ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ. στην ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΤΜΗΜΑΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ - ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΠΘ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ για το ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ στην ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΜΟΡΦΟΜΕΤΡΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΔΟΜΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟΔΩΝ ΑΥΤΟΜΑΤΗΣ ΚΑΤΑΤΜΗΣΉΣ ΤΟΥΣ ΑΠΌ ΕΙΚΟΝΕΣ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΥΓΙΩΝ ΑΤΟΜΩΝ ΚΑΙ ΑΤΟΜΩΝ ΜΕ ΝΟΣΟ ALZHEIMER ΠΟΛΥΞΕΝΗ ΓΚΟΝΤΡΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2013

Morphometric description and analysis of 3D brain structures for the development of MRI automatic segmentation algorithms. Evaluation on healthy and diseased subjects Thesis Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) has emerged as a valuable tool in terms of studying brain disorders due to its advantages compared to other imaging technologies as well as because of the rich information that it provides regarding human soft-tissue anatomy. Segmentation from MR images of brain structures, which present alterations during pathology such as the hippocampus, is of major importance in the study of various brain disorders, since morphological differences among healthy and diseased subjects could prove to be valuable disease biomarkers. However, timeconstraints posed by manual segmentation due to the vast amount of data produced by MRI, rater bias and cost, constitute major obstacles in the effective morphological study of brain structures. This is why development of fully automatic segmentation methods is of paramount importance. In addition to morphometric analysis, automatic anatomical segmentation can also be used in image-guided surgery and therapy, as well as in the analysis of data derived from other imaging modalities, for example in the study of regional connectivity using diffusion imaging data or in order to locate abnormalities in specific areas using functional imaging data. This thesis, presents a novel method for the 3D MRI segmentation of brain structures, such as the hippocampus, which is implied in various brain disorders. The proposed method combines and extends two powerful approaches in brain structures segmentation; an enhanced multi-atlas approach and a hybrid Active Contours Model (ACM) which takes into consideration the varying boundaries properties of the structure undergoing segmentation. Spatial information about tissue (grey matter, white matter, cerebrospinal fluids) is incorporated into the traditional multi-atlas concept in order to improve it. The hybrid ACM works on top of the result obtained by means of the enhanced multi-atlas method, as a refinement step, and it is based on the use of a local weighting map that defines the contribution of each energy term (edge information, region-based information and prior information encoded using the multi-atlas result as a prior) at voxel level. Furthermore, the proposed ACM method combines tissue information as a repulsion term. The method has been evaluated in the task of hippocampus segmentation using 4 different publicly available datasets. Healthy populations as well as those suffering from Alzheimer s disease were used in an effort to prove the method s efficacy and robustness regardless of health condition, demographic characteristics, imaging conditions, scanner types, as well as manual segmentation protocols. The results

obtained were compared with the results of state-of-the art methods using the same datasets, demonstrating the accuracy and robustness of the proposed method.

Περίληψη Η μαγνητική τομογραφία (MRI) έχει αναδειχθεί ως ένα πολύτιμο εργαλείο για τη μελέτη των διαταραχών του εγκεφάλου λόγω των πλεονεκτημάτων της σε σχέση με άλλες τεχνολογίες απεικόνισης, καθώς και λόγω των πλούσιων πληροφοριών που παρέχει σχετικά με την ανατομία των ανθρώπινων μαλακών ιστών. Η κατάτμηση εγκεφαλικών δομών, οι οποίες παρουσιάζουν μεταβολές κατά την παθολογία όπως ο ιππόκαμπος, από εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου, είναι μείζονος σημασίας για τη μελέτη των διαφόρων διαταραχών του εγκεφάλου καθώς οι μορφολογικές διαφορές ανάμεσα σε υγιή και ασθενή υποκείμενα θα μπορούσαν να αποδειχθούν πολύτιμοι βιοδείκτες για παθολογικές καταστάσεις. Ωστόσο, ο χρόνος που απαιτεί η χειροκίνητη κατάτμηση λόγω του τεράστιου όγκου δεδομένων που παράγονται από τη μαγνητική τομογραφία, καθώς και το κόστος, αποτελούν σημαντικά εμπόδια για την αποτελεσματική μορφολογική μελέτη των δομών του εγκεφάλου. Για αυτό το λόγο η ανάπτυξη πλήρως αυτοματοποιημένων μεθόδων κατάτμησης είναι υψίστης σημασίας. Εκτός από τη μορφολογική ανάλυση, η αυτόματη ανατομική κατάτμηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε απεικονιστικά-καθοδηγούμενη χειρουργική επέμβαση και θεραπεία, καθώς και στην ανάλυση δεδομένων που προέρχονται από άλλες διαδικασίες απεικόνισης, για παράδειγμα στη μελέτη της περιφερειακής συνδεσιμότητας με τη χρήση δεδομένων από απεικόνιση διάχυσης ή για τον εντοπισμό ανωμαλιών σε συγκεκριμένες περιοχές χρησιμοποιώντας δεδομένα λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας. Η παρούσα διπλωματική εργασία παρουσιάζει μια καινοτόμο μέθοδο για την τρισδιάστατη κατάτμηση των εγκεφαλικών δομών, όπως ο ιππόκαμπος, ο οποίος εμπλέκεται σε διάφορες διαταραχές του εγκεφάλου, από εικόνες μαγνητικής τομογραφίας. Η προτεινόμενη μέθοδος συνδυάζει και επεκτείνει δύο ισχυρές προσεγγίσεις για την αυτόματη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών: μια βελτιωμένη multiatlas προσέγγιση και ένα υβριδικό μοντέλο Ενεργών Περιγραμμάτων (Active Contours Model - ACM), το οποίο λαμβάνει υπόψη τις μεταβλητές ιδιότητες του περιγράμματος της δομής που υπόκειται κατάτμηση. Χωρικές πληροφορίες σχετικά με τον ιστό (φαιά ουσία, λευκή ουσία, εγκεφαλονωτιαίο υγρό) ενσωματώνονται στην παραδοσιακή multi-atlas προσέγγιση για να τη βελτιώσει. Εν συνεχεία, το υβριδικό ACM εφαρμόζεται πάνω στο αποτέλεσμα που προκύπτει από τη βελτιωμένη multi-atlas μέθοδο ως ένα επιπλέον βήμα βελτίωσης. Το προτεινόμενο ACM βασίζεται στη χρήση ενός τοπικού χάρτη βαρών που καθορίζει σε επίπεδο ογκοστοιχείου τη συμβολή του κάθε ενεργειακού όρου (πληροφορία σχετικά με τις ακμές, πληροφορία σχετικά με στατιστικά φωτεινότητας στην περιοχή εντός και εκτός του περιγράμματος, και προγενέστερη γνώση σε σχέση με την ανατομία της δομής η οποία κωδικοποιείται με τη χρήση του αποτελέσματος του multi-atlas βήματος). Επιπροσθέτως, η προτεινόμενη μέθοδος ACM συνδυάζει πληροφορίες ιστού ως όρο απώθησης. Η μέθοδος αξιολογήθηκε στην κατάτμηση του ιππόκαμπου χρησιμοποιώντας δεδομένα από 4 διαφορετικές, δημόσια διαθέσιμες βάσεις εικόνων μαγνητικής τομογραφίας. Υγιείς πληθυσμοί καθώς και πάσχοντες από τη νόσο Alzheimer χρησιμοποιήθηκαν με στόχο να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ικανότητα της

μεθόδου να παράγει ακριβείς κατατμήσεις ανεξάρτητα από την κατάσταση της υγείας των απεικονιζόντων υποκειμένων, των δημογραφικών χαρακτηριστικών, των συνθηκών απεικόνισης, καθώς και των χειροκίνητων πρωτοκόλλων κατάτμησης. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα κορυφαίων μεθόδων στο χώρο της κατάτμησης εγκεφαλικών δομών χρησιμοποιώντας τα ίδια δεδομένα, αποδεικνύοντας την ακρίβεια και τη γενικότητα της προτεινόμενης μεθόδου.

Ευχαριστίες Ολοκληρώνοντας τη διπλωματική μου εργασία θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Δρ. Πέτρο Δάρα, Ερευνητή Β του Ινστιτούτου Τεχνολογιών Πληροφορικής και Επικοινωνιών/Εθνικό Κέντρο Έρευνας και Τεχνολογικής Ανάπτυξης και επιβλέποντα της παρούσας διπλωματικής εργασίας, ο οποίος μου έδωσε την δυνατότητα να ασχοληθώ με αυτό το τόσο ενδιαφέρον θέμα. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον διευθυντή του Εργαστηρίου Ιατρικής Πληροφορικής, Δρ. Νίκο Μαγκλαβέρα, καθώς και τον Δρ. Γεώργιο Γιαγλή, μέλη της τριμελούς επιτροπής, για το ενδιαφέρον τους για την παρούσα εργασία. Ακόμη, θα ήθελα να ευχαριστήσω το συνάδελφο στο Εθνικό Κέντρο Έρευνας και Τεχνολογικής Ανάπτυξης κ. Δημήτριο Ζαρπαλά. Τέλος, δε θα μπορούσα να παραλείψω την οικογένεια μου, τους φίλους μου, τους οποίους και ευχαριστώ θερμά για την αμέριστη κατανόηση και συμπαράσταση που μου παρείχαν απλόχερα.

Περιεχόμενα THESIS ABSTRACT... 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 4 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ... 6 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1... 12 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 12 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 12 1.2 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ - ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ... 13 1.3 ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ... 14 1.4 ΔΙΑΡΘΡΩΣΗ ΚΕΙΜΕΝΟΥ... 18 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2... 20 ΙΑΤΡΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ... 20 2.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 20 2.2 ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΑ... 20 2.3 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΑΜΠΟΥ... 22 2.4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΑΜΠΟΥ ΚΑΙ Η ΕΜΠΛΟΚΗ ΤΟΥ ΣΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ / ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ... 24 2.5 ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER... 25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3... 28 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ... 28 (BRAIN MAGNETIC RESONANCE IMAGING)... 28 3.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 28 3.2 ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ... 28 3.3 Η ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ... 30 3.4 ΚΑΤΑΤΜΗΣΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΔΟΜΩΝ ΑΠΟ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ... 32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4... 34 ΣΧΕΤΙΚΗ ΈΡΕΥΝΑ... 34 4.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 34 4.2 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΤΜΗΣΗ ΕΙΚΟΝΩΝ ΑΠΟ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ... 34 4.3 Η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΑΜΠΟΥ... 36 4.4 ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ... 36 4.4.1 ATLAS ΚΑΙ MULTI-ATLAS ΜΕΘΟΔΟΙ... 37 4.4.2 ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΙΜΑ ΜΟΝΤΕΛΑ - DEFORMABLE MODELS... 39 4.4.3 ΕΝΕΡΓΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ - ΑCTIVE ΑPPEARANCE ΜODELS... 42 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5... 44 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΛΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ... 44 5.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 44

