη βελτίωση στην ποιότητα ζωής Πρωιμότερη παρέμβαση στη «σιωπηλή ζώνη» του πνεύμονα Πιο ομοιογενής και πλήρης βρογχοδιασταλτική και αντιφλεγμονώδης δράση Πιο ασφαλής, λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Περισσότερα κλινικά οφέλη Πιθανές επιδράσεις στη φυσική πορεία της νόσου Εικόνα 1. Μικροσωματιδιακός συνδυασμός μπεκλομεθαζόνης φορμοτερόλης.
122 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 αναπτύχθηκαν δοσιμετρικές υπό πίεση συσκευές με υδροφθοριοαλκάνιο (HFA) ως προωθητικό και μια νέα τεχνολογία που αποκαλείται Modulite.[19] Η πλατφόρμα αυτή δημιουργήθηκε για να αναπτυχθούν μορφές σε μικροσωματίδια με μέση αεροδυναμική διάμετρο περί τα 1.1 mm, κατάλληλα για υψηλή πνευμονική εναπόθεση και ομοιογενή κατανομή σε ολόκληρο τον πνεύμονα και αρχικά εφαρμόστηκε στην διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη [BDP]. 19 Επιπρόσθετα, διαπιστώθηκε ότι δόση 100 mg μικροσωματιδιακής BDP αντιστοιχεί σε δόση 250mg BDP μέσω μιας CFC-προωθητικού υπό πίεση δοσιμετρικής συσκευής (αναλογία 1:2.5). 5 Μια άλλη μικροσωματιδιακή μορφή BDP HFA (Qvar) έδειξε υψηλή πνευμονική εναπόθεση και μικρότερη καταστολή κορτιζόλης σε σχέση με CFC μορφές BDP.[20] Επιπρόσθετα, η HFA-μπεκλομεθαζόνη ήταν ανώτερη της φλουτικαζόνης στη βελτίωση της σύγκλεισης των αεραγωγών όπως αυτή μετράται με τη δοκιμασία έκπλυσης του αζώτου με μια εισπνοή, υποδεικνύοντας μεγαλύτερη επίδραση στους μικρούς αεραγωγούς. 21 Μια άλλη μελέτη που συνέκρινε HRCT εικόνες παρεγχύματος με μικροσωματιδιακή και με μεγαλύτερα σωματίδια μπεκλομεθαζόνη έδειξε λιγότερη περιοχική παγίδευση αέρα με τα μικροσωματίδια. 22 Αφού οι μικροσωματιδιακές μορφές οδηγούν σε εναπόθεση φαρμάκου τόσο στους κεντρικούς όσο και στους περιφερικούς αεραγωγούς, αυτό σημαίνει ότι η φλεγμονή μπορεί να θεραπεύεται ομοιόμορφα σε ολόκληρη την κατώτερη αναπνευστική οδό. Σε ενήλικες με μέτριο άσθμα, η μικροσωματιδιακή BDP ήταν κλινικά ισοδύναμη όσον αφορά την μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF) σε σύγκριση με την CFC-BDP σε αναλογία δόσης 1:2.5. 23,24 Μια πρόσφατη μελέτη σε πραγματικές συνθήκες σε ασθενείς που έλαβαν μικροσωματιδιακή μπεκλομεθαζόνη έδειξε ότι ήταν πιθανότερο να επιτύχουν έλεγχο του άσθματος συγκριτικά με εκείνους που ελάμβαναν CFC-μπεκλομεθαζόνη. 25 Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 12 μηνών που αξιολόγησε την ποιότητα ζωής ασθενών με άσθμα που άλλαξαν θεραπεία από μεγαλοσωματιδιακή σε μικροσωματιδιακή BDP αποκάλυψε ότι η αλλαγή αυτή σχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής στην ομάδα της μικροσωματιδιακής μορφής. Οι βελτιώσεις αυτές στην ποιότητα ζωής, που δεν αντανακλούν ωστόσο σε διαφορές στην πνευμονική λειτουργία, μπορεί να αποδοθούν σε δράση των μικροσωματιδίων στους μικρούς αεραγωγούς. 26 ΜΙΚΡΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑΚΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΠΕΚΛΟΜΕΘΑΖΟΝΗΣ - ΦΟΡΜΟΤΕΡΟΛΗΣ Για τους μικροσωματιδιακούς συνδυασμούς ICS/LABA, ο κίνδυνος υψηλότερης συστηματικής έκθεσης λόγω μεγαλύτερης πνευμονικής εναπόθεσης και περιφερικής κατανομής είναι λογικός. Υπό αυτή την έννοια, μια πρόσφατα δημοσιευμένη φαρμακοκινητική μελέτη σύγκρινε την συστηματική έκθεση της μικροσωματιδιακής BDPφορμοτερόλης με ένα ισοδύναμο σχήμα μη μικροσωματιδιακής BDP και μικροσωματιδιακής φορμοτερόλης (F) χορηγούμεων μέσω ξεχωριστών συσκευών. 27 Όσον αφορά τη φορμοτερόλη, η μελέτη έδειξε συγκρίσιμη συστηματική έκθεση με τις δυο θεραπείες. Ωστόσο, η 24-ωρη συστηματική έκθεση του ενεργού μεταβολίτη της μπεκλομεθαζόνης 17-BMP που είναι ο κύριος μεταβολίτης αυτής ήταν κατά 35% μικρότερη με τον μικροσωματιδιακό συνδυασμό. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι παρά το γεγονός ότι ο σταθερός συνδυασμός μεταφέρει περισσότερο φάρμακο στους πνεύμονες, οδηγεί σε χαμηλότερη συστηματική έκθεση συγκριτικά με ένα ισοδύναμο σχήμα μη μικροσωματιδιακής μπεκλομεθαζόνης με φορμοτερόλη. 