Alergologie Curs. 11. ALERGIA LA SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE Reacțiile adverse medicamentoase (RAM) - răspuns nociv, nedorit și neintenționat ce apare la doze utilizate în mod normal pentru prevenirea, diagnosticarea sau tratarea unor afecțiuni (OMS) una din principalele cauze de morbiditate și mortalitate iatrogenă cele mai frecvente reacții adverse nu sunt severe, dar predictibilitatea gravității nu este posibilă în cazuri individualizate sau la anumite medicamente EPIDEMIOLOGIE incidența exactă a RAM nu este cunoscută incidenței consecința dezvoltării rapide a industiei medicamentelor 2% din internările în spital se datorează RAM 15-30% din pacienții internați pot prezenta RAM deces - 0,01% cazuri la pacienții de pe secțiile chirurgicale - 0,17% cazuri la pacienții de pe secțiile medicale monitorizarea efectelor adverse dificilă - administrării simultane a mai multor medicamente - utilizării frecvente de medicamente neprescrise de medic efectele adverse medicamentoase pot mima orice boală, inclusiv boala pentru care sunt administrate CLASIFICARE Clasificarea reacțiilor adverse medicamentoase Reacții adverse predictibile - tip A Supradozaj: toxicitate Efecte adverse: cu manifestare imediată cu manifestare întârziată Efecte secundare sau indirecte: în relație cu medicamentul în relație cu bolile asociate Interacțiuni medicamentoase Reacții adverse impredictibile - tip B Intoleranța la medicamente Reacții idiosincrazice Reacții alegice sau de hipersensibilitate Reacții pseudoalergice REACȚII ADVERSE PREDICTIBILE TIP A 80-85 % din totalul RAM legate de acțiunea farmacologică sau toxică a medicamentului previzibile, comune dependente de doză apar la pacienți nesusceptibili Ex. Toxicitatea indusă medicamentos AINS Hemoragii gastrointestinale β-blocante Bradicardie 1 REACȚII ADVERSE IMPREDICTIBILE TIP B 15-20 % din totalul RAM nu sunt în relație cu acțiunea farmacologică a medicamentului imprevizibile independente de doză corelate cu răspunsul imunologic individual și, ocazional, cu variațiile genetice ale pacienților susceptibili Ex. Carbamazepină Sindrom Stevens-Johnson Antibiotice betalactamice Boala serului Anafilaxia la penicilină
REACȚII ADVERSE PREDICTIBILE 1. SUPRADOZAJUL corelate direct cu concentrația locală sau sistemică a medicamentului în organism datorate - unei doze excesive administrată accidental sau deliberat - unor anomalii de metabolizare sau excreție a medicamentului fiecare medicament are propriile efecte toxice caracteristice Ex. Toxicitatea crescută a morfinei în afecțiunile hepatice (incapacitate de detoxifiere) sau în mixedem ( ratei metabolice) Toxicitatea aminoglicozidelor în insuficiența renale ( capacitatea de excreție) 2. EFECTE ADVERSE efecte nedorite, care de obicei nu pot fi evitate un medicament are mai multe acțiuni farmacologice și poate doar una dintre acestea produce efectul terapeutic dorit celelalte pot fi considerate efecte adverse Ex. Antihistaminicele de generația I - sedare Anticolinergicele - uscăciune la nivelul cavitații bucale, afectarea vederii, retenție de urină Metotrexatul - efect teratogen NU la femeile gravide Imunosupresivele - alterarea imunități și riscului de malignitate 3. EFECTE SECUNDARE consecințe ale acțiunii farmacologice directe a medicamentului nu sunt asociate de către pacient cu administrarea medicamentului, ci sunt interpretate ca apariția unei noi afecțiuni antibioticele pot fi asociate cu reacții, care mimează hipersensibilitatea, dar acestea sunt în relație cu boala și nu cu medicamentul Ex. Antibiotice (ampicilină, clindamicină, cefalosporine) dezvoltarea bacteriei Clostridium difficile în tractul intestinal ca urmare a competiție bacteriene reduse colită