Η ΑΔΕΝΟΫΠΟΦΥΣΗ: GH, ACTH, MSH, TSH Κωνσταντίνος Καλλαράς Ιατρός Παθολόγος Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.
Ηλειτουργική μορφολογία της αδενοϋποφύσεως Συνολικό βάρος: 0,5g (νευροϋπόφυση:0,1g) Αρχική διαίρεση: χρωμόφοβα(50%), οξεόφιλα (40%), βασεόφιλα (10%) Δυναμική κυτταρομεταμόρφωση Νέα διαίρεση: θυρεοτρόπα, γοναδοτρόπα, φλοιοτρόπα (κορτικοτρόπα), σωματοτρόπα και λακτοτρόπα, μελανοτρόπα (όχι στον άνθρωπο)
Figure 13-3. Light micrograph of the pituitary gland displaying chromophobes (C), acidophils (A), and basophils (B) ( 470).
Ηαυξητική ή σωματοτρόπος ορμόνη (GH ήsth) (Χημεία) 191 αμινοξέα 2 δισουλφιδικούς δεσμούς Μ.Β. 22005 «Ειδικότητα στο είδος» Σημαντική ομοιότητα δομής με PRL και HPL Περιεκτικότητα υπόφυσης: 3,5-6 mg Έκκριση: 0,3-1,2 mg/24h Βασική στάθμη:1-3μg/l Χρόνος υποδιπλασιαμού: 10-25 min Ρυθμός μεταβολικής κάθαρσης (MCR): 110 ml/m 2 /min
Figure 22-3. Structure of the principal human growth hormone (continuous chain). The black bars indicate disulfide bridges. The 29 residues alongside the chain identify residues that differ in human chorionic somatomammotropin (hcs). All the other residues in hcs are the same, and hcs also has 191 amino acid residues. (Reproduced, with permission, from Parsons JA [editor]: Peptide Hormones. University Park Press, 1976.)
Figure 22-11. Rate of growth in boys and girls from birth to age 20. Figure 22-12. Growth of different tissues at various ages as a percentage of size at age 20. The curves are composites that include data for both boys and girls.
Figure 22-13. Relative importance of hormones in human growth at various ages. (Courtesy of DA Fisher.)
Οι δράσεις της GH Ρυθμός αυξήσεως σώματος Μεταβολισμός πρωτεϊνών, λιπών, υδατανθράκων Σε έλλειψη (πριν από το τέλος της αυξήσεως του οργανισμού): νανισμός Σε υπερέκκριση: - πριν από το τέλος της αυξήσεως του οργανισμού: γιγαντισμός -μετά το τέλος της αυξήσεως του οργανισμού: μεγαλακρία ή ακρομεγαλία
Figure 22-14. Normal and abnormal growth. Hypothyroid dwarfs (cretins) retain their infantile proportions, whereas dwarfs of the constitutional type and, to a lesser extent, of the hypopituitary type have proportions characteristic of their chronologic age. (Reproduced, with permission, from Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 3rd ed. Thomas, 1966.)
Figure 22-16. Typical picture of hypopituitarism in adults. Note the wellnourished appearance and pallor. (Reproduced, with permission, from Daughaday WH: The adenohypophysis. In: Textbook of Endocrinology, 5th ed. Williams RH [editor]. Saunders, 1974.)
Fig. 12.11 A patient with acromegaly caused by the overproduction of GH during adulthood. Note the characteristically coarsened facial features (a) and the enlargement of the hand shown on the left in (b).
Markedly increased soft tissue bulk and blunt fingers in a middle-aged man with acromegaly
Figure 22-6. Typical findings in acromegaly.