27 Μια άλλη μελέτη στην οποία ο HFA συνδυασμός BDP-F σημάνθηκε με τεχνήτιο 99m (99mTc) έδειξε ότι ένα μεγάλο ποσοστό του εισπνεόμενου συνδυασμού εναποτέθηκε στους πνεύμονες (31 34%), με μικρή διακύμανση μεταξύ υγειών, ασθματικών και ασθενών με ΧΑΠ, γεγονός που δείχνει επαρκή πνευμονική εναπόθεση ανεξάρτητα από την υποκείμενη παθοφυσιολογική κατάσταση. Και στις 3 ομάδες ασθενών περίπου το 1/3 του φαρμάκου εναποτέθηκε στους περιφερικούς αεραγωγούς που αποδεικνύει τη μικρή επίδραση της απόφραξης στην εναπόθεση. 28 Σε πρόσφατη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων η θεραπεία με μικροσωματιδιακή HFA-BDP/F προκάλεσε βελτίωση της χωρητικότητας σύγκλεισης στην τεχνική έκπλυσης αζώτου με μια εισπνοή, δείχνοντας επίδραση των μικροσωματιδίων στους μικρούς αεραγωγούς. 29 Η βελτιωμένη μεταφορά της μικροσωματιδιακής BDP/F δίνει τη δυνατότητα αντιφλεγμονώδους και βρογχοδιασταλτικής δράσης σε ολόκληρο το τραχειοβρογχικό δέντρο και στους μικρούς αεραγωγούς που είναι ανατομική περιοχή που εμπλέκεται σημαντικά στην εξέλιξη του άσθματος και της ΧΑΠ. Ωστόσο, το πλεονέκτημα αυτό μεταφράζεται σε πρόσθετα κλινικά οφέλη; Μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που σύγκρινε τον σταθερό συνδυασμό BDP/F με τα δυο φάρμακα χορηγούμενα σε μεγαλοσωματίδια, έδειξε παρόμοια βελτίωση στην πρωινή PEF αλλά καλύτερο έλεγχο του άσθματος στον σταθερό συνδυασμό που αποδόθηκε στην
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 123 πνευμονική εναπόθεση της μικροσωματιδιακής μορφής. 30 Υπάρχουν ισχυρά δεδομένα που υποστηρίζουν ότι το κάπνισμα σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα φτωχού ελέγχου του άσθματος και διαταραγμένη απάντηση στα κορτικοειδή. 31,32 Επίσης έχει φανεί ότι η αλληλεπίδραση καπνού-εισπνεόμενων σωματιδίων επηρεάζεται λιγότερο στην περίπτωση των μικροσωματιδίων και αυτό ενισχύει την άποψη ότι οι καπνιστές ασθματικοί μπορούν να ωφεληθούν από τους μικροσωματιδιακούς συνδυασμούς. 33 Η μελέτη PRISMA έδειξε υψηλότερο επίπεδο επίτευξης ελέγχου και καλύτερη ποιότητα ζωής με τον μικροσωματιδιακό συνδυασμό BDP/F σε σύγκριση με τον συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης και φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης στο τέλος 12-μηνης περιόδου παρακολούθησης. Επιπρόσθετα, ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε σημαντικό ποσοστό καπνιστών ή πρώην καπνιστών. 34 Τα ίδια οφέλη παρατηρήθηκαν σε πρώην ή νυν-καπνιστές συγκριτικά με μη καπνιστές αναφορικά με την πνευμονική λειτουργία και τον έλεγχο του άσθματος κατά GINA σε 619 ασθματικούς ασθενείς από το Βέλγιο. 35 Ο σταθερός συνδυασμός BDP/F συγκρινόμενος με την εισπνοή της ίδιας δόσης του ελεύθερου συνδυασμού των δυο εισπνεόμενων σε παιδιά ηλικίας 5 11 ετών δεν ήταν ανώτερος ως προς τη συστηματική έκθεση ενώ έδειξε συγκρίσιμο φαρμακοδυναμικό και προφίλ ασφαλείας. 36 Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, ο σταθερός συνδυασμός HFA BDP/F χορηγούμενος σε συνολική ημερήσια δόση 400/24 mg για 48 εβδομάδες βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία, ελάττωσε τα συμπτώματα και αποδείχθηκε ισοδύναμος με τον συνδυασμό βουδεσονίδης/φορμοτερόλης (συνολική ημερήσια δόση 800/24 mg) αλλά σε nominal ονομαστική δόση BDP δυο φορές χαμηλότερη από την ισοδύναμη ημερήσια δόση της βουδεσονίδης, ενώ ήταν ανώτερος από την φορμοτερόλη μόνη (συνολική ημερήσια δόση 24 mg). 37 Έτσι, ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/F έχει την ιδιότητα να ελαχιστοποιεί τις μακροχρόνιες ανεπιθύμητες επιδράσεις των κορτικοειδών στους ασθενείς με ΧΑΠ, αφού η δόση του κορτικοειδούς είναι χαμηλότερη από αυτή σε άλλους σταθερούς συνδυασμούς. Θεραπεία 6 μηνών με τη μικροσωματιδιακή BDP/F οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις σε απεικονιστικές προ-βρογχοδιαστολή παραμέτρους που ελήφθησαν από μετατροπή εικόνων από αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT) σε αναλυτικές τρισδιάστατες εικόνες των αεραγωγών, όπως ο όγκος των μικρών αεραγωγών και η αντίσταση. Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των μεταβολών στον όγκο των μικρών αεραγωγών με τις μεταβολές στον έλεγχο του άσθματος, γεγονός που δείχνει ότι η θεραπεία των μικρών αεραγωγών με τη μικροσωματιδιακή BDP/F μεταφράζεται σε κλινικά οφέλη για τους ασθενείς. 38 Ο συνδυασμός BDP/F έχει ταχεία έναρξη δράσης παρόμοια με αυτή της σαλβουταμόλης και μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή ως θεραπεία ανακούφισης σε ασθματικούς ασθενείς. 39 Επιπρόσθετα, ο μικροσωματιδιακός συνδυασμός BDP/F ήταν πιο αποτελεσματικός στη μείωση των παροξύνσεων όταν χορηγείται ταυτόχρονα ως θεραπεία συντήρησης και ανακούφισης παρά ως θεραπεία συντήρησης με την σαλβουταμόλη ως ανακουφιστική θεραπεία σε ασθματικούς ασθενείς χωρίς πλήρη έλεγχο της νόσου. 40 ΣΕ μια ενδιαφέρουσα μελετη στην οποία ασθματικοί ασθενείς πέρασαν σε θεραπεία με BDP/F από άλλους συνδυασμούς ICS/LABA επιλέχθηκε η FVC ως παράμετρος αξιολόγησης για τη βελτίωση των μικρών αεραγωγών καθώς είναι αναπαραγώγιμη και διαθέσιμη στην κλασική σπιρομέτρηση. 41,42 Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας οι ασθματικοί ασθενείς με τη μεγαλύτερη βελτίωση στην % FVC ήταν εκείνοι που έδειξαν επίσης σημαντική ελάττωση σε δείκτες συστηματικής φλεγμονής και φλεγμονής αεραγωγών όπως η CRP, τα ηωσινόφιλα περιφερικού αίματος και η θερμοκρασία εκπνεόμενου αέρα, υποστηρίζοντας δράση σε μικρούς αεραγωγούς εν μέσω μείωσης της παγίδευσης αέρα. 43 Η χρήση αεροθαλάμων βελτιστοποιεί τη μεταφορά της μπεκλομεθαζόνης και της φορμοτερόλης σε ασθενείς με δυσκολίες στον συγχρονισμό ενεργοποίησης της δόσης και εισπνοής και ιδιαίτερα σε ανεπαρκή τεχνική εισπνοής. Προηγούμενη μελέτη με διαφορετικό συνδυασμό (φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη) έδειξε σημαντική αύξηση στην ολική συστηματική έκθεση ICS όταν χορηγείται με αεροθάλαμο σε σύγκριση με τη δοσιμετρική συσκευή. 44 Αυτό δεν φαίνεται να ισχύει για τον συνδυασμό BDP/F χορηγούμενο με την τεχνική Modulite pmdi, καθώς η συνολική συστηματική έκθεση για την 17-μονοπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και τη φορμοτερόλη δεν αυξήθηκαν με τη χρήση του αεροθαλάμου. 45 Η αξιολόγηση μιας νέας συσκευής εισπνοών ξηράς σκόνης, του NEXThaler DPI, που μεταφέρει σταθερή δόση του συνδυασμού μπεκλομεθαζόνης/φορμοτερόλης δείχνει ότι η ενεργοποίηση της συσκευής και η συνέπεια στη δόση που μεταφέρεται επιοτυγχάνονται σε εύκολα επιτεύξιμες εισπνευστικές ροές για τον ασθενή και υποστηρίζει την ευρεία χρήση του σε ασθενείς με άσθμα. 46
124 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 27ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2014 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι γνώσεις μας για το ρόλο των μικρών αεραγωγών στο άσθμα και τη ΧΑΠ είναι ακόμη περιορισμένες. Ακόμη πιο περιορισμένα είναι τα δεδομένα για τα κλινικά οφέλη της στόχευσης των μικρών αεραγωγών με τις υπάρχουσες θεραπείες. Πολλές από τις μελέτες που προαναφέρθηκαν έχουν υποστεί κριτική ως προς την επιλογή των ασθενών και τη μεθοδολογία και υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί στον τρόπο που αξιολογούν τους μικρούς αεραγωγούς οι παθολογοανατόμοι, φυσιολόγοι, ακτινολόγοι και μοριακοί βιολόγοι. Από την άλλη πλευρά δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι μικροί αεραγωγοί αποτελούν σήμερα την περισσότερο υποσχόμενη περιοχή των πνευμόνων για μελλοντικές παρεμβάσεις. Αρκετά δεδομένα προσθέτουν άμεσες ή έμεσες ενδείξεις ότι η θεραπεία όλου του βρογχικού δέντρου με βρογχοδιασταλτικά και εισπνεόμενα κορτικοειδή σε μικροσωματίδια με το συνδυασμό μπεκλομεθαζόνης/ φορμοτερόλης παρέχει πρόσθετα οφέλη συγκριτικά με τους μεγαλοσωματιδιακούς συνδυασμούς. Ποιο το ακριβές και μακροχρόνιο όφελος μιας τέτοιας θεραπευτικής προσέγγισης και εάν έχει επίδραση στη φυσική πορεία του άσθματος ή/και της ΧΑΠ απομένει να διερευνηθεί. Η συνεχιζόμενη έρευνα θα δώσει τις απαντήσεις υπέρ ή κατά αυτού. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Editorial Beclomethasone revisited: the modern view of a classic inhaled corticosteroid Petros Bakakos, Stelios Loukides, Konstantinos Kostikas Editorial Board Pneumon SUMMARY. Asthma is a worldwide problem affecting more than 300 million people of all ages with a relevant impact on quality of life and healthcare resources. International guidelines recommend the combination of a long acting beta-2-agonist and an inhaled corticosteroid when asthma is not fully controlled by low-dose ICS alone. The beclomethasone/formoterol combination is formulated as a hydrofluoroalkane-134a-containing pressurised metereddose inhaler, using the Modulite solution formulation technology. Comparative studies of this combination have shown similar efficacy versus budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in patients with moderate-to-severe asthma. Several studies have indicated that inflammatory and structural changes occur in the small airways of asthmatic subjects. Beclomethasone/formoterol extra-fine formulation results in drug delivery to both central and peripheral airways, so that airway inflammation can be treated uniformly throughout the lower respiratory tract. The improved delivery of beclomethasone/formoterol extra-fine formulation translates into significant clinical benefits compared to traditional large particle inhaled medications. Despite the fixed combination of beclomethasone/formoterol delivering more drug to the lungs, it results in a lower systemic exposure. The beclomethasone/formoterol extra-fine formulation is an advantageous and safe treatment choice for patients with asthma and/or COPD. Pneumon 2014, 27(2):125-130. INTRODUCTION Corespondence: Petros Bakakos, Assistante Professor, 1 st Depattment of Respiratory Medicine, Medical School of National and Kapodistrian University of Athens, "Sotiria" Hospial of Chest Diseases, Athens, Greece, 11 Konons Str., 116 34 Αthens, Greece e-mail: petros44@hotmail.com Asthma represents a major global public health issue affecting more than 300 million people of all ages with a relevant impact on healthcare resources. 1 It is characterized by variable airflow obstruction, bronchial hyperresponsiveness, and airway inflammation and various cells and cell products have been implicated in the pathogenesis of the disease. 2 Inhaled corticosteroids (ICSs) are currently the most effective antiinflammatory treatment of asthma. 2 However, international guidelines rec-
126 PNEUMON Number 2, Vol. 27, April - June 2014 ommend the combination of a long acting beta-2-agonist (LABA) and an inhaled corticosteroid (ICS) when asthma is not fully controlled by low-dose ICS alone 2. ICS/LABA fixed-dose combinations have been increasingly used in asthma because they are more convenient for patients 3. Three preparations are commercially available: fluticasone propionate with salmeterol, budesonide with formoterol and beclomethasone dipropionate with formoterol. The latter is formulated as a hydrofluoroalkane- 134a (HFA-134a)-containing pressurised metered-dose inhaler (pmdi), using the Modulite solution formulation technology 4,5. It delivers extra-fine particles of 100 μg beclomethasone dipropionate and 6 μg formoterol per actuation 5. Comparative studies of the beclomethasone dipropionate/formoterol combination have shown similar efficacy in terms of improvement in pulmonary function and asthma control versus budesonide/formoterol and fluticasone/ salmeterol in patients with moderate-to-severe asthma. 