pseudomembranoasă Pacienții infectați cu virus Epstein-Barr, care primesc ampicilină incidență crescută a rash-ului cutanat Fenomenul Jarisch-Herxheimer reacție rezultată în urma eliberării de endotoxine și antigene microbiene apare frecvent în timpul tratamentului cu penicilina pentru sifilis, leptospiroză sau în tratamentul unor parazitoze sau micoze Clinic: febră, frisoane, cefalee, rash cutanat, edem, limfadenopatie și exacerbarea leziunilor cutanate preexistente continuarea tratamentului în intensitate a reacția NU este o reacție alergică 4. INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE modificarea efectului unui medicament prin administrarea anterioară sau concomitentă a altui medicament nu toate interacțiunile medicamentoase sunt nocive, unele au avantaje clinice probabilitatea de apariție este direct proporțională cu numărul de medicamente administrate concomitent grup de risc: pacienții vârstnici Ex. Antihistaminicele de generația a II-a sunt metabolizate de enzimele citocromului P-450 administrarea concomitentă de medicamente ce inhibă citocromul P-450 (ketoconazol, eritromicină, claritromicină) creșterea concentrației serice a antihistaminicului risc de prelungire a intervalului QT sau alte aritmii cardiace severe 2
REACȚII ADVERSE IMPREDICTIBILE 1. INTOLERANȚA efect farmacologic caracteristic al unui medicament asemănător efectului toxic de suptadozaj, dar care apare la o doză neobișnuit de mică la pacienții susceptibili Ex. Apariția tinitusului după doze mari de salicilați și chinine (puțini pacienți dezvoltă acestă reacție după o singură doză sau doze mai mici decât cele uzuale) 2. REACȚII IDIOSINCRAZICE răspuns anormal și neașteptat la un medicament, diferit de acțiunile sale farmacologice se aseamană cu hipersensibilitatea, dar nu implică un mecanism alergic suspectat sau dovedit Ex. Anemia hemolitică la populațiile africane și mediteraneene expuși la medicamente oxidante sau metaboliți ai acestora (sulfonamide, nitrofurantoin și analogi hidrosolubili de vit. K ) Explicație: eritrocitele pacienților nu conțin glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD) esențială în cadrul metabolismul aerob al glucozei 3. REACȚII ALERGICE rezultatul unui răspuns imun la un medicament, secundar unei expuneri anterioare la același medicament sau la o substanță înrudită imunochimic formare de Ac specifici sau limf. T sensibilizate se dezvoltă la un procent mic de pacienți și nu pot fi predictibile necesită stabilirea mecanismului alergic - reacții imediate - în decurs de min. șoc anafilactic - reacții accelerate - 1 oră - 3 zile urticarie, angioedem - reacții întârziate - după 3 zile de la inițierea tratamentului erupții cutanate, febră, reacții de tip boala serului, vasculită în absența unor dovezi imunologice directe, alergia la medicamente este suspectată în prezența anumitor criterii clinice și de laborator: 1. Apar la un procent mic de pacienți și nu sunt predictibile 2. Manifestările clinice nu sunt în relație cu acțiunile farmacologice cunoscute ale medicamentului 3. Necesită expunere anterioară - rar apar înainte de o săptămână de tratament continu Dacă există sensibilizare (chiar și cu ani înainte) reacția se dezvoltă rapid la o nouă expunere Regulă: Medicamentele utilizate continuu timp de câteva luni sau mai mult, rar pot cauza alergie. 