5.2 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ... 44 5.2.1 OΑSIS δεδομένα... 44 5.2.2 IBSR δεδομένα... 46 5.2.3 MICCAI-OASIS... 47 5.2.4 ADNI δεδομένα... 48... 51... 51 5.3 ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕΘΟΔΟΥ... 51 5.4 MULTI-ATLAS ΤΕΧΝΙΚΗ... 52 5.5 ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΟΣ MULTI-ATLAS ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΧΩΡΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ... 53 5.6 ACM MODEL... 55 5.6.1 Region-based term... 56 5.6.2 Edge based term... 57 5.6.3 Prior term... 58 5.6.4 Το είδος ιστού ως όρος απώθησης - Repulsion... 58 5.6.5 Υπολογισμός των τοπικού χάρτης κλίσεων (Local Gradient Map)... 59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6... 62 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 62 6.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 62 6.2 ΜΕΤΡΙΚΑ ΑΠΟΔΟΣΗΣ ΚΑΙ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ... 62 6.3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΑ OASIS ΔΕΔΟΜΕΝΑ... 63 6.4 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΑ IBSR ΔΕΔΟΜΕΝΑ... 69 6.5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΑ MICCAI-OASIS ΔΕΔΟΜΕΝΑ... 72 6.6 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΤΑ ADNI ΔΕΔΟΜΕΝΑ... 74 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7... 78 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 78 7.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 78 7.2 ΣΥΝΟΨΗ... 78 7.3 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙΣ... 79 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 81

Λίστα Εικόνων Εικόνα 1-1: 2D τομή (slice) από 3D μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (άνω γραμμή) και οι αντίστοιχες εικόνες ιστών (κάτω γραμμή) κατά τα τρία επίπεδα: οβελιαίο (sagittal), στεφανιαίο (coronal) και εγκάρσιο (traverse)... 15 Εικόνα 1-2: 2D slice μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου, η περιοχή του ιππόκαμπου και το ανακατεσκευασμένο τρισδιάστατο μοντέλο του χειροκίνητα κατατμημένου ιππόκαμπου... 17 Εικόνα 2-1: Ο ανθρώπινος εγκέφαλος. Διακρίνονται τα δύο ημισφαίρια του εγκεφάλου, η παρεγκεφαλίδα (cerebellum) και το εγκεφαλικό στέλεχος (brain stem).... 20 Εικόνα 2-2: Ο μετωπιαίος (frontal), ο βρεγματικός (parietal), ο κροταφικός (temporal) και ο ινιακός (occipital) λοβός (lobe)... 21 Εικόνα 2-3: Το μεταισχιακό σύστημα του εγκεφάλου και η σχετική θέση του ιππόκαμου σε αυτό.... 23 Εικόνα 2-4: Περιοχές (Subfields) του ιππόκαμπου.... 24 Εικόνα 2-5: Μακροσκοπικές αλλοιώσεις λόγω της νόσου Alzheimer... 26 Εικόνα 3-1: Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Αναπαράσταση μιας τομής του εγκεφάλου (αριστερά) και η αντίστοιχη MR τομή με χρήση μαγνητικού τομογράφου (δεξιά). Στην εικόνα φαίνεται και ένα τυπικό σύστημα μαγνητικού τομογράφου... 31 Εικόνα 3-2: Αναπαράσταση των τομών του ανθρώπινου εγκεφάλου στα τρία επίπεδα: οβελιαίο (sagittal), εγκάρσιο (traverse) και στεφανιαίο (coronal).... 32 Εικόνα 3-3: Μορφή μιας τομής ανθρώπινου εγκεφάλου με χρήση Τ1-weighted μαγνητικής τομογραφίας κατά τα τρία επίπεδα: στεφανιαίο (coronal), οβελιαίο (sagittal) και εγκάρσιο (traverse)... 32 Εικόνα 4-1: Αλλαγές στην κατανομή εντάσεων (a) κατά μήκος της οριζόντιας γραμμής στην οβελιαία τομή (b) και στην κατανομή των εντάσεων (c) κατά μήκος της στεφανιαίας τομής (d)... 35 Εικόνα 4-2: To φαινόμενο μερικού όγκου: Αριστερά φαίνονται οι υποτιθέμενοι ιστοί (λευκό και μαύρο) και το grid της εικόνας με κόκκινο. Δεξιά δίνεται η αναπαράσταση των ιστών σε ψηφιακή εικόνα. Η μεσαία στήλη του grid στην οποία υπάρχει μαύρος και λευκός ιστός, στην ψηφιακή εικόνα η απεικονιζόμενη ένταση λαμβάνει ενδιάμεσες τιμές... 36 Εικόνα 5-1: 2D slices από MR εικόνες τριών υποκειμένων από τη βάση μαγνητικών τομογραφιών OASIS. Στην πρώτη σειρά δίνονται οι ΜR εικόνες, στη δεύτερη η αντίστοιχες εικόνες-ιστών και στην τρίτη οι μάσκες του ιππόκαμπου... 46 Εικόνα 5-2: 2D slices από MR εικόνες τριών υποκειμένων από τη βάση μαγνητικών τομογραφιών OASIS. Στην πρώτη σειρά δίνονται οι ΜR εικόνες, στη δεύτερη η αντίστοιχες εικόνες-ιστών και στην τρίτη οι μάσκες του ιππόκαμπου... 47 Εικόνα 5-3: 2D slices από MR εικόνες τριών υγιών υποκειμένων και τριών υποκειμένων που πάσχουν από Alzheimer από τη βάση μαγνητικών τομογραφιών ADNI. Στην πρώτη σειρά δίνονται οι ΜR εικόνες, στη δεύτερη η αντίστοιχες εικόνεςιστών και στην τρίτη οι μάσκες του ιππόκαμπου.... 51 Εικόνα 5-4: Παράδειγμα ευθυγράμμισης εικόνων πριν τη βελτίωση με τη χρήση πληροφορίας από τους ιστούς και μετά τη χρήση της.... 55

Εικόνα 6-1: Μετρικά απόδοσης για τα OASIS δεδομένα: Dice συντελεστής ομοιότητας, Precision-Recall, μέσο σφάλμα απόστασης (undirected average distance error), Hausdorff απόσταση... 66 Εικόνα 6-2: Αποτελέσματα κατάτμησης με την προτεινόμενη μέθοδο, τη μέθοδο «Multi-atlasjont» και τη μέθοδο AAM των Babalola et al. [109]... 69 Εικόνα 6-3: Παράδειγμα ευθυγράμμισης εικόνων πριν τη βελτίωση με τη χρήση πληροφορίας από τους ιστούς και μετά τη χρήση σε δύο υποκείμενα (α),(β).... 72 Εικόνα 6-4: Μετρικά απόδοσης για τα MICCAI-OASIS δεδομένα: Dice συντελεστής ομοιότητας, Precision-Recall, μέσο σφάλμα απόστασης (undirected average distance error), Hausdorff απόσταση... 74 Εικόνα 6-5: 2D slice από μαγνητική τομή υποκειμένου που περιλαμβάνεται στην ADNI βάση (πρώτη στήλη), η αντίστοιχη εικόνα ιστών (δεύτερη στήλη) και η μάσκα του ιππόκαμπου. Όπως φαίνεται, στην περιοχή του ιππόκαμπου λανθασμένα έχουν ανιχνευθεί από τη αλγόριθμο δημιουργίας των εικόνων ιστών (FAST) voxels τα οποία ενώ ανήκουν σε φαιά ουσία ως λευκή ουσία. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να δημιουργούνται σφάλματα κατά την κατάτμηση με την προτεινόμενη μέθοδο, καθώς αυτή χρησιμοποιεί τη λανθασμένη αυτή πληροφορία... 77

Λίστα πινάκων Πίνακας 2-1: Ποσοστό ασθενών ανά ηλικιακή περιοχή... 26 Πίνακας 3-1: Ιστορική αναδρομή της εξέλιξης της μαγνητικής τομογραφίας... 29 Πίνακας 5-1: Περιγραφή αλγορίθμου για τον υπολογισμό των φάσεων του τοπικού χάρτη κλίσεων... 61 Πίνακας 6-1: OASIS δεδομένα: Συγκριτικά αποτελέσματα διαφόρων μεθόδων αυτόματης κατάτμησης μεταξύ των οποίων και η προτεινόμενη με τη χρήση του συντελεστή ομοιότητας Dice (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση.).... 65 Πίνακας 6-2: IBSR δεδομένα: Συγκριτικά αποτελέσματα διαφόρων μεθόδων αυτόματης κατάτμησης μεταξύ των οποίων και η προτεινόμενη με τη χρήση του συντελεστή ομοιότητας Dice (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση.).... 70 Πίνακας 6-3: MICCAI-OASIS δεδομένα: Συγκριτικά αποτελέσματα διαφόρων μεθόδων αυτόματης κατάτμησης μεταξύ των οποίων και η προτεινόμενη με τη χρήση του συντελεστή ομοιότητας Dice (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση.).... 73 Πίνακας 6-4: ADNI δεδομένα: Συγκριτικά αποτελέσματα διαφόρων μεθόδων αυτόματης κατάτμησης μεταξύ των οποίων και η προτεινόμενη με τη χρήση του συντελεστή ομοιότητας Dice (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση).... 76

Κεφάλαιο 1 Εισαγωγή 1.1 Εισαγωγή Η τεράστια πρόοδος στον τομέα των βιοϊατρικών επιστημών και της μηχανικής έχει αλλάξει τον τρόπο που αντιμετωπίζουμε την ιατρική και την ιατρική φροντίδα (health care). Η ανάπτυξη του κλάδου της ψηφιακής επεξεργασίας και πιο συγκεκριμένα της ανάλυσης ιατρικής εικόνας συνέβαλλε κατά πολύ στην πρόοδο της ιατρικής, επιτρέποντάς της να ξεπεράσει τα όρια της ανθρώπινης όρασης και να μελετήσει το εσωτερικό του ανθρώπινου σώματος, χωρίς απαραίτητα να εισχωρεί σε αυτό. Οι τεχνολογίες ψηφιακής επεξεργασίας και ανάλυσης ιατρικής εικόνας έχουν βρει εφαρμογή στη διάγνωση και αντιμετώπιση πληθώρας παθογενειών. Έως σήμερα έχουν αναπτυχθεί διάφορα συστήματα που αφορούν αποκλειστικά στην επεξεργασία των ιατρικών εικόνων και βοηθούν στη συλλογή, οπτική αναπαράσταση και σύνθεση των πληροφοριών για την εξαγωγή συμπερασμάτων. Εξέχουσα θέση μεταξύ των πεδίων εφαρμογών του κλάδου της ψηφιακής επεξεργασίας και ανάλυσης ιατρικής εικόνας κατέχει η νευροαπεικόνιση και η χρήση της στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία των εγκεφαλικών διαταραχών (Brain Disorders). Οι εγκεφαλικές διαταραχές αποτελούν βασικές αιτίες νοσηρότητας, αναπηρίας και θνησιμότητας σε πολλές αναπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες [1]. Κάθε χρόνο, πάνω από το ένα τέταρτο των ενήλικων Αμερικανών διαγνώσκονται με κάποια ψυχική ασθένεια, όπως ως η μείζων καταθλιπτική διαταραχή (Major Depressive Disorder), η διαταραχή μετα-τραυματικού στρες (Post-Traumatic Stress Disorder), η σχιζοφρένεια, και η νόσος Alzheimer [2]. Επιπλέον, το ένα τρίτο του πληθυσμού της Ευρωπαϊκής Ένωσης πάσχει από ψυχικές διαταραχές, σύμφωνα με τα δημοσιευμένα στοιχεία [3]. Ο αριθμός των ασθενών γίνεται ακόμη μεγαλύτερος εάν νευρολογικές διαταραχές, όπως η επιληψία και η άνοια, ληφθούν υπόψη. Οι διαταραχές του εγκεφάλου εκτός από το να δυσκολεύουν τη ζωή των ασθενών σε προσωπικό επίπεδο, έχουν επίσης ένα σημαντικό κοινωνικό και οικονομικό κόστος. Συνεπώς, η βελτίωση της πρόληψης και της θεραπείας, στην οποία μπορούν να συμβάλλουν οι σύγχρονες τεχνικές νευροαπεικόνισης, των διαταραχών του εγκεφάλου αποτελεί θέμα ύψιστης σημασίας. Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (Brain Magnetic Resonance Imaging Brain MRI) έχει καθιερωθεί ως κατεξοχήν μέθοδος στην νευροαπεικόνιση χάρη στην υψηλή της ευκρίνεια και τα πλεονεκτήματα που έχει έναντι άλλων νευροαπεικονιστικών μεθόδων, όπως η αξονική τομογραφία (Computed Tomography - CT), η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography - PET), η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου (Single-photon emission computed tomography - SPECT), μεταξύ των οποίων και η μη χρήση ιονίζουσας ακτιβολίας. Η εξαγωγή μορφομετρικών μετρήσεων

