Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ Γεώργιος Χειλάς Πνευμονολόγος Επικουρικός Επιμελητής Πνευμονολογικής Μονάδας Α ΚΕΘ - ΕΚΠΑ ΣυντονιστήςΟμάδαςΧΑΠΕ.Π.Ε. Ορισμός ΧΑΠ Η ΧΑΠ, μια συχνή νόσος που μπορεί να προληφθεί και να θεραπευτεί, χαρακτηρίζεται από εμμένουσα απόφραξη των αεραγωγών που είναι συνήθως προοδευτική και σχετίζεται με έντονη χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση των αεραγωγών και του πνεύμονα σε βλαβερά σωματίδια ή αέρια (κυρίως κάπνισμα) Οι παροξύνσεις και τα συνοδά νοσήματα συνεισφέρουν στη συνολική θνητότητα GOLD 2013 Ορισμός άσθματος Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν διάφορα κύτταρα και μεσολαβητές Η χρόνια φλεγμονή σε συνδυασμό με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που αναπτύσσεται από αυτήν, οδηγεί σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια συριγμού της αναπνοής, δύσπνοιας, θωρακικής δυσφορίας και βήχα Τα παραπάνω συνδυάζονται με μεταβαλλόμενη απόφραξη των αεραγωγών που αναστρέφεται είτε αυτόματα είτε μετά από θεραπευτική παρέμβαση GΙΝΑ 2013
Χρόνια Βρογχίτιδα Εμφύσημα Άσθμα Χρόνια Βρογχίτιδα ΧΑΠ Εμφύσημα Αποφρακτικά νοσήματα ΑΣΘΜΑ Venn diagram of obstructive lung disease (OLD) 11 OLD 6 OVERLAP
ASTHMA Allergens COPD Cigarette smoke Y Y Y Ep cells Mast cell Alv macrophage Ep cells CD4+ cell (Th2) Bronchoconstriction AHR Eosinophil CD8+ cell (Th1) Neutrophil Small airway narrowing Alveolar destruction Reversible Airflow Limitation Irreversible Source: Peter J. Barnes, 7 MD T H 2 immune processes in the airways of people with asthma Wenzel S. Nature Medicine 2012; 18: 716-725. Theoretical range of factors that may be involved in the development of non T H 2 asthma Wenzel S. Nature Medicine 2012; 18: 716-725.
neutrophilic inflammation remodelling IgE epithelial apoptosis smooth-muscle cell activation The persistent exposure to cigarette smoke drives inflammatory and remodelling responses Polosa R, et al. ERJ 2013; 41: 716 726. Όγκος : 50 ml Επιφάνεια : 290cm² Μεγάλοι αεραγωγοί Όγκος : 4500 ml Επιφάνεια : 140 m² Μικροί αεραγωγοί Μεγάλοι αεραγωγοί Fabbri LM et al, Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424.
Μικροί αεραγωγοί Asthma COPD Fabbri LM et al, Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424. Μικροί και μεγάλοι αεραγωγοί στο άσθμα Φυσιολογικός Ασθματικός Κεντρικοί αεραγωγοί Μικροί αεραγωγοί Mauad et al. J Allergy Clin Immunol 2007 Άσθμα: Η φλεγμονή εντοπίζεται τόσο στους κεντρικούς όσο και στους μικρότερους αεραγωγούς Κύτταρα / mm 2 LPSRC approved: MAR12/INU2 Balzar S, et al. Eur Respir J 2002; 20: 254 259.