Σωματομεδίνες :Α,Β, C, G Παράγονται στο ήπαρ με την επίδραση της GH Η σύνθεσή τους αναστέλλεται από: έλλειψη ινσουλίνης, οιστρογόνων, γλυκοκορτικοειδών C: IGF I (70 αμινοξέα M.B. 7500, T 1/2 = 20 h), καταστέλλει υποφυσιακή σύνθεση mrna της GH A: IGF II (67 αμινοξέα), η παραγωγή της επηρεάζεται ελάχιστα από την GH, ρόλος στην περίοδο ανάπτυξης του εμβρύου Μεταφέρονται συνδεδεμένες με πρωτεΐνες (IGFBP 1,2,3). H IGFBP 3 ρυθμίζεται άμεσα από την GH
Figure 22-8. Primary structure of human IGF-II and three identified variants: a 21- amino-acid extension of the carboxyl terminal, a tetrapeptide substitution at Ser-29, and a tripeptide substitution of Ser-33. Single-letter codes are used for amino acid residues. (Reproduced, with permission, from Sara VR, Hall K: Insulin-like growth factors and their binding proteins. Physiol Rev 1990;70:591.)
Figure 22-4. Some of the principal signaling pathways activated by the dimerized growth hormone receptor (GHR). Solid arrows indicate established pathways; dashed arrows indicate probable pathways. The details of the PLC pathway and the pathway from Grb2 to MAP K are shown in Chapter 1. GLE-1 and GLE-2, interferon γ-activated response elements; IRS, insulin receptor substrate; p90 RSK, an S6 kinase; PLA 2, phospholipase A 2 ; SIE, Sis-induced element; SRE, serum response element; SRF, serum response factor; TCF, ternary complex factor. The genes being activated are those for C-fos (see Chapter 1), P450-3A10, a cytochrome, and Spi 2.1, a serine protease inhibitor. (Modified and reproduced, with permission, from Argetsinger LS, Carter-Su C: Mechanism of signaling by growth hormone receptor. Physiol Rev 1996;76:1089.)
FIGURE 16.7. Metabolic actions of growth hormone (GH). The direct actions of GH on target cells stimulate liver, skeletal muscle, bone, and cartilage cells to produce and release insulin-like growth factors, which mediate the indirect, largely anabolic effects of GH. GH acts directly on other tissue cells to promote fat break-down (lipolysis) and release from adipose tissues and to hinder glucose uptake from the blood by tissue cells. (Because these actions antagonize those of the pancreatic hormone insulin, they are referred to as anti-insulin or glucose-sparing actions.) Elevated levels of GH and IGF feed back to promote GHIH release (and depress GHRH release) by the hypothalamus and to inhibit GH release by the anterior pituitary gland.
Sleep-associated changes in prolactin (PRL) and growth hormone (GH) secretion in humans. Peak levels of GH occur during sleep stages 3 or 4; the increase in PRL is observed 1 2 hours after sleep begins and is not associated with a specific sleep phase. (Reproduced, with permission, from Sassin JF et al: Human prolactin: 24- hour pattern with increased release during sleep. Science 1972;177:1205.)
ACTH & MSH ΑCTH (Xημεία) 36 αμινοξέα, Μ.Β. 5250 βιολογικά δραστικό τμήμα : τα πρώτα 23 αμινοξέα (λιγότερα από 16 : πλήρης άρση δραστικότητας) Προέρχεται από την προοπιομελανοκορτίνη (POMC). Συντίθεται εκτός από τα κορτικοτρόπα κύτταρα και σε άλλα τμήματα του ΝΣ, στους πνεύμονες, στο ΓΣΣ και στον πλακούντα
Figure 22-2. Schematic representation of the prepro-opiomelanocortin molecule formed in pituitary cells, neurons, and other tissues. The numbers in parentheses identify the amino acid sequences in each of the polypeptide fragments. For convenience, the amino acid sequences are numbered from the amino terminal of ACTH and read toward the carboxyl terminal portion of the parent molecule, whereas the amino acid sequences in the other portion of the molecule read to the left to -131, the amino terminal of the parent molecule. The locations of Lys-Arg and other pairs of basic amino acids residues are also indicated; these are the sites of proteolytic cleavage in the formation of the smaller fragments of the parent molecule. AL, anterior lobe; IL, intermediate lobe.