και η χρήση τους σε συνδυασμό με νευροψυχολογικές, νευρολογικές και ψυχιατρικές παρατηρήσεις, αλλά και με άλλου τύπου εικόνες (modalities), όπως για παράδειγμα η λειτουργική νευροαπεικόνιση (Functional Magnetic Resonance Imaging - fmri) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη των εγκεφαλικών δομών και της λειτουργίας του εγκεφάλου για υγιή άτομα, αλλά και άτομα που πάσχουν από κάποια εγκεφαλική διαταραχή. Για παράδειγμα, ποσοτικές μετρήσεις του εγκεφάλου έχουν στη συμβάλει στη μελέτη των αναπτυξιακών διαταραχών λόγου (developmental language disorders) και του αυτισμού [4], της νόσου Alzheimer s [5], [6], [7], της δυσλεξίας [8], [9], της ελλειμματικής προσοχής / υπερκινητικότητας [10], [11], της σχιζοφρένειας [12], [13], της νόσου του Huntington [14] κ.ά. Ωστόσο, το πρώτο βήμα για μια εις βάθος μορφομετρική ανάλυση αποτελεί η κατάτμηση των εγκεφαλικών δομών. 1.2 Προσδιορισμός του προβλήματος - Σκοπός της εργασίας Η μορφομετρική ανάλυση των εγκεφαλικών δομών από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (brain magnetic resonance imaging -brain MRI) έχει ως στόχο τον εντοπισμό και την ποσοτικοποίηση των ανατομικών διαφορών λόγω της εμφάνισης κάποιας παθολογικής κατάστασης, καθώς και της εξέλιξής της. Για το σκοπό αυτό είναι απαραίτητη η κατάτμηση των εγκεφαλικών δομών ώστε να καταστεί δυνατή η μελέτη τους (μέγεθος, σχήμα, χαρακτηριστικά σχήματος) και να εντοπιστούν μεταβολές σε αυτές είτε σε βάθος χρόνου είτε σε σχέση με υγιή άτομα. Ταυτόχρονα, η κατάτμηση εγκεφαλικών δομών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για καθοδηγούμενη θεραπεία με βάση την εικόνα (image-guided), η οποία περιλαμβάνει χειρουργικό σχεδιασμό και ακτινοθεραπεία. Ωστόσο, δεδομένου του μεγάλου όγκου δεδομένων που παράγονται από τη μαγνητική τομογραφία, η χειροκίνητη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών είναι μια διαδικασία κουραστική, χρονοβόρα ενώ εξαρτάται και από την προσωπική εκτίμηση του παρατηρητή (intra-, inter- rater variability). Συνεπώς, η ακριβής και πλήρως αυτοματοποιημένη κατάτμηση αποτελεί βασικό αίτημα για την εφαρμογή των μεθόδων μορφομετρικής ανάλυσης, αλλά και image-guided χειρουργικής και θεραπείας, στην καθημερινή κλινική πρακτική. Η παρούσα διπλωματική εργασία έχει ως στόχο την τρισδιάστατη (3Δ) αυτόματη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών, όπως οι δομές του μέσου κροταφικού λοβού οι οποίες παρουσιάζουν μεταβολές στις παθολογικές καταστάσεις (π.χ. νόσο Alzheimer), από MRI. Για το σκοπό αναπτύχθηκε μια μέθοδος η οποία κάνει χρήση λογικών που θεωρούνται οι πλέον σύγχρονες στο χώρο της αυτόματης κατάτμησης εγκεφαλικών δομών, τις συνδυάζει αλλά ταυτόχρονα τις βελτιώνει βάσει πληροφορίας που προκύπτει από την ανάλυση και μορφομετρική παρατήρηση τόσο των υπό κατάτμηση δομών, όσο και του εγκεφάλου σα σύνολο. Έως σήμερα, έχουν προταθεί πολλές μέθοδοι για την αυτόματη κατάτμηση, με πιο δημοφιλείς και επιτυχημένες τα τελευταία χρόνια τις multi-atlas μεθόδους. Οι μέθοδοι αυτές βασίζονται στην ευθυγράμμιση (registration) ενός συνόλου εικόνων που περιλαμβάνουν κατατμημένες τις υπό μελέτη δομές (labeled atlas images) με την υπό κατάτμηση εικόνα (test image) και στην συνακόλουθη συγχώνευση (fusion) των ευθυγραμμισμένων labeled εικόνων για να παράξουν την τελική κατάτμηση για την

test εικόνα. Η παραγόμενη κατάτμηση με τη χρήση multi-atlas μεθόδων εξαρτάται από την ποιότητα του registration και του fusion και θα μπορούσε να βελτιωθεί μέσω του συνδυασμού των multi-atlas μεθόδων με άλλες τεχνικές. Στα πλαίσια της παρούσας διπλωματικής εργασίας, αναπτύχθηκε μια μέθοδος η οποία εκμεταλλεύεται τη λογική των multi-atlas μεθόδων, βελτιώνει το τελικό τους αποτέλεσμα με τη χρήση πληροφορίας σχετικά με τους ιστούς του εγκεφάλου (λευκή ουσία, φαία ουσία, εγκεφαλονωτιαίο υγρό), αλλά ταυτόχρονα κάνει χρήση επιπεδοσυνόλων (level-set) και μιας τεχνικής ενεργών περιγραμμάτων (ACM), μεθόδων γνωστών στην επεξεργασία ιατρικής εικόνας για την ταχύτητα και ακρίβεια τους, έτσι ώστε να επιτευχθεί ακριβέστερη και ταυτόχρονα πλήρως αυτοματοποιημένη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών. Σημειώνεται ότι και η ACM μέθοδος που χρησιμοποιείται είναι μια βελτιωμένη εκδοχή των παραδοσιακών ACM μοντέλων. Η αξιολόγηση της μεθόδου γίνεται για τη δομή του ιπποκάμπου και με τη χρήση δεδομένων τόσο από υγιή άτομα όσο και από άτομα που πάσχουν από τη νόσο Alzheimer. Η επιλογή της αξιολόγησης της μεθόδου στον ιππόκαμπο και η προσαρμογή της μεθοδολογίας (μέσω της χρήσης μορφομετρικών παρατηρήσεων για την εν λόγω δομή) για την κατάτμηση αυτού, βασίζεται σε δύο λόγους. Πρώτον, η δυσλειτουργία και η νευρογένεση στον ιππόκαμπο συνδέεται με πλήθος παθολογικών καταστάσων ενώ η μεταβολή στην μέγεθος/σχήμα του ιππόκαμπου αποτελεί βιοδείκτη (biomarker) σε πολλές παθολογικές καταστάσεις, όπως για παράδειγμα η επιληψία κροταφικού λοβού [15], ο αυτισμός [16], η ελλειμματική προσοχή / υπερκινητικότητα [17], η σχιζοφρένεια, η διπολική διαταραχή και η κατάθλιψη [18]. Επιπλέον, η πλήρως αυτοματοποιημένη κατάτμηση του ιπποκάμπου, παραμένει μια εξαιρετικά δύσκολη διαδικασία λόγω προβλημάτων όπως η έλλειψη επαρκούς ανάλυσης, το φαινόμενο μερικού όγκου, η ανομοιογένεια των εντάσεων, η έλλειψη σαφών ορίων και η αλληλοεπικάλυψη των εντάσεων με γειτνιάζουσες δομές, όπως για παράδειγμα η αμυγδαλή (Εικόνα 1-2). Χαρακτηριστικά αναφέρουμε ότι η ακρίβεια που επιτυγχάνεται κατά την αυτόματη κατάτμηση του ιππόκαμπου είναι από τις χαμηλότερες συγκριτικά με άλλες εγκεφαλικές δομές [19], [20], [21]. Ωστόσο, η μέθοδος μπορεί να προσαρμοστεί καταλλήλως και να χρησιμοποιηθεί και για άλλες νευροανατομικές δομές. 1.3 Μεθοδολογία Η προτεινόμενη μεθοδολογία για την αυτόματη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών των οποίων ο εντοπισμός είναι δύσκολος, όπως ο ιππόκαμπος, βασίζεται όπως προαναφέρθηκε στη βελτίωση και το συνδυασμό δύο ευρέως διαδεδομένων τεχνικών στο χώρο της επεξεργασίας ιατρικής εικόνας γενικότερα, της multi-atlas τεχνικής [22] και της τεχνικής των ενεργών περιγραμμάτων (ACM) [23], [24]. Για να επιτευχθεί η κατάτμηση, γίνεται χρήση ενός συνόλου εκπαίδευσης μαγνητικών τομογραφιών εγκεφάλου και των αντίστοιχων εικόνων με χειροκίνητες κατατμήσεις της υπό μελέτης δομής από κάποιον ειδικό (labeled), οι οποίες ονομάζονται άτλαντες. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν εικόνες που υποδεικνύουν την χωρική κατανομή/θέση