Διαφορές - Ομοιότητες ΧΑΠ - Άσθμα Παράμετρος ΧΑΠ Άσθμα Έναρξη Μεσήλικες Πρώιμα (συχνά στην παιδική ηλικία) Συμπτώματα Προοδευτική επιδείνωση Μεταβλητότητα από μέρα σε μέρα, νυχτερινά συμπτώματα Ιστορικό Ιστορικό καπνίσματος ή έκθεσης σε επαγγελματικούς ρύπους Ιστορικό αλλεργίας, ρινίτιδας ή/και εκζέματος Φλεγμονώδη κύτταρα Ουδετερόφιλα Ηωσινόφιλα Βρογχική υπεραντιδραστικότητα Aπούσα Παρούσα Περιορισμός της ροής??? εμμένουσα απόφραξη των αεραγωγών που είναι συνήθως προοδευτική Αναστρέψιμη Διαφορές - Ομοιότητες Συνυπάρχουν παράγοντες που δυσκολεύουν την κατάταξη ενός ασθενή σε μία από τις δύο νόσους In theory, theory and practice are the same. In practice, they are not. Αlbert Einstein
OVERLAP SYNDROME A patient who has features of more than one condition exhibits an overlap syndrome Gibson PG, et al. Thorax 2009; 64: 728 735. Οverlap phenotype asthma/copd From a clinical point of view, it is composed of COPD patients with increased reversibility and/or of smoker asthmatics with fixed airflow obstruction. Are they just the same patients with different names? Probably yes. Barbara Piras and Marc Miravitlles. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2012; 7: 8. Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Ανιχνεύεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες;
Distinguishing Asthma from COPD Both asthma and COPD are major chronic obstructive airways diseases that involve underlying airway inflammation. COPD is characterized by airflow limitation that is not fully reversible, is usually progressive, and is associated with an abnormal inflammatory response of the lungs to noxious particles or gases. Individuals with asthma who are exposed to noxious agents (particularly cigarette smoking) may develop fixed airflow limitation and a mixture of asthma-like inflammation and COPD-like inflammation. Thus, even though asthma can usually be distinguished from COPD, in some individuals who develop chronic respiratory symptoms and fixed airflow limitation, it may be difficult to differentiate the two diseases. GINA 2013 Differential diagnosis COPD/Asthma In some patients with chronic asthma, a clear distinction from COPD is not possible using current imaging and physiological testing techniques, and it is assumed that asthma and COPD coexist in these patients. In these cases, current management will include use of anti-inflammatory drugs and other therapies need to be individualized. Other potential diagnoses are usually easier to distinguish from COPD. GOLD 2013 Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Πως προσεγγίζεται στις μεγάλες κλινικές μελέτες;
Υπόθεση Πιθανώς υπάρχει ένας φαινότυπος της ΧΑΠ που χαρακτηρίζεται από συχνές παροξύνσεις και είναι ανεξάρτητος από τη βαρύτητα της νόσου 2138 ασθενείς (ηλικία: 63±7 έτη) Hurst J, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1128-38. Αποτελέσματα Hurst J, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1128-38.
Tashkin D, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54. Εur Respir J 2008; 31: 742-750. 5756 moderate-to-very-severe COPD patients Pre-bronchodilator spirometry was performed and then the patients received four inhalations of ipratropium (80 mg via metered-dose inhaler) followed 60 min later by four inhalations of salbutamol (400 mg via metered-dose inhaler) to ensure maximal or near-maximal bronchodilation Tashkin DP, et al. ERJ 2008; 31: 742-750. Aνταπόκριση στη βρογχοδιαστολή: ΔFEV 1 > 15% 65.6% Aνταπόκριση στη βρογχοδιαστολή: ΔFEV 1 > 12% και > 200ml 53.9% Tashkin DP, et al. ERJ 2008; 31: 742-750.
Αναστρεψιμότητα μετά βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ Δεν είναι επαναλήψιμη και είναι διαφορετική με συνδυασμούς βρογχοδιασταλτικών Calverley PM, et al. Thorax 2003 Tashkin D, et al. ERJ 2008 Δεν προβλέπει είτε θετικά είτε αρνητικά τη πρόοδο της νόσου-δεν αναδεικνύει θεραπευτικό φαινότυπο Burge PS, et al. Thorax 2003 Gold executive summary AJRCCM 2008 Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Είναι υπαρκτή οντότητα; US National Health and Nutrition Examination (NHANES) III (1988 to 1994) και UK General Practice Research Database (GPRD) (1998): Ασθενείς με αποφρακτικά νοσήματα Soriano JB, et al. CHEST 2003; 124: 474 481.
NHANES III - USA Soriano JB, et al. CHEST 2003; 124: 474 481. GPRD - UK Soriano JB, et al. CHEST 2003; 124: 474 481. Ασθενείς με αποφρακτικά νοσήματα 17% στις ΗΠΑ και 19% στο Ηνωμένο Βασίλειο ΧΑΠ και Άσθμα Αύξηση του ποσοστού με την αύξηση της ηλικίας ( 50 ετών) Soriano JB, et al. CHEST 2003; 124: 474 481.
Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος- ΧΑΠ: Τι λένε οι ασθενείς; 547 ενήλικες ασθενείς : 337 με Άσθμα και 210 με ΧΑΠ Ερωτηματολόγιο με σκοπό τη διάκριση των δύο νόσων Διαβάθμιση με 0-15 πόντους (διάγνωση ΧΑΠ με υψηλό σκορ και άσθμα με χαμηλό) Cut-off score : 7 Περίπου 20% των ασθενών Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης (score 6-8) Beeh KM et al. Respir Med 2004; 98: 591-7. Ερωτηματολόγιο σχετικάμετασυμπτώματααπότοαναπνευστικό, τη διάγνωση και τους παράγοντες κινδύνου Τυχαίο δείγμα Ιταλών, ηλικίας από 20 44 (n = 5163), 45 64 (n = 2167) και 65 84 ετών (n = 1030) Multicentre Gene Environment Interactions in Respiratory Diseases (GEIRD) study de Marco R, et al. PLOS ONE 2013 Overlap Syndrome: Παρόν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες de Marco R, et al. PLOS ONE 2013
Overlap Syndrome: επίπτωσης με την ηλικία de Marco R, et al. PLOS ONE 2013 Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Ποια είναι τα χαρακτηριστικά αυτών των ασθενών; FEV 1 /FVC, FEV 1, AHR Gibson PG, et al. Thorax 2009; 64: 728 735.
Overlap syndrome: Παράγοντες κινδύνου de Marco R, et al. PLOS ONE 2013 Overlap Syndrome: συμπτώματα, νοσηλείες de Marco R, et al. PLOS ONE 2013 J Allergy 2011. Zeki AA, et al. J Allergy 2011
Overlap syndrome: συχνότερο σε ηλικία > 60 έτη Zeki AA, et al. J Allergy 2011 J Allergy 2011. OVERLAP SYNDROME Πιο συχνό σε ηλικίες > 60 ετών Χειρότερη πνευμονική λειτουργία Περισσότερα συμπτώματα Συχνότερη χρήση υπηρεσιών υγείας Χειρότερη ποιότητα ζωής Zeki AA, et al. J Allergy 2011 Respiratory Research 2011; 12: 127. Μελέτη - Συνύπαρξη άσθματος σε ΧΑΠ 915 ασθενείς με ΧΑΠ σταδίου ΙΙ-IV 119 ασθενείς (13%) έφεραν και διάγνωση άσθματος: Νεότεροι σε ηλικία, λιγότερα πακέτα/έτη καπνίσματος, ιστορικό ατοπίας Δεν υπήρχε διαφορά στο φύλο και τρέχουσα καπνιστική συνήθεια Ελάμβαναν περισσότεροι ICS Hardin M, et al. Res Res 2011; 12: 127.
OVERLAP έναντι ΧΑΠ Hardin M, et al. Res Res 2011; 12: 127. Παροξύνσεις: Πιο συχνές, πιο σοβαρές Hardin M, et al. Res Res 2011; 12: 127. Συμπέρασμα μελέτης Οι σθενείς με ΧΑΠ και άσθμα (overlap syndrome) αντιπροσωπεύουν έναν πληθυσμό ασθενών με χειρότερη ποιότητα ζωής και περισσότερες και πιο σοβαρές παροξύνσεις σε σχέση με τους ασθενείς με ΧΑΠ, παρά τη νεαρότερη ηλικία και το μικρότερο ιστορικό καπνίσματος. Hardin M, et al. Res Res 2011; 12: 127.
Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Αλλάζει το φλεγμονώδες πρότυπο; Dima E, et al. Int J COPD 2010; 5: 287-296. Ουδετερόφιλα, IL-8, TNF-α Dima E, et al. Int J COPD 2010; 5: 287-296.
Η αναστρεψιμότητα δε συσχετίσθηκε με τη φλεγμονή Dima E, et al. Int J COPD 2010; 5: 287-296. Σκοπός Η διερεύνηση της συσχέτισης της φλεγμονής των αεραγωγών και της έκφρασης κυτταροκινών/χημειοκινών στο άσθμα και τη ΧΑΠ Υλικό 54 ασθενείς με άσθμα 49 ασθενείς με ΧΑΠ Μέθοδοι Αυτόματα ή προκλητά πτύελα Bafadhel M, et al. Respiration 2012; 83: 36-44. Άσθμα vs ΧΑΠ: Περιορισμένες διαφορές στην έκφραση κυτταροκινών/χημειοκινών Bafadhel M, et al. Respiration 2012; 83: 36-44.