MSH α-msh: απλή άλυσος με 13 αμινοξέα (τα 13 πρώτα της ACTH). Ίσως στην ενδομήτρια ζωή στον άνθρωπο β-msη: 20-30% της α-msh με 22 αμινοξέα στον άνθρωπο («11-17» ίδια με με τα «4-10» της ΑCTH. Πιθανόν τεχνητό προϊόν διάσπασης. Ουδεμία MSH έχει δράση ACTH, αλλά η ACTH έχει μελανοτρόπο δράση ( 1% της MSH) Τμήμα του CLIP ονομάζεται BCTH (beta cell trophic hormone)
ACTH & MSH Περιεκτικότητα υπόφυσης σε ACTH: 5-40 Δ.Μ. (1 ΔΜ = 10 μg του διεθνούς προτύπου) Στάθμη πλάσματος σε ηρεμία: 0,001-0,005 Δ.Μ. (10-50 ng/l) MSH: Δεν υπάρχει διεθνής μονάδα αλλά «εργαστηριακές μονάδες». Ποσό στα ούρα μεταβάλλεται ανάλογα με τη φάση του κύκλου στις γυναίκες και αυξάνεται σημαντικά κατά την κύηση
Δράσεις ACTH Προάγει την αύξηση της δικτυωτής και στηλιδωτής ζώνης των επινεφριδίων Αυξάνει Col και Aldo διαμέσου μηχανισμού αδελκυκλάσης -c-amp Εξωεπινεφριδιακές: δράση τύπου MSH, TSH και λιπολυτική στις λιπαποθήκες
The episodic, pulsatile pattern of ACTH secretion and its concordance with cortisol secretion in a healthy human subject during the early morning. (Reproduced, with permission, from Gallagher TF et al: ACTH and cortisol secretory patterns in man. J Clin Endocrinol Metab 1973;36:1058.)
The hypothalamic-pituitary-adrenal axis, illustrating negative feedback by cortisol ("F") at the hypothalamic and pituitary levels. A short negative feedback loop of ACTH on the secretion of corticotropin-releasing hormone (CRH) also exists. (Reproduced, with permission, from Gwinup G, Johnson B: Clinical testing of the hypothalamicpituitary-adrenocortical system in states of hypo- and ypercortisolism. Metabolism 1975;24:777.)
Δράσεις MSH Έντονη διασπορά χρωστικής στα μελανοφόρα κύτταρα του δέρματος και παράλληλη εξάπλωση αυτών (σε ψυχρόαιμα ζώα) Στον άνθρωπο εξωγενής χορήγηση MSH προάγει την παραγωγή μελανίνης και προκαλεί αυξημένη εναπόθεση στο δέρμα Χρωστική μεταβολή δέρματος στη νόσο Addison οφείλεtαι στη δράση της ACTH
TSH (Χημεία) TSH, FSH, LH, HCG: γλυκοπρωτεΐνες (8-30% του βάρους του μορίου οι υδατάνθρακες) με δύο υπομονάδες α και β. Η α είναι ίδια σε όλες με 96 αμινοξέα αλλά χωρίς δραστικότητα ενώ η β έχει και από μόνη της β-υπομονάδα της TSH: 110 αμινοξέα Μ.Β. 28.0000 Περιεκτικότητα πλάσματος: 0,5-5 μg/l, T 1/2 = 60 min, ανενεργοποίηση στους νεφρούς Παραγωγή από υπόφυση: 0,1-0,2 mg/24h, απότομες διακυμάνσεις με ζενίθ το μεσονύκτιο
Δράσεις TSH Μορφολογική: συνολικού μεγέθους αδένα, ποσού κολλοειδούς κυστιδίων, ύψους επιθηλίου, αγγεώσεως και αιματώσεως Μεταβολική: ανάληψης ιωδίου, παραγωγής ιωδοτυροσινών, ιωδοθυρονινών, θυρεοσφαιρίνης, διάσπασης θυρεοσφαιρίνης, απελευθέρωσης ορμονών στο αίμα Εξωθυρεοειδική δράση: ενεργοποίηση λιπόλυσης στις λιπαποθήκες
Η ρύθμιση της έκκρισης της TSH