των ιστών (φαία ουσία, λευκή ουσία, εγκεφαλονωτιαίο υγρό) τόσο για τις εικόνες εκπαίδευσης, όσο και για τις υπό κατάτμηση εικόνες. Οι εικόνες αυτές είτε ήταν διαθέσιμες είτε παρήχθησαν με τη χρήση ειδικών μεθόδων για το σκοπό αυτό, οι Εικόνα 1-1: 2D τομή (slice) από 3D μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (άνω γραμμή) και οι αντίστοιχες εικόνες ιστών (κάτω γραμμή) κατά τα τρία επίπεδα: οβελιαίο (sagittal), στεφανιαίο (coronal) και εγκάρσιο (traverse) οποίες αναφέρονται στο υπόλοιπο του κειμένου για λόγους συντομίας ως εικόνες ιστών (tissue-segmentation images. Η παραγωγή και χρήση εικόνων ιστών αποτελεί μια συνήθη προσέγγιση στην κατάτμηση εγκεφαλικών δομών [25], [26], καθώς επιτρέπει την ενσωμάτωση πληροφορίας σχετικά με όλο τον εγκέφαλο και ταυτόχρονα υπάρχουν ήδη στη διεθνή βιβλιογραφία κοινά αποδεκτές αυτοματοποιημένες μέθοδοι για την δημιουργία τους, οι οποίες παρέχουν υψηλή ακρίβεια, σε μικρό χρόνο [27]. Το πρώτο βήμα του αλγορίθμου περιλαμβάνει την εφαρμογή της multi-atlas τεχνικής, δηλαδή τη μη άκαμπτη (non-rigid) ευθυγράμμιση των εικόνων εκπαίδευσης (training images) στην υπό κατάτμηση εικόνα (εικόνα στόχος/ target ή test image) και το συνακόλουθο μετασχηματισμό των labeled εικόνων στο χώρο της εικόνας στόχου. Σε αντίθεση με τις multi-atlas συνήθεις μεθοδολογίες, η αναπτυχθείσα μέθοδος περιλαμβάνει και το μετασχηματισμό των εικόνων ιστών, που υποδεικνύουν την χωρική κατανομή των ιστών στις εικόνες εκπαίδευσης, στο χώρο της υπό κατάτμησης εικόνας. Οι μετασχηματισμένες αυτές εικόνες ιστών, στην ιδανική περίπτωση που η διαδικασία της ευθυγράμμισης δεν εισήγαγε λάθη, θα υποδεικνύαν ακριβώς την ίδια θέση για τους ιστούς με την εικόνα ιστών της εικόνας υπό κατάτμηση. Για αυτό, η προτεινόμενη, μεθοδολογία περιλαμβάνει μια δεύτερη ευθυγράμμιση. Συγκεκριμένα, ευθυγραμμίζονται με χρήση non-rigid ευθυγράμμισης, οι εικόνες ιστών των εικόνων εκπαίδευσης με την εικόνα ιστών της εικόνας υπό κατάτμηση και οι μετασχηματισμοί

που υπολογίζονται, εφαρμόζονται στις εικόνες εκπαίδευσης και τις αντίστοιχες labeled. Με τον τρόπο αυτό, οι τελικές μετασχηματισμένες εικόνες ταιριάζουν περισσότερο με την υπό κατάτμηση εικόνα ανατομικά, όχι μόνο βάσει ανατομικής πληροφορίας που κωδικοποιείται μέσω της ομοιότητας των φωτεινοτήτων αλλά και σύμφωνα με τη χωρική θέση των ιστών. Επιπλέον, η ευθυγράμμιση τελειώνει όταν η εικόνα εκπαίδευσης δεν μπορεί να προσεγγίσει περισσότερο την υπό κατάτμηση εικόνα βάσει πληροφορίας που εξάγεται από την «εμφάνιση» -appearance (π.χ. φωτεινότητα, κλίση) της εικόνας. Σε αυτό το σημείο, η χρήση πληροφορίας σε σχέση με τους ιστούς βοηθάει εμμέσως την εικόνα εκπαίδευσης και κατ επέκταση τις labeled να προσεγγίσουν την εικόνα υπό μελέτη. Οι labeled εικόνες που προκύπτουν συγχωνεύονται, ώστε να προκύψει μια εικόνα-χάρτης, που υποδεικνύει σε επίπεδο voxel τον αριθμό των ατλάντων προς το σύνολο των ατλάντων που ανήκουν στην υπό κατάτμηση δομή και περιλαμβάνει με τον τρόπο αυτό πληροφορία σε σχέση με την ανατομία (θέση/σχήμα) της δομής. Εν συνεχεία, ο χάρτης αυτός χρησιμοποιείται για την ενσωμάτωση εκ των προτέρων ανατομικής γνώσης και την αρχικοποίηση ενός ACM. Στην παρούσα εργασία, προτείνεται ένα ACM σύμφωνα με το οποίο η εξέλιξη του σχήματος της υπό κατάτμησης δομής, η οποία αναπαρίσταται με τη χρήση επιπεδοσυνόλων, ελαχιστοποιεί ένα ενεργειακό ολοκλήρωμα για την εύρεση της δομής με βάση (i) (ii) (iii) πληροφορία σχετικά με τις ακμές, στατιστική πληροφορία για τις φωτεινότητες (εντάσεις) εντός και εκτός της δομής, εκ των προτέρων γνώση σε σχέση με την ανατομία της δομής. Ταυτόχρονα, η εξέλιξη του σχήματος περιορίζεται στην περιοχή εντός του/των αντίστοιχου/ων ιστού/ών στον/ους οποίους ανήκει η δομή μέσω της χρήσης της εικόνας ιστών της υπό μελέτης εικόνας για τη δημιουργία ενός όρου απώθησης από τους υπόλοιπους ιστούς. Σε αντίθεση με τα παραδοσιακά ACM, τα οποία χρησιμοποιούν καθολικά βάρη για προσδιορίσουν την συνεισφορά κάθε είδους πληροφορίας (ακμές, στατιστική εντάσεων, εκ των προτέρων γνώση), χρησιμοποιούνται τοπικά βάρη, δηλαδή βάρη που σε επίπεδο voxel καθορίζουν τη συνεισφορά κάθε όρου. Ο λόγος για τον οποίο ακολουθείται αυτή η προσέγγιση, είναι ότι οι δομές όπως ο ιππόκαμπος δεν έχουν σε όλα τα σημεία του περιγράμματος τους τα ίδια χαρακτηριστικά (Εικόνα 1.2). Υπάρχουν δηλαδή περιοχές που έχουν έντονες ακμές και για αυτές η πληροφορία σε σχέση με τις ακμές είναι αρκετή για να εντοπιστεί το όριο, άλλες περιοχές που έχουν ασαφή όρια αλλά η στατιστική πληροφορία σε σχέση με την κατανομή των εντάσεων, μπορεί να συμβάλλει στον εντοπισμό τους, ενώ τέλος υπάρχουν περιοχές του περιγράμματος, που η διακριτική ικανότητα της μαγνητικής τομογραφίας δεν επιτρέπει την απεικόνιση τους και τότε για την εύρεση του ορίου είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί εκ των προτέρων γνώση, όπως δηλαδή θα έκανε και ένας ανθρώπινος παρατηρητής. Για το σκοπό αυτό, εισάγεται ο 4διάστατος χάρτης τοπικών κλίσεων, ο οποίος είναι κατά μία διάσταση μεγαλύτερος από την υπό κατάτμηση εικόνα, και η τέταρτη διάσταση του οποίου καθορίζει τις τρεις φάσεις του. Η πρώτη φάση περιλαμβάνει τα βάρη για τη συνεισφορά της πληροφορίας σχετικά με τις ακμές, η δεύτερη τα βάρη σχετικά με στατιστικά φωτεινότητας και η τρίτη τα βάρη για την εκ των προτέρων γνώση. Για τον υπολογισμό

του χάρτη τοπικών κλίσεων, σε αντίθεση με προηγούμενες προσεγγίσεις στις οποίες χρησιμοποιούνται οι ευθυγραμμισμένες εικόνες εκπαίδευσης, χρησιμοποιείται απευθείας πληροφορία που μπορεί να εξαχθεί από την εικόνα υπό κατάτμηση σε σχέση με την ύπαρξη ή όχι ακμών και την ένταση αυτών, αποφεύγοντας με τον τρόπο αυτό την ενσωμάτωση λαθών που οφείλονται σε αποτυχίες τις ευθυγράμμισης. Εικόνα 1-2: 2D slice μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου, η περιοχή του ιππόκαμπου και το ανακατεσκευασμένο τρισδιάστατο μοντέλο του χειροκίνητα κατατμημένου ιππόκαμπου Συνοπτικά, οι νεωτερισμοί της προτεινόμενης μεθόδου αφορούν σε: Βελτίωση της κατάτμησης με multi-atlas τεχνικές χάρη στην ενσωμάτωση πληροφορίας σχετικά με την χωρική κατανομή των ιστών Βελτίωση των μέχρι τώρα ACM μεθόδων με δύο τρόπους: o Χρήση πληροφορίας σε σχέση με την κατανομή των ιστών ως όρου απώθησης, ώστε να περιορίζεται η εξέλιξη σε περιοχές που ιστολογικά ανήκουν στην ίδια κατηγορία με την υπό κατάτμηση δομή o Υπολογισμός των τοπικών βαρών (τοπικός χάρτης κλίσεων) απευθείας από την υπό κατάτμηση εικόνα, για αποφυγή ενσωμάτωσης λανθασμένης πληροφορίας σε αυτόν λόγω σφαλμάτων κατά την ευθυγράμμιση Η μέθοδος υλοποιήθηκε σε κώδικα Matlab, και με χρήση λειτουργικών συστημάτων Windows και Unix, ενώ custom scripts σε Python αναπτύχθηκαν για τη χρήση εργαλείων επεξεργασίας ιατρικής εικόνας ANTs toolkit 1, FSL 2, Joint label fusion 3, τα οποία ήταν απαραίτητα για τις μετατροπές αρχείων, προεπεξεργασία (αφαίρεση εγκεφαλικών μερών για τη διαδικασία της ευθυγράμμισης), ευθυγράμμιση και συγχώνευση ατλάντων. Τέλος, δεδομένης της επίδρασης που έχουν στην τελική επίδοση των αλγορίθμων παράγοντες όπως το είδος του σαρωτή μαγνητικής τομογραφίας, ο τρόπος και οι συνθήκες απόκτησης των εικόνων, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, καθώς και το πρωτόκολλο χειροκίνητης κατάτμησης που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία των κατατμήσεων για την εκπαίδευση και αξιολόγηση της μεθόδου, η μέθοδος δοκιμάστηκε 1 http://stnava.github.io/ants/ 2 http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/ 3 http://www.nitrc.org/projects/picsl_malf/