Ηωσινοφιλική vs Mη ηωσινοφιλική φλεγμονή: Περισσότερες διαφορές Bafadhel M, et al. Respiration 2012; 83: 36-44. Overlap vs Asthma: Ουδετερόφιλα (πτύελα) Gibson PG, et al. Thorax 2009; 64: 728 735. Ηωσινόφιλα: καμία στατιστικά σημαντική διαφορά Gibson PG, et al. Thorax 2009; 64: 728 735.
Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Αλλάζει το φλεγμονώδες πρότυπο; Διαφορετικό φλεγμονώδες πρότυπο, με μικτά χαρακτηριστικά (που πλησιάζουν πιο πολύ στη ΧΑΠ), χωρίς να γνωρίζουμε ποιο ακριβώς είναι Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Υπάρχουν κριτήρια για τη διάγνωση του; Κατευθυντήριες οδηγίες Hanania N, et al. CHEST 2011; 140:1055 1063.
Ηισπανικήάποψη Cataluna J, et al. Arch Bronconeumol 2012; 48: 331-337. Mixed COPD/Asthma Phenotype: 2 μείζονα κριτήρια ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα κριτήρια Cataluna J, et al. Arch Bronconeumol 2012; 48: 331-337. Σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Άσθματος και ΧΑΠ: Χρειάζεται να θεραπεύεται διαφορετικά;
Overlap Syndrome: Υψηλότερο κόστος θεραπείας Shaya F, et al. CHEST 2008; 134:14-19. Ανάγκη για μελέτες (Randomized Controlled Trials) γιανακαθοδηγήσουντηθεραπευτική παρέμβαση στο overlap syndrome Future basic science studies and multicenter clinical trials should investigate disease mechanisms while developing novel therapies. By studying only those with pure asthma or COPD (in our clinical trials) while excluding those with overlapping features, we ignore a considerable proportion of patients with obstructive lung disease. With the aging of our population and the high prevalence and cost of overlap syndrome, clinical trials and further research are needed to investigate this unique population of lung disease. Zeki AA, et al. J Allergy 2011 Προς το παρόν Θεραπεία ως προέκταση των κατευθυντήριων οδηγιών γιατοάσθμα καιτηχαπ Γενικά μέτρα 1. Διακοπή καπνίσματος 2. Εμβολιασμοί 3. Πνευμονική αποκατάσταση 4. Oξυγονοθεραπεία
Θεραπεία Overlap Syndrome Φαρμακευτική θεραπεία Εντατικοποίηση φαρμακευτικής θεραπείας Προσθήκη ICS ICS/LABA + LAMA (LAMA ένδειξη πλέον και στο άσθμα) Τριπλή θεραπεία ιδιαίτερα σε σοβαρές περιπτώσεις Combined Assessment of COPD When assessing risk, choose the highest risk according to GOLD grade or exacerbation history (One or more hospitalizations for COPD exacerbations should be considered high risk) Risk Airflow limitation GOLD 4 3 (C) (D) 2 Risk Exacerbation history 2 1 1 (A) (B) 0 mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc 2 CAT 10 Symptoms (mmrc or CAT score) GOLD 2013
Συμπεράσματα Περίπλοκη σχέση ΧΑΠ άσθματος Εύκολη ή δύσκολη κατά περίπτωση η διάκρισή τους Επικάλυψη σε κλινικά, φυσιολογικά, παθολογοανατομικά, φλεγμονώδη κυτταρικά δεδομένα Overlap syndrome: Πιο συχνό σε ηλικίες > 60 ετών Ασθενείς με περισσότερα συμπτώματα, περισσότερες και σοβαρότερες παροξύνσεις, χειρότερη ποιότητα ζωής που χρήζουν εντατικοποίηση φαρμακευτικής θεραπείας (τριπλή θεραπεία) Ανάγκη για μελέτες για την καθοδήγηση της θεραπευτικής παρέμβασης