6,7 THE ROLE OF SMALL AIRWAYS AS THERAPEUTIC TARGET Small airways are defined as airways of less than 2 mm internal diameter without cartilage. 8,9 Due to the extensive branching pattern of the tracheobronchial tree, the total volume and the surface area of the small airways are much greater that the surface area of the large airways. 8 The possible involvement of small airway inflammation in the pathophysiology and clinical manifestations of asthma has recently been re-emphasized. 10-12 Small airways disease has not been thoroughly investigated due to difficulties of in vivo sampling and lack of specificity of physiologic measurements for this site of the lung. However, several studies have indicated that inflammatory and structural changes apart from the large airways also occur in the small airways of asthmatic subjects. 10,13,14 Increased numbers of lymphocytes and eosinophils, uniformly distributed throughout the large and small airways of both mild and severe asthmatics have been demonstrated in autopsy studies from fatal and non-fatal cases of asthma. 10,14 Furthermore, a greater number of activated eosinophils were seen in small compared to large airways, indicating a more severe inflammatory process in the peripheral airways. 15 Additionally, in COPD the peripheral airways are the main site of obstruction. 16 The small airways are traditionally considered as pathways of small resistance, contributing less than 10% of the total airflow resistance in the lung. 16-18 Accordingly, an extensive damage of small airways may occur prior to the development of any symptoms and before any of the conventional lung function tests become abnormal. The therapeutic challenge is to reverse the damage or prevent its progression to a stage when it becomes irreversible. The main question is whether the currently available anti-inflammatory therapies target the small airways and whether such targeting is important for the optimal clinical response. FINE PARTICLE BECLOMETHASONE Following the development of ozone-friendly chlorofluorocarbon (CFC)-free inhalers, pmdi solutions using HFA as a non-cfc propellant have been developed using a new Modulite technology. 19 The Modulite platform has been used to develop formulations with extra-fine particles with a mass median aerodynamic diameter around 1.1 mm, suitable for high lung deposition and homogeneous distribution throughout the lung and was originally applied to the development of beclometasone dipropionate [BDP]. 19 Moreover, it was shown that a dose of 100 mg of BDP in the extra-fine formulation delivers a fine particle dose comparable to a 250 mg dose of BDP via a CFC-containing pmdi (ratio of 1:2.5). 5 Another extra-fine formulation of BDP HFA (Qvar) has demonstrated high lung deposition and less cortisol suppression than CFC formulations of BDP. 20 Moreover, HFA-beclomethasone was superior to fluticasone in improvement in airway closure, measured by single-breath nitrogen washout, indicating a greater effect in small airways. 21 A study performing HRCT comparisons between fine-particle HFA-beclomethasone and larger particle aerosol treatment demonstrated less regional gas trapping with the fine-particle aerosol. 22 Since extra-fine formulations result in drug delivery to both central and peripheral airways, airway inflammation could be treated uniformly throughout the lower respiratory tract. In adults with moderate asthma, BDP extra-fine HFA pmdi was clinically equivalent, in terms of peak expiratory flow rate, to BDP via a CFC-containing pmdi at a dose ratio of 1:2.5. 23,24 In a recent real-life study, patients who received stepup therapy with fine-particle HFA-beclomethasone were more likely to achieve asthma control compared to those treated with CFC-beclomethasone. 25 A 12- month randomized trial that evaluated quality