4. Reacția seamănă cu alte reacții alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului 5. Reacția poate fi produsă de doze mici de medicament suspectat sau alți agenți cu structură chimică similară (reacții încrucișate) 6. Eozinofilia sugestivă, dacă este prezenta 7. Identificarea anticorpilor specifici pentru medicament sau a limfocitelor T sensibilizate 8. Dispariția reacțiilor în câteva zile după întreruperea administrării 4. REACȚII PSEUDOALERGICE reacții imediate generalizate - implică eliberarea de mediatori mastocitari printr-un mecanism non IgE-dependent manifestările clinice mimează reacțiile IgE-mediate nu necesită expuneri anterioare pot fi prevenite prin administrarea anterioară de corticosteroizi și antihistaminice Ex. Opiaceele, vancomicina degranulare mastocitară urticarie, angioedem, șoc anafilactic ETIOPATOGENIE potențialul alergenic al unui medicament - dependent de proprietățile sale chimice cu cât masa moleculară și complexitatea sunt mai mari imunogenitatea: 3
medicamentele cu masa moleculară mare (insulina, streptokinaza) sunt antigene complete pot induce răspuns imun și pot declanșa reacții de hipersensibilitate masa moleculară < 4000 Da imunogenitate sau absentă majoritatea medicamentelor au masă moleculară mică (< 1000 Da) = haptene necesită legaturi covalente cu proteine carrier complexe haptenă-carrier multivalent caracter imunogenic Medicamente frecvent implicate în reacțiile alergice Aspirina si alte AINS Antibiotice betalactamice Sulfonamide (antibacteriene, hipoglicemiante, diuretice) Tuberculostatice (izoniazida, rifampicina) Nitrofurantoine Anticonvulsivante (carbamazepina) Anestezice (relaxanti musculari, tiopental) Antipsihotice Alopurinol Cisplatin FACTORI DE RISC 1. Factori legați de medicament Natura medicamentului reactivitatea imunologică activitatea non-imunologică Expunerea la medicament calea de administare doză, durată și frecvență Substante de contrast Agenti antihipertensivi (IECA, metildopa) Antiaritmice Metale grele (saruri de aur) Extracte organice ( insulina, hormoni) Enzime (streptokinaza, L-asparginaza) Vaccinuri (cu continut de proteine de ou) Latex Seruri heterologe (antitoxine, anticorpi monoclonali) 2. Factori legați de pacient Vârstă și sex Factori genetici Reacții medicamentoase ant. Afecțiuni preexistente Tratament medicamentos concomitent 1. Factori legați de medicament Natura medicamentului medicamentele macromoleculare (insulina) - antigene complexe potențial de sensibilizare majoritatea medicamentelor au GM mică haptene peste 80% din reacțiile alergice sau pseudo-alergice produse de: antibiotice beta-lactamice, aspirină, AINS si sulfonamidele Expunerea la medicament aplicarea cutanată - cel mai mare risc de sensibilizare administrarea i.v. - cel mai mic risc de sensibilizare Doza și durata tratamentului întreruperea repetată a tratamentului intervale lungi între administrări 2. Factori legați de pacient Vârsta și sexul copiii sunt mai puțin susceptibili la sensibilizare decât adulții Factori genetici istoricul de atopie nu este un factor de risc pentru reacțiile alergice, ci doar pentru cele pseudoalergice genotipul HLA a fost asociat cu riscul de a dezvolta anumite alergii medicamentoase Reacții medicamentoase ant. istoricul de reacție de hipersensibilitate dezvoltată ant. - cel mai important factor de risc 4
hipersensibilitatea la un medicament nu persistă o perioadă de timp nedefinită existența reacțiilor încrucișate între substanțe medicamentoase cu structură asemănătoare Afecțiuni medicale preexistente fibroza chistică factor de risc pentru dezvoltarea reacțiilor alergice la medicamente imunodeficiențele - asociate cu frecvență de apariție a reacțiilor la medicamente infecția HIV - risc de dezvoltare a reacțiilor de hipersensibilitate Tratament concomitent unele medicamente pot influența severitatea și riscul de apariție a reacțiilor adverse pacienții tratați cu beta-blocante, chiar și în soluții oftalmice, pot fi mai susceptibili la apariția șocului anafilatic la medicamente MANIFESTĂRI CLINICE A. Reacții sistemice generalizate Reacții anafilactice și