σε δεδομένα από 4 διαφορετικές βάσεις: (i) OASIS δεδομένα [28], (ii) IBSR δεδομένα 4, (iii) MICCAI-OASIS δεδομένα 5, (iv) ADNI δεδομένα [29]. Σημειώνεται ότι στα ADNI δεδομένα, περιλαμβάνονται και δεδομένα από ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο Alzheimer, ώστε να ελεγχθεί κατά πόσο η μέθοδος είναι κατάλληλη για χρήση σε παθολογικές καταστάσεις. Συγκεκριμένα, επιλέχθηκε η νόσος Alzheimer, καθώς υπάρχουν σαφείς μεταβολές σε δομές όπως ο ιππόκαμπος, γεγονός που συνήθως επηρεάζει τις μεθόδους αυτόματης κατάτμησης, καθώς οι δομές είναι διαφορετικές (μέγεθος/σχήμα) από τις αναμενόμενες με αποτέλεσμα η διαδικασία της αυτόματης κατάτμησης να γίνεται ακόμη πιο δύσκολη. Επίσης, η νόσος Alzheimer, προτιμήθηκε έναντι άλλων ασθενειών που προκαλούν μεταβολές στις εγκεφαλικές δομές, λόγω της σημασίας της ως της κυριότερης αιτία άνοιας, από την οποία υποφέρουν 35,6 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως, και επομένως της σημασίας της ανακάλυψης νέων βιοδεικτών για αυτή. Συνεπώς, η ερευνητική και κλινική σημασία μιας μεθόδου που μπορεί να ανταποκριθεί και σε παθολογικές καταστάσεις είναι μεγάλη. Τα αποτελέσματα, από την εφαρμογή της μεθόδου, όπως παρουσιάζονται στο κεφάλαιο 6, είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, καθώς η μέθοδος προσφέρει τα καλύτερα αποτελέσματα και σε υγιείς και σε ασθενείς και μάλιστα συγκρινόμενη με μεθόδους που θεωρούνται ό,τι πιο επίκαιρο τεχνολογικά (state-of-the-art). 1.4 Διάρθρωση κειμένου Στο 2 ο κεφάλαιο δίνονται βασικές πληροφορίες σε σχέση με την ανατομία του εγκεφάλου αλλά και σε σχέση με τη νόσο Alzheimer και τις νευροπαθολογοανατομικές συνέπειες της. Το 3 ο κεφάλαιο περιλαμβάνει βασικές πληροφορίες σε σχέση με τη μαγνητική τομογραφία και τις αρχές της, καθώς και σε σχέση με τον τρόπο απόκτησης των εικόνων μαγνητικής τομογραφίας, ενώ ιδιαίτερη μνεία γίνεται στη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας στη νευραπεικόνιση, ώστε ο αναγνώστης να μπορεί να κατανοήσει τον τρόπο χρήση της, αλλά και το λόγο που αποτελεί το κατεξοχήν μέσο μελέτης των εγκεφαλικών δομών. Το 4 ο κεφάλαιο αποτελεί μια ανασκόπηση στις βασικές κατηγορίες και μέθοδους αυτόματης κατάτμησης εγκεφαλικών δομών όπως ο ιππόκαμπος, ενώ στην αρχή του κεφαλαίου περιγράφονται συνοπτικά οι δυσκολίες που αντιμετωπίζονται κατά την αυτόματη κατάτμηση και εξηγεί, με τον τρόπο αυτό, το λόγο ανάπτυξης πληθώρας μεθόδων για την επίτευξή της. Στο 5 ο κεφάλαιο γίνεται μια εκτενής περιγραφή της προτεινόμενης μεθόδου και της υλοποίησής της. Περιγράφονται αναλυτικά όλα τα βήματα που περιλαμβάνει η μέθοδος από τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν μέχρι την παραγωγή του τελικού αποτελέσματος. 4 http://www.cma.mgh.harvard.edu/ibsr/ 5 https://masi.vuse.vanderbilt.edu/workshop2012/index.php/challenge_details

Στο 6 ο, αρχικά παρουσιάζονται και ερμηνεύονται τα μετρικά επίδοσης και αξιολόγησης της μεθόδου και εν συνεχεία παρουσιάζονται και ερμηνεύονται συγκριτικά αποτελέσματα της προτεινόμενης μεθόδου σε σχέση με state-of-the-art μεθόδους. Τέλος, στο κεφάλαιο 7, διατυπώνονται συμπεράσματα και μελλοντικές προεκτάσεις της μεθόδου αυτόματης κατάτμησης που αναπτύχθηκε.

Κεφάλαιο 2 Ιατρικό υπόβαθρο 2.1 Εισαγωγή Στο παρόν κεφάλαιο γίνεται μια σύντομη ανασκόπηση στην ανατομία του ανθρώπινου εγκεφάλου, ενώ δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στην ανατομία και λειτουργία του ιππόκαμπου. Τέλος, παρέχονται βασικές πληροφορίες σε σχέση με τη νόσο Alzheimer, καθώς δεδομένα από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ατόμων που πάσχουν από τη νόσο αυτή χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εργασία. 2.2 Νευροανατομία Το ανθρώπινο νευρικό σύστημα χωρίζεται σε δυο τμήματα: το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ). Το ΚΝΣ αποτελείται από τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Ο εγκέφαλος είναι το τμήμα του ΚΝΣ που βρίσκεται στο κρανίο, ενώ ο νωτιαίος μυελός είναι το τμήμα που βρίσκεται στη σπονδυλική στήλη. Το ΠΝΣ αποτελείται από τα εγκεφαλικά νεύρα, τα νωτιαία νεύρα και τα νευρικά γάγγλια και είναι το τμήμα του νευρικού συστήματος που βρίσκεται εκτός του κρανίου και της σπονδυλικής στήλης. Εικόνα 2-1: Ο ανθρώπινος εγκέφαλος. Διακρίνονται τα δύο ημισφαίρια του εγκεφάλου, η παρεγκεφαλίδα (cerebellum) και το εγκεφαλικό στέλεχος (brain stem). Ο εγκέφαλος είναι το μεγαλύτερο και το πολυπλοκότερο τμήμα του νευρικού συστήματος και αποτελείται από νευρικά κύτταρα τα οποία δέχονται, επεξεργάζονται

και µεταβιβάζουν ερεθίσματα. Λειτουργίες όπως η αναπνοή, ο ρυθμός της καρδιάς, η ρύθμιση της θερμοκρασίας και το ph του σώματος, η ομιλία, η μάθηση, η κίνηση του σώματος, η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος ως απόκριση σε κάποιον νοσογόνο παράγοντα, ελέγχονται αυτόνομα από τον εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος προστατεύεται από τις τρεις ινώδεις μεμβράνες, τις μήνιγγες τη σκληρά, την αραχνοειδή και την χοριοειδή που περιβάλλουν το ΚΝΣ, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και τα οστά του κρανίου. Αποτελείται από δύο ημισφαίρια, τα οποία καταλαμβάνουν το μεγαλύτερο τμήμα του, την παρεγκεφαλίδα και το στέλεχος (Εικόνα 2-1). Η επιφάνεια του εγκεφάλου ονομάζεται φλοιός, αποτελείται από φαιά ουσία και είναι σπειροειδής, διαμορφώνοντας έλικες και αύλακες, ο αριθμός και το μέγεθος των οποίων διαφέρουν σημαντικά από άτομο σε άτομο. Οι βαθύτερες αύλακες ονομάζονται σχισμές. Η επιμήκης σχισμή χωρίζει τα δύο ημισφαίρια του εγκεφάλου, το δεξί και το αριστερό. Αν και η δεξιά/αριστερή διχοτόμηση δεν είναι τόσο ορθά οριοθετημένη, όσο πιστεύεται, δεν μπορεί να αμφισβητηθεί το γεγονός ότι κάθε ημισφαίριο εκδηλώνει κάποιο βαθμό εξειδίκευσης για ορισμένους τύπους λειτουργιών. Εικόνα 2-2: Ο μετωπιαίος (frontal), ο βρεγματικός (parietal), ο κροταφικός (temporal) και ο ινιακός (occipital) λοβός (lobe). Το κάθε εγκεφαλικό ημισφαίριο αποτελείται από 5 λοβούς, τα ονόματα των οποίων προκύπτουν από τα οστά που τους περιβάλλουν: τον μετωπιαίο, το βρεγματικό, τον κροταφικό, τον ινιακό και τον κεντρικό ή Νήσο του Reil (Εικόνα 2-2). Ο μετωπιαίος λοβός βρίσκεται μπροστά από την κεντρική αύλακα, και πάνω από την πλάγια σχισμή και έχει ρόλο στον έλεγχο των κινήσεων και στη σύνδεση των λειτουργιών των άλλων λοβών του ημισφαιρίου.

Ο βρεγματικός λοβός είναι υπεύθυνος για τη λειτουργία της αίσθησης (σχετίζεται με την αντίληψη του πόνου, της θερμοκρασίας, της αφής και άλλων σωματοαισθητηριακών πληροφοριών), της κατανόησης της ομιλίας μαζί με τμήμα του κροταφικού λοβού (αισθητικό κέντρο του λόγου) και για τον προσανατολισμό στο χώρο. Επιπλέον, τα οπίσθια τμήματα του βρεγματικού λοβού, μαζί με τις θαλαμικές και προμετωπιαίες δομές, παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιλεκτική προσοχή, ειδικά στη μετατόπιση της προσοχής από μία θέση σε άλλη, για λόγους ανίχνευσης ενός στόχου και καθορισμού των χωρικών σχέσεων μεταξύ των αντικειμένων. Ο κροταφικός λοβός βρίσκεται κάτω από το μετωπιαίο και το βρεγματικό λοβό, και μπροστά από τον ινιακό. Περιέχει το κέντρο της ακοής (πρωτοταγής ακουστικός φλοιός και οι συνειρμικές ακουστικές περιοχές) και ρυθμίζει ορισμένες λειτουργίες της μνήμης και της κατανόησης του λόγου. Επιπλέον, κατά μήκος της μέσης επιφάνειας του κροταφικού λοβού βρίσκεται ο ιππόκαμπος, ο οποίος παίζει ρόλο στη συναισθηματική επεξεργασία και τη μνήμη. Η ανατομία και οι λειτουργίες του ιππόκαμπου περιγράφονται αναλυτικά στην επόμενη παράγραφο. Ο ινιακός λοβός είναι ο μικρότερος όλων και βρίσκεται κατά μήκος της μέσης επιφάνειας του εγκεφαλικού ημισφαιρίου. Περιλαμβάνει τους πρωτοταγείς και δευτεροταγείς οπτικούς φλοιούς. Το στέλεχος του εγκεφάλου αποτελείται από το μέσο εγκέφαλο, τη γέφυρα και τον προμήκη μυελό και διέρχεται από τη σχισμή του σκηνιδίου της παρεγκεφαλίδας, προς τον οπίσθιο βοθρίο. Ο μέσος εγκέφαλος και η άνω γέφυρα περιέχουν το σύστημα ενεργοποίησης του δικτυωτού σχηματισμού, που είναι υπεύθυνο για την κατάσταση της εγρήγορσης. Τα ζωτικά κέντρα της αναπνοής και της κυκλοφορίας εδράζονται στην κάτω γέφυρα και κυρίως στον προμήκη. Για τους λόγους αυτούς, ακόμα και μικρές βλάβες στο στέλεχος μπορεί να συνοδεύονται από βαριές νευρολογικές εκδηλώσεις. Η παρεγκεφαλίδα αποτελείται από τα δύο ημισφαίρια στα πλάγια και το σκώληκα στη μέση γραμμή. Βρίσκεται εντός του οπίσθιου κρανιακού βόθρου, κάτω από το σκηνίδιο και σχηματίζοντας νευρωνικές συνδέσεις με το νωτιαίο μυελό, το στέλεχος και τα εγκεφαλικά ημισφαίρια συμμετέχει στη ρύθμιση της λειτουργίας της ισορροπίας, της συνέργειας των κινήσεων και του συντονισμού αγωνιστών-ανταγωνιστών μυών. Μία ιδιαίτερα σημαντική δομή είναι το μεσολόβιο, που αποτελεί τη μεγαλύτερη ινώδη δομή στον εγκέφαλο. Βρίσκεται στη βάση της επιμήκους σχισμής, είναι εμμύελο (λευκή ουσία), και συνδέει τις περισσότερες φλοιώδεις περιοχές των δύο εγκεφαλικών ημισφαιρίων. 2.3 Ανατομία του ιππόκαμπου Ο ιππόκαμπος θεωρείται δομή εξαιρετικού ενδιαφέροντος από τους φυσιολόγους και νευροεπιστήμονες λόγω του αναγνωρισμένου ρόλου του μνήμη, καθώς και της εμπλοκής του σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η οποία και αναλύεται στην επόμενη παράγραφο.