anafilactoide Boala serului și reacții asemănătoare Febra medicamentoasă Boli autoimune induse medicamentos Vasculitele de hipersensibilizare B. Reacții cu manifestări specifice de organ Dermatologice Pulmonare Hematologice Hepatice Renale Ale sistemului limfoid Cardiace Neurologice A. Reacții sistemice generalizate 1. Reacții anafilactice/anafilactoide Reacțiile anafilactice - reacție sistemică IgE-mediată Reacțiile anafilactoide - produse prin mecanisme non IgE-mediate, dar nu se pot diferenția clinic de anafilaxie anafilaxia apare cel mai frecvent după administrare parenterală majoritatea reacțiilor se dezvoltă în 30 min. moartea poate surveni în câteva min. prin colaps cardio-vascular sau obstrucție a căilor respiratorii antibioticele beta-lactamice - mai ales penicilina - cele mai frecvente cauze de apariție a anafilaxiei la medicamente toate reacțiile anafilactice la beta-lactamice sunt IgE-mediate Cauze Reacții anafilactice Antibiotice betalactamice Ser heterolog Insulină Vaccinuri Streptokinază Chimopapaină L-asparginază Cisplatin Carboplatin 2. Boala serului la administrarea de ser heterolog, ser cabalin sau murin Reacții anafilactoide Substanțe de contrast Aspirină AINS Dextran Anestezice Agenți de inducție Miorelaxanți Protamină Vancomicină Ciprofloxacin 5
incidența bolii datorită procedurilor de imunizare, a terapiei antibiotice și a existenței anti-toxinelor umane Serul heterolog - folosit pentru a contracara efectele unor toxine puternice ca veninul de șarpe, paianjen (văduva neagră), botulism, difterie, rabie Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice, ciprofloxacin, metronidazol, streptomicină, sulfonamide, allopurinol, carbamazepină, propranolol Simptome - dezvoltate la 6-21 zile de la administrare - erupții cutanate, dureri articulare și limfadenopatie - durată: câteva zile câteva săptămâni 3. Febra medicamentoasă poate fi singura manifestare a hipersensibilității la un medicament valoarea temperaturii nu este specifică erupția cutanată - prezentă ocazional - susține diagnosticul de reacție la medicamente caracteristica principală dispariția promptă, de obicei în 48-72 de ore de la oprirea administrării medicamentului reluarea administrării medicamentului febră și ocazional frisoane în decurs de câteva ore reacția poate deveni generalizată distrugeri tisulare Autopsiile efectuate pacienților decedați prin febră medicamentoasă arată necroză focală multiorganică 4. Vasculitele de hipersensibilitate vasculită inflamația și necroza vaselor de sânge cel mai frecvent implicate organele bogat vascularizate: rinichi, piele, articulații apare la orice vârstă, dar cel mai frecvent din decada a 5-a de viață Medicamente implicate: diuretice, penicilină, sulfonamide, tiouracil, allopurinol Simptome: - purpură - cea mai frecventă manifestare - leziuni recurente, ce variază ca număr și dimensiuni și distribuite simetric pe extremitățile inferioare și zona sacrală - febră, stare generală alterată, mialgii, anorexie - ocazional glomerulonefrită, artralgii, dureri abdominale, sângerări gastro-intestinale, infiltrate pulmonare MANIFESTĂRI CUTANATE cel mai frecvent tip de manifestare Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (Ampicilină și Amoxicilină), sulfonamide (Trimetoprim- Sulfametoxazol), AINS, anticonvulsivante și deprimante ale SNC majoritatea - severitate redusă sau medie rar severe: sindromul Stevens-Johnson și necroza epidermică toxică Caracteristici: debut acut la 1-2 săptămâni după expunerea la medicament distribuție simetrică afectare predominantă a trunchiului prurit manifestări care sugerează severitatea: urticarie, vezicule, afectarea mucoaselor, edem facial, ulcerații, purpură, febră, limfadenopatie și eozinofilie oprirea medicației Erupții cutanate exantematoase cele mai frecvente manifestări cutanate erupția poate fi predominant eritematoasă, maculo-papulară sau morbiliformă debut frecvent pe trunchi sau pe zonele de presiune pruritul - de intesitate variabilă, poate precede apariția leziunilor 6