Πληροφορίες σχετικά με την ανατομία αλλά και τη λειτουργία του ιππόκαμπου μπορούν να βρεθούν σε μια πληθώρα νευρολογικών και νευροανατομικών κειμένων και εργασιών. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν οι εργασίες [30], [31] [32]. Ο ιππόκαμπος εντοπίζεται στο μέσο κροταφιαίο λοβό και αποτελεί μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Ο όρος μεταιχμιακό σύστημα (Εικόνα 2-3) αναφέρεται σε ένα σύνολο δομών του εγκεφάλου, με μορφή σαν δακτυλίδι, που βρίσκεται στα βαθύτερα τμήματα των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Ανατομικά, το μεταιχμιακό σύστημα, πέραν του ιππόκαμπου, περιλαμβάνει την υπερμεσολόβιο έλικα (του προσαγώγιου), την (παρα)ιπποκάμπεια έλικα, την αμυγδαλή, τα μαστία και τον πρόσθιο πυρήνα του θαλάμου, αλλά συμμετέχουν σε αυτό δομές και από άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Όλες αυτές οι δομές συνδέονται μεταξύ τους με τη σκάφη (alveus) και τη παρυφή (fimbria) του ιππόκαμπου, την ψαλίδα, το μαστιοθαλαμικό δεμάτιο και την τελική ταινία. Εικόνα 2-3: Το μεταισχιακό σύστημα του εγκεφάλου και η σχετική θέση του ιππόκαμου σε αυτό. Ο ιππόκαμπος έχει πάρει το όνομα του από τον ομώνυμο θαλάσσιο οργανισμό λόγω της ομοιότητας που παρουσιάζει το σχήμα του με αυτό. Αποτελεί μια εν τω βάθει εγκεφαλική δομή σχήματος C και περιλαμβάνει έξι διακριτές περιοχές: την οδοντωτή

έλικα (dentate gyrus), τον κυρίως ιππόκαμπο (proper hippocampus), το υπόθεμα (subiculum), προϋπόθεμα (presubiculum), παραϋπόθεμα (parasubiculum) και τον ενδορινικό φλοιό (entorhinal cortex). Ο κυρίως ιππόκαμπος χωρίστηκε από τον [33] με βάση την μορφολογία των κυττάρων σε τέσσερις περιοχές: CA1 4 (Εικόνα 2-4). Η περιοχή CA1 είναι η μεγαλύτερη περιοχή του ιππόκαμπου και εκτείνεται ως το υπόθεμα και περιλαμβάνει πυραμιδικά κύτταρα με τριγωνικό κυτταρικό σώμα. Τα πυραμιδικά κύτταρα της CA1 περιοχής είναι μικρότερα από τα κύτταρα των περιοχών CA3, τα οποία δέχονται προβολές από τα κοκκοειδή κύτταρα της οδοντωτής έλικας, και της CA2, η οποία είναι η στενή περιοχή μεταξύ CA1 και CA2. Τα κύτταρα της CA2 περιοχής δεν δέχονται προβολές από τα κύτταρα της οδοντωτής έλικας. Αξίζει επίσης να σημειωθεί πως, παρότι η ύπαρξη περιοχή CA2 περιοχής τέθηκε υπό αμφισβήτηση, υπάρχουν δεδομένα που αποδεικνύουν την ύπαρξη της [34]. Η CA4 περιοχή είναι το πολυμορφικό στρώμα της οδοντωτής έλικας. Εικόνα 2-4: Περιοχές (Subfields) του ιππόκαμπου. 2.4 Ο ρόλος του ιππόκαμπου και η εμπλοκή του σε παθολογικές καταστάσεις / νευροεκφυλιστικές ασθένειες Σημείο τομής στην έναρξη της μελέτης του ιππόκαμπου αποτέλεσε η διαπίστωση του συσχετισμού του ιππόκαμπου με συγκεκριμένους τύπος μνήμης και μάθησης μέσω της παρατήρησης της αδυναμίας ασθενούς μετά την αφαίρεση του ιππόκαμπου από τους [35]. Ακολούθησε μακροχρόνια έρευνα σε σχέση με το ρόλο του ιππόκαμπου

στους μηχανισμούς αυτούς και σήμερα είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε ότι ο ιππόκαμπος παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία της βραχυπρόθεσμης λειτουργικής μνήμης και μάθησης [36], [37], [38], [39], [40]. Επιπλέον, ο κάθε ιππόκαμπος (δεξιός ή αριστερός) συνδέεται με διαφορετικό τρόπο με τους μηχανισμούς μνήμης και μάθησης [41], [42], [43], [44], [45]. Η εμφάνιση της μαγνητικής τομογραφίας συνέβαλε στην περαιτέρω μελέτη της συσχέτισης του ιππόκαμπου όχι μόνο με διαδικασίες μάθησης αλλά και της συσχέτισης του με νευροεκφυλιστικες ασθένειες καθώς η κατάτμηση από μαγνητική τομογραφία αποτελεί ένα μη επεμβατικό και αρκετά ευαίσθητο μέσο για την μελέτη νευροανατομικών δομών, όπως ο ιππόκαμπος [46]. Το σχήμα και το μέγεθος του ιππόκαμπου έχουν αποδειχθεί πολύτιμα για τον χαρακτηρισμό αλλά και την παρακολούθηση πολλών ασθενειών όπως η [47], η επιληψία κροταφικού λοβού [15], ο αυτισμός [16], ελλειμματική προσοχή/υπερκινητικότητα (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) [17] αλλά και σε νευροψυχιατρικές ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια, η διπολική διαταραχή και η κατάθλιψη [18]. Επίσης, η ακεραιότητα του ιππόκαμπου είναι σημαντική για την πρώιμη ηλικία [48], [49], [50]. 2.5 Νόσος Alzheimer Η νόσος Alzheimer είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια και η πιο συχνή μορφή άνοιας. Περίπου 60%-80% των περιπτώσεων άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό οφείλεται στην νόσο Alzheimer, η οποία διακρίνεται από άλλες μορφές άνοιας όπως είναι η άνοια που οφείλεται στην ασθένεια Parkinson, η αγγειακή άνοια, η μετωποκροταφική άνοια κτλ [51]. Χαρακτηρίζεται από απώλεια μνήμης, έκπτωση των νοητικών λειτουργιών, όπως μνήμης, σκέψης, αντίληψης, υπολογισμού, ομιλίας, ικανότητας μάθησης και κρίσης, αλλά και άλλα ψυχοκοινωνικά συμπτώματα και συμπτώματα συμπεριφοράς. Το όνομα της προέρχεται από το Γερμανό νευρολόγο Alois Alzheimer, που πριν από εκατό περίπου χρόνια παρατήρησε χαρακτηριστικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο μιας ασθενούς που πέθανε από τη νόσο αυτή.

Εικόνα 2-5: Μακροσκοπικές αλλοιώσεις λόγω της νόσου Alzheimer Σε παγκόσμιο επίπεδο εκτιμάται ότι 35,6 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από την νόσο 6 και τις άλλες μορφές άνοιας. Στην ίδια έκδοση προβλέπεται ότι ο αριθμός των ασθενών θα διπλασιάζεται κάθε 20 χρόνια και θα φτάσει τα 65,7 εκ μέχρι το 2030 και τα 115,4 εκ μέχρι το 2050. Για παράδειγμά στη Γαλλία μόνο εκτιμάται ότι η διάδοση της νόσου αγγίζει τους 754.000 ανθρώπους και θα φτάσει τα 1,8 εκ το 2050. Στην Ελλάδα τέλος υπολογίζεται ότι αυτή την στιγμή πάσχουν 150.000 άνθρωποι. Σαφώς αυξημένα ποσοστά ασθενών παρατηρούνται στις μεγαλύτερες ηλικίες όπου η κατανομή της νόσου στην Ελλάδα είναι : Ποσοστό ασθενών Ηλικίες 5% 70-74 10,7% 75-79 11,8% 80-84 36,7% 85-90 57,1% 90+ Πίνακας 2-1: Ποσοστό ασθενών ανά ηλικιακή περιοχή Ο μόνος σίγουρος τρόπος επιβεβαίωσης της διάγνωσης της νόσου Alzheimer είναι η αυτοψία του εγκεφαλικού ιστού και η εύρεση των χαρακτηριστικών παθολογοανατομικών ευρημάτων της νόσου, η οποία όμως πραγματοποιείται μετά το θάνατο του ασθενούς. Παρόλα αυτά μπορεί να πραγματοποιηθεί διάγνωση με μεγάλη ακρίβεια μιας «πιθανής» νόσου Alzheimer και όταν ο ασθενής είναι ακόμη εν ζωή συνδυάζοντας πληροφορίες από: Προσεκτική και λεπτομερής κλινική εξέταση από έμπειρο και εξειδικευμένο νευρολόγο, με λήψη πλήρους ιστορικού. Νευροψυχολογικό έλεγχο, ο οποίος είναι απαραίτητος για την εξέταση της μνήμης αλλά και άλλων νοητικών λειτουργιών όπως είναι η προσοχή, η 6 http://www.alz.co.uk/research/world-report

μάθηση, η ανάκληση η γλώσσα και οι οπτικοχωρικές ικανότητες. Επίσης ελέγχονται και πιθανές διαταραχές στις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Εξετάσεις αίματος όπου ελέγχονται η ομοκυστεΐνη, η βιταμίνη Β12, η θυρεοειδική λειτουργία και άλλοι παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με τη λειτουργία της μνήμης. Εξέταση πρωτεϊνών του Εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Νευροαπεικονιστικές εξετάσεις: Αξονική τομογραφία (CT) και Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI), όπου μπορεί να απεικονιστεί εγκεφαλική και φλοιική ατροφία και ειδικότερα η ατροφία του ιππόκαμπου, της περιοχής του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνη για τη μνήμη.

Κεφάλαιο 3 Εισαγωγή στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (Brain Magnetic Resonance Imaging) 3.1 Εισαγωγή Στο παρόν κεφάλαιο γίνεται μια σύντομη περιγραφή των βασικών αρχών και του τρόπου λειτουργίας του συστήματος μαγνητικής τομογραφίας. Επίσης γίνεται ιδιαίτερη μνεία στη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου ως τρόπου νευροαπεικόνησης. 3.2 Μαγνητική τομογραφία Η μαγνητική τομογραφία ή απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (Magnetic Resonance Imaging - MRI) αποτελεί μια προηγμένη μη επεμβατική μέθοδο απεικόνισης του εσωτερικού ενός οργανισμού. Σε αντίθεση με την κλασσική ακτινογραφία και τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία δε χρησιμοποιεί ιονίζουσες ακτινοβολίες αλλά, βασιζόμενη στην αρχή του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (ΠΜΣ), εκμεταλλεύεται τις αντιδράσεις του βιολογικού ιστού κατά την έκθεσή του σε μαγνητικό πεδίο. Το φαινόμενο του ΠΜΣ ανακαλύφθηκε ξεχωριστά το ίδιο έτος (1946) από τους Bloch et al. [52] και Purcell at el. [53], οι οποίοι βραβεύθηκαν το 1952 με το βραβείο Νόμπελ Φυσικής για την ανακάλυψή τους. Η πρώτη εφαρμογή του φαινομένου για διαγνωστικούς σκοπούς έγινε το 1972 από τον Damadian ο οποίος παρατήρησε ότι διαφορετικά είδη ιστών ζώων εκπέμπουν διαφορετικής ποιότητας και διάρκειας σήματα, καθώς και ότι οι υγιείς και παθολογικοί ιστοί δίνουν σήματα διαφορετικής έντασης. Η ανακάλυψη του φαινομένου και η ραγδαία επιστημονική εξέλιξη που ακολούθησε αναγνωρίστηκαν από τη διεθνή επιστημονική κοινότητα με 5 βραβεία Νόμπελ που απονεμήθηκαν σε 7 συνολικά Νομπελίστες (Πίνακας 3.1). Ιστορική αναδρομή της εξέλιξης της μαγνητικής τομογραφίας Δεκαετία Ανακάλυψη Βράβευση 1930 Ανάπτυξη φαινομένου μαγνητικού Isidor Isaac Rabi συντονισμού με μοριακές δέσμες ιόντων Βραβείο Νόμπελ Φυσικής λιθίου κατά την παρουσία μαγνητικών 1944 πεδίων και σε αλληλεπίδραση με δέσμη μικροκυμάτων.

1940 Ανακάλυψη του φαινομένου πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού. 1960 Απόδειξη αύξησης σήματος στο μαγνητικό συντονισμό με χρήση του μαθηματικού μετασχηματισμού Fourier. 1970 Δημοσίευση χρήσης βαθμωτών πηνίων κλίσης για κωδικοποίηση πληροφοριών και ιατρική απεικόνιση. 1980 Ανακάλυψη επίδρασης αφαίρεσης οξυγόνου από αμινοξέα της αιμοσφαιρίνης (Hemoglobin) και ανάπτυξη μεθοδολογίας για χαρτογράφηση της δομής πρωτεϊνών και μακρομορίων. 1990 Χρήση γραμμικά μεταβαλλόμενων μαγνητικών πεδίων για απεικόνιση με προβολές και δημιουργία ιατρικών εικόνων ανθρώπινης ανατομίας με χωρική επιλογή τομών. Felix Bloch and Edward Mills Purcell Βραβείο Νόμπελ Φυσικής 1952 Richard R. Ernst Βραβείο Νόμπελ Χημείας 1991 Paul Lauterbur Kurt Wutrich Βραβείο Νόμπελ Χημείας 2002 Paul Lauterbur και Sir Peter Mansfield Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής 2003 Πίνακας 3-1: Ιστορική αναδρομή της εξέλιξης της μαγνητικής τομογραφίας 7. Το φαινόμενο στηρίζεται στις μαγνητικές ιδιότητες των πυρήνων µε περιττό αριθµό πρωτονίων, όπως 1 H, 13 C, 23 Na, 31 P και 39 K, και στην αλληλεπίδρασή τους με ένα εξωτερικό στατικό μαγνητικό πεδίο, δηλαδή τον προσανατολισμό τους είτε παράλληλα είτε αντιπαράλληλα με το πεδίο αυτό. Στην περίπτωση της μαγνητικής τομογραφίας ενδιαφερόμαστε για τους πυρήνες υδρογόνου, οι οποίοι απαντώνται σε μεγάλη συγκέντρωση στο ανθρώπινο σώμα (νερό, μακρομόρια, οργανικές ενώσεις, αμινοξέα). Ο πυρήνας υδρογόνου είναι ένα πρωτόνιο, το οποίο καθώς είναι φορτισμένο και έχει σπιν, παράγει ένα μικρό μαγνητικό πεδίο (µαγνητική ροπή) και συμπεριφέρεται σαν μικροσκοπικό μαγνητικό δίπολο. Όταν το σώμα εισέρχεται σε ομογενές μαγνητικό πεδίο Βο, τα περισσότερα πρωτόνια ευθυγραμμίζονται με το μαγνητικό πεδίο (κατάσταση χαμηλής ενέργειας), ενώ ελάχιστοι πυρήνες ευθυγραμμίζονται αντίθετα με το μαγνητικό πεδίο (κατάσταση υψηλής ενέργειας). Για τη μετάβαση από κατάσταση χαμηλής ενέργειας (ομόρροπα στο ομογενές πεδίο) σε κατάσταση υψηλής ενέργειας (αντίρροπα στο ομογενές πεδίο) είναι απαραίτητη η διέγερση των πυρήνων με ραδιοκύματα με συχνότητα ίση με αυτή της περιστροφής των πυρήνων (συχνότητα Larmor). Οι πυρήνες απορροφούν την ηλεκτρομαγνητική ενέργεια και αλλάζει η κατάσταση περιστροφής τους. Όταν πάψει η διέγερση με παλμούς RF, ενώ οι τροχιές μεταπίπτουν στην αρχική τους κατάσταση, οι πυρήνες θα επανέλθουν σταδιακά στην κατάσταση χαμηλής ενέργειας, εκπέμποντας ακτινοβολία ίδιας συχνότητας με εκείνη που είχαν απορροφήσει, η οποία ανιχνεύεται από συντονισμένες κεραίες (δέκτες) στη συγκεκριμένη συχνότητα διέγερσης/αποδιέγερσης (την ίδια με την συχνότητα στροφορμής των πυρήνων). Το αδύναμο εκπεμπόμενο σήμα RF το οποίο λαμβάνουμε είναι το σήμα μαγνητικού συντονισμού από το οποίο με κατάλληλους μαθηματικούς μετασχηματισμούς προκύπτει η ιατρική εικόνα, όπως 7 http://lbi-cy.com/wp-content/uploads/2012/12/arthro-simerini-december_2010.pdf

τη γνωρίζουμε σήμερα. Σημειώνεται ότι ο χρόνος επαναφοράς των πυρήνων στην αρχική τους κατάσταση ονομάζεται χρόνος χαλάρωσης. Η τελική εικόνα που δημιουργείται εκφράζει την ποιότητα των ιστών από τους οποίους προέρχεται και εξαρτάται από παραμέτρους που επηρεάζουν την ένταση του σήματος που μετράται από το σύστημα μαγνητικής τομογραφίας. Οι παράμετροι αυτές μπορούν να χωριστούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες: (i) στις παραμέτρους που αφορούν αυτούς καθαυτούς τους ιστούς και (ii) στις παραμέτρους λειτουργίας του μαγνητικού τομογράφου, (οι οποίες επηρεάζουν την ανάλυση των εικόνων, ποιοι ιστοί και ποια φαινόμενα θα απεικονιστούν καλύτερα και το αν θα ληφθούν εικόνες ή ποσοτικά δεδομένα). Οι πρώτες αφορούν την πυκνότητα των πρωτονίων (proton density) των υπό εξέταση ιστών, τους χρόνους αποκατάστασης Τ1 και Τ2 και την ύπαρξη ή όχι ροής στην περιοχή που απεικονίζεται. Οι παράμετροι λειτουργίας του μαγνητικού τομογράφου είναι: η ακολουθία παλμών που θα χρησιμοποιηθεί, τα στοιχεία της ακολουθίας και η χρήση ή όχι σκιαγραφικής ουσίας. Οι ακολουθίες που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι: Τ1, Τ2, πυκνότητας πρωτονίων (proton density), FLAIR (fluid attenuation inversion recovery), gradient echo, diffusion weighted imaging. Οι Τ1 ακολουθίες είναι γνωστές και ως ανατομικές ακολουθίες επειδή οι εικόνες τους έχουν εξαιρετική απεικόνιση και αντίθεση, χάρη στην οποία καθίσταται δυνατή η σαφής παρατήρηση των ορίων των διαφορετικών ιστών. 3.3 Η μαγνητική τομογραφία στη νευροαπεικόνιση Με τον όρο νευροαπεικόνιση αναφερόμαστε στην in vivo ακτινολογική εξέταση του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η µαγνητική τοµογραφία, χάρη στην υψηλή ευκρίνεια, στη μεγάλη διακριτική ικανότητα μεταξύ μαλακών ιστών και στην πλούσια πληροφορία σε σχέση με τις ανατομικές δομές που προσφέρει, απέκτησε ευρύτατη εφαρμογή στο χαρακτηρισμό και την παρακολούθηση μεγάλου αριθμού παθολογικών καταστάσεων [57]. Ανάμεσα στις άλλες εφαρμογές της, η μαγνητική τομογραφία (brain magnetic resonance imaging -brain MRI / Εικόνα 3-1) έχει καθιερωθεί ως η κατεξοχήν μέθοδος για την απεικόνιση του κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς επιτρέπει τη μελέτη της ανατομίας του εγκεφάλου και των δομών του με μεγάλη ακρίβεια χωρίς να επιβαρύνει τον ανθρώπινο οργανισμό με τη χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας όπως οι άλλες νευροαπεικονιστικές μέθοδοι π.χ. CT, PET, SPECT.

Εικόνα 3-1: Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Αναπαράσταση μιας τομής του εγκεφάλου (αριστερά) και η αντίστοιχη MR τομή με χρήση μαγνητικού τομογράφου (δεξιά). Στην εικόνα φαίνεται και ένα τυπικό σύστημα μαγνητικού τομογράφου Με κατάλληλη ρύθμιση των παραμέτρων του μαγνητικού τομογράφου μπορούν να αποκτηθούν διαφορετικές ακολουθίες. Τυπικά μαγνητικά πεδία που χρησιμοποιούνται είναι τα 1.5 και 3 Τ, ενώ την εμφάνισή τους έχουν κάνει και μαγνητικοί τομογράφοι των 7Τ και 9Τ με σαφώς μεγαλύτερη διακριτική ικανότητα. Σημειώνεται ωστόσο πως η χρήση τους περιορίζεται σε ερευνητικό επίπεδο ακόμη. Στην παρούσα διπλωματική εργασία έχουν χρησιμοποιηθεί Τ1-weighted ΜRIs, οι οποίες είναι γνωστές και ως ανατομικές ακολουθίες, επειδή οι εικόνες τους έχουν εξαιρετική απεικόνιση και αντίθεση χάρη στην οποία είναι δυνατή η παρατήρηση με σαφήνεια των ορίων των διαφορετικών ιστών. Στην εικόνα 3-3. παρέχεται μια αναπαράσταση του ανθρώπινου εγκεφάλου κατά τα τρία επίπεδα: οβελιαίο (sagittal), εγκάρσιο (traverse) και στεφανιαίο (coronal) επίπεδο αντιστοίχως. Η μορφή των τομών στα αντίστοιχα επίπεδα δίνεται στην εικόνα 3-4.