erupția apare la aprox. o săptămână de la instituirea tratamentului Urticaria al 2-lea tip de erupție medicamentoase poate apărea singură sau poate face parte din tabloul unei reacții imediate generalizate debut la scurt timp după inițierea tratamentului leziunile nu persistă mai mult de 24 de ore, dar reapar pe diferite segmente ale corpului încă 1-2 săptămâni Medicamente implicate: antibiotice beta-lactamice (1/3), AINS (1/3) Angioedemul frecvent asociat cu urticaria, dar poate apărea și singur poate determina obstrucție acută de căi respiratorii IECA responsabili pentru cele mai multe cazuri de angioedem ce necesită spitalizare Dermatita de contact produsă de medicamente sau componente ale acestora aplicate topic pe piele se suspectează atunci când boala, pentru care este aplicat medicamentul nu se ameliorează sau chiar se agravează pacienții cu risc crescut: dermatită de stază, ulcere de gambă, dermatită perianală, eczemă la nivelul mâinilor Medicamente implicate: Neomicina, Benzocaina, Etilendiamina, Bacitracina, creme de protecție solară, antihistaminice topice și corticosteroizii topici cele mai multe dermatite de contact atribuite corticosteroizilor topici se datorează altor componente și nu corticosteroidului în sine DIAGNOSTIC POZITIV este dificil și rămâne o problemă majoră în practica medicală NU există teste general valabile pentru a diagnostica alergia la medicamente Anamneza detaliată importantă pentru diagnosticul corect tipul medicamentului, doza, calea de administrare, durata tratamentului, contactul anterior cu medicamentul sau medicamentele suspectate, medicamente recent introduse manifestările clinice Cea mai importanta atitudine in evaluarea pacientilor: suspiciunea medicului că simptomele și semnele inexplicabile se pot datora unor medicamente recent administrate Teste in vivo Teste cutanate pentru reacțiile IgE-mediate Patch test Teste de provocare Teste in vitro IgE specifice pentru medicamente Anticorpi IgG/IgM specifici pentru medicamente Test de transformare limfoblastica Altele: eliberarea mediatorilor, activarea complementului, detectarea complexelor imune Întreruperea medicamentului suspectat Întreruperea tuturor medicamentelor nu este recomandată Utilizarea medicamentelor alternative, dacă este posibil PRINCIPII DE TRATAMENT Întreruperea medicamentului suspectat - cea mai utilă măsură terapeutică de cele mai multe ori nu sunt necesare tratamente suplimentare și reacția dispare în câteva zile sau săptămâni 7
în caz de asociere a mai multor medicamente se întrerup medicamentele care nu sunt neapărat necesare, iar celelalte se inlocuiesc cu agenți alternativi (atenție la reacții încrucișate) monitorizarea pacientului există situații în care manifestările, de cele mai multe ori cutanate, nu sunt în legătură cu tratamentul, ci cu boala de bază după dispariția reacției alergice se poate relua tratamentul, dacă este absolut necesar și se incepe cu medicamentul cel mai puțin probabil sa fi cauzat reacția Atenție la riscul de anafilaxie după reintroducerea medicamentului! Scop: remiterea până la dispariție a manifestărilor Reacțiile ușoare nu necesită tratament Reacțiile severe: tratamentul depinde de natura reacțiilor cutanate și de gradul de implicare sistemică Reacțiile anafilactice, urticaria, angioedemul sau astmul - terapia specifică Reacțiile mai severe: tratament cu prednison 40-60 mg zilnic cu scăderea progresivă a dozelor după 7-10 zile 8