Εικόνα 3-2: Αναπαράσταση των τομών του ανθρώπινου εγκεφάλου στα τρία επίπεδα: οβελιαίο (sagittal), εγκάρσιο (traverse) και στεφανιαίο (coronal). Εικόνα 3-3: Μορφή μιας τομής ανθρώπινου εγκεφάλου με χρήση Τ1-weighted μαγνητικής τομογραφίας κατά τα τρία επίπεδα: στεφανιαίο (coronal), οβελιαίο (sagittal) και εγκάρσιο (traverse) 3.4 Κατάτμηση εγκεφαλικών δομών από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου Η μορφομετρική ανάλυση των εγκεφαλικών δομών από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (brain magnetic resonance imaging -brain MRI) έχει ως στόχο τον εντοπισμό και την ποσοτικοποίηση των ανατομικών διαφορών λόγω της εμφάνισης κάποιας παθολογικής κατάστασης, καθώς και της εξέλιξης της, και σε συνδυασμό με νευροψυχολογικές, νευρολογικές και ψυχιατρικές παρατηρήσεις αλλά και με τη λειτουργική νευροαπεικόνιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της δομής και λειτουργίας του εγκεφάλου τόσο για τα φυσιολογικά άτομα όσο και για πληθυσμούς ασθενών [54], [55]. Για το σκοπό αυτό είναι απαραίτητη η κατάτμηση των εγκεφαλικών δομών ώστε να καταστεί δυνατή η μελέτη τους (μέγεθος, σχήμα, χαρακτηριστικά σχήματος) και να εντοπιστούν μεταβολές σε αυτές είτε σε βάθος χρόνου είτε σε σχέση με υγιή άτομα. Ωστόσο, δεδομένου του μεγάλου όγκου δεδομένων που παράγονται από τη μαγνητική τομογραφία, η χειροκίνητη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών είναι μια διαδικασία

κουραστική και χρονοβόρα, ενώ επίσης εξαρτάται από την προσωπική εκτίμηση του παρατηρητή (intra-, inter- rater variability). Συνεπώς, η ακριβής και πλήρως αυτοματοποιημένη κατάτμηση αποτελεί βασικό αίτημα για την εφαρμογή των μεθόδων μορφομετρικής ανάλυσης στην καθημερινή κλινική πρακτική. Πέραν τούτου, η αυτόματη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για καθοδηγούμενη θεραπεία με βάση την εικόνα (image-guided therapy), η οποία περιλαμβάνει χειρουργικό σχεδιασμό και ακτινοθεραπεία.

Κεφάλαιο 4 Σχετική Έρευνα 4.1 Εισαγωγή Λόγω του μεγάλου όγκου δεδομένων που παράγονται από τη μαγνητική τομογραφία, η χειροκίνητη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών καθιστά την διαδικασία ιδιαιτέρως χρονοβόρα και εξαρτώμενη από την υποκειμενική εκτίμηση του παρατηρητή. Για την αντιμετώπιση των παραπάνω περιορισμών, η ερευνητική δραστηριότητα υπήρξε ιδιαίτερα έντονη τις τελευταίες δεκαετίες, κι ως εκ τούτου, υπάρχει σήμερα στη διάθεση της επιστημονικής κοινότητας μια αρκετά πλούσια βιβλιογραφία για την ημιαυτόματη και αυτόματη κατάτμηση εγκεφαλικών δομών. Η περιγραφή των εφαρμογών που ακολουθεί, αποδεικνύει την ποικιλία που εμφανίζουν οι διάφορες υλοποιήσεις οι οποίες έχουν αναπτυχθεί έως σήμερα, με τις multi-atlas προσεγγίσεις να κερδίζουν την εμπιστοσύνη της επιστημονικής κοινότητας ως κατεξοχήν μέθοδοι για την κατάτμηση εγκεφαλικών δομών από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, μεταξύ των οποίων και οι δομές μέσου κροταφιαίου λοβού όπως ο ιππόκαμπος. Την περιγραφή των διαφόρων μεθόδων αυτόματης κατάτμησης εγκεφαλικών δομών, προηγείται μια σύντομη περιγραφή των δυσκολιών που αντιμετωπίζονται κατά τη διαδικασία αυτή. 4.2 Προβλήματα στην κατάτμηση εικόνων από μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου Οι δυσκολίες που συναντώνται στην αυτόματη νευροανατομική κατάτμηση από εικόνες μαγνητικής τομογραφίας περιλαμβάνουν προβλήματα που σχετίζονται με την ένταση του σήματος, προβλήματα που σχετίζονται με το σχήμα συγκεκριμένων δομών αλλά και εγγενή προβλήματα της μαγνητικής τομογραφίας [56]. Αναφερόμαστε στις T1-weighted MR εικόνες, ωστόσο πολλά από τα προβλήματα είναι κοινά με εκείνα που αντιμετωπίζονται και σε άλλου τύπου εικόνες, όπως π.χ. οι T2-weighted μαγνητικές τομογραφίες. Ένα σημαντικό πρόβλημα κατά την κατάτμηση συγκεκριμένων νευροανατομικών δομών εντοπίζεται στο γεγονός ότι διαφορετικές εγκεφαλικές δομές έχουν και διαφορετικά χαρακτηριστικά ιστών, το οποίο οδηγεί σε μια κατανομή των εντάσεων του σήματος. Η εμβέλεια της έντασης του σήματος για συγκεκριμένες δομές εγκεφάλου συχνά εμφανίζει αλληλοεπικαλύψεις. Επίσης, πολλά μη εγκεφαλικά voxel έχουν όμοιες εντάσεις με τα voxel του εγκεφάλου και συνεπώς καθιστούν την εκτίμηση των εγκεφαλικών δομών δυσκολότερη. Επί παραδείγματι, οι μυς στο λαιμό και ο λιπώδης ιστός στο κρανίο μπορεί να έχουν την ίδια ένταση όπως η φαιά και η λευκή ουσία. Μια τεχνική που χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στον προσδιορισμό των παραμέτρων κατάτμησης είναι η αφαίρεση όλων

των μη εγκεφαλικών voxel από την εικόνα. Παρόλα αυτά, ο διαχωρισμός εγκεφαλικών και μη εγκεφαλικών περιοχών έχει από μόνος του δυσκολίες. Δυσκολίες στην εύρεση των ορίων μιας εγκεφαλικής δομής μπορούν να δημιουργηθούν από το σχήμα, τη σύνθεση και το μέγεθός της. Επιπλέον πληροφορίες για την εικόνα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αν η νευροανατομική δομή δεν έχει μια αντίστοιχη αλλαγή στη μαγνητική ένταση του σήματος στην εικόνα. Γενικά, όταν μια ακμή είναι παρούσα στην εικόνα, μπορεί να είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να βοηθήσει στον εντοπισμό ενός ορίου ανάμεσα στις νευροανατομικές δομές. Ωστόσο, ακόμη κι αν αυτός ο τύπος πληροφορίας σχετικά με τις ακμές (edge information) είναι παρών, συνήθως δεν παρέχει ένα ολοκληρωμένο, συνεχές όριο. Επιπλέον, το σχήμα κάθε ξεχωριστού εγκεφάλου είναι διαφορετικό από όλα τα άλλα, ενώ παθολογικές καταστάσεις μπορεί να προκαλέσουν τη μεταβολή του σχήματος ορισμένων δομών. Η παρουσία φυσικών ή παθολογικών ανατομικών παραλλαγών καθιστά την ταυτοποίηση ορισμένων νευροανατομικών δομών δυσκολότερη. Ένα άλλο πρόβλημα στην κατάτμηση εγκεφαλικών δομών από μαγνητική τομογραφία είναι το φαινόμενο των ανομοιογενών εντάσεων, δηλαδή η αλλαγή των απόλυτων εντάσεων για ένα δεδομένο τύπο ιστού σε διαφορετικές περιοχές, και η οποία οφείλεται στην παρουσία μεγάλης κλίμακας κλίσεων έντασης (intensity gradients), οι οποίες προκαλούνται από ραδιοσυχνότητες RF. Η αιτία είναι είτε ένα ανομοιόμορφο μαγνητικό πεδίο ή μια ανομοιόμορφη ευαισθησία σε κάποιο από τα πηνία λήψης. Η εικόνα 4-1 δείχνει πως αλλάζουν οι εντάσεις κατά μήκος της ίδιας τομής και μεταξύ τομών λόγω του φαινομένου των ανομοιγενών εντάσεων. Εικόνα 4-1: Αλλαγές στην κατανομή εντάσεων (a) κατά μήκος της οριζόντιας γραμμής στην οβελιαία τομή (b) και στην κατανομή των εντάσεων (c) κατά μήκος της στεφανιαίας τομής (d)

Τέλος, η έλλειψη επαρκούς χωρικής ανάλυσης της μαγνητικής τομογραφίας προκαλεί το λεγόμενο φαινόμενο μερικού όγκου (partial volume effect). Πιο συγκεκριμένα, το φαινόμενο μερικού όγκου (Εικόνα 4-2) εμφανίζεται όταν ο όγκος που δειγματίζεται από ένα μόνο voxel περιλαμβάνει περισσότερους του ενός ιστούς με αποτέλεσμα η ένταση στο voxel να βρίσκεται μεταξύ των ειδών του ιστού. Η ανεπαρκής ανάλυση θα προκαλέσει έναν αριθμό από voxel που πιθανόν να ταξινομηθούν λανθασμένα στα όρια δομών με οποιαδήποτε ανάλυση μαγνητικού τομογράφου, αλλά όσο η ανάλυση αυξάνεται, αυτός ο αριθμός μπορεί να εξαναγκαστεί να μειωθεί. Μια άλλη αιτία του φαινομένου είναι η σύμπτωση της θέσης του επιπέδου λήψης με την επιφάνεια μιας νευροανατομικής δομής. Εικόνα 4-2: To φαινόμενο μερικού όγκου: Αριστερά φαίνονται οι υποτιθέμενοι ιστοί (λευκό και μαύρο) και το grid της εικόνας με κόκκινο. Δεξιά δίνεται η αναπαράσταση των ιστών σε ψηφιακή εικόνα. Η μεσαία στήλη του grid στην οποία υπάρχει μαύρος και λευκός ιστός, στην ψηφιακή εικόνα η απεικονιζόμενη ένταση λαμβάνει ενδιάμεσες τιμές. 4.3 Η περίπτωση του ιππόκαμπου Πολλά από τα προβλήματα που αναφέρθηκαν προηγουμένως ισχύουν και στην περίπτωση του ιππόκαμπου. Η έλλειψη επαρκούς ανάλυσης, το partial volume effect, η ανομοιογένεια των εντάσεων, η έλλειψη σαφών ορίων και η αλληλοεπικάλυψη των εντάσεων με γειτνιάζουσες δομές, όπως για παράδειγμα η αμυγδαλή, καθιστούν την πλήρως αυτοματοποιημένη κατάτμηση του ιππόκαμπου ιδιαίτερα δύσκολη. Χαρακτηριστικά αναφέρουμε ότι η ακρίβεια που επιτυγχάνεται κατά την αυτόματη κατάτμηση του ιππόκαμπου είναι από τις χαμηλότερες συγκριτικά με άλλες εγκεφαλικές δομές [57], [58], [59]. 4.4 Σχετικές μελέτες Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει μια πληθώρα μεθόδων για την κατάτμηση εγκεφαλικών δομών μεταξύ των οποίων και οι δομές μέσου κροταφιαίου λοβού όπως ο ιππόκαμπος. Οι μέθοδοι αυτές μπορούν να χωριστούν σε τρεις βασικές κατηγορίες: