Ο ρόλος των αντιχολινεργικών στη θεραπεία της ΧΑΠ Κλειώ Ν. Ελευθερίου Γίδαρη Πνευμονολογικό Τμήμα Ν. Παπαγεωργίου 20 Δεκ 2010
Περίγραμμα παρουσίασης ΧΑΠ Ορισμός Παθοφυσιολογία Στόχοι θεραπείας O ρόλος του αυτονόμου ΝΣ Βρωμιούχο ιπρατρόπιο Βρωμιούχο τιοτρόπιο Αποτελεσματικότητα- ασφάλεια Συμπεράσματα
Ορισμός ΧΑΠ Η ΧΑΠ είναι μια νόσος που μπορεί να προληφθεί και να θεραπευθεί, με σημαντικές συστηματικές επιπλοκές που μπορούν να επιδεινώσουν τη βαρύτητα της νόσου. Το κύριο χαρακτηριστικό της όσον αφορά στον πνεύμονα είναι ο περιορισμός της ροής που δεν είναι πλήρως αναστρέψιμος. Η παρακώλυση της ροής είναι συνήθως προοδευτική και σχετίζεται με μια μη φυσιολογική φλεγμονώδη ανταπόκριση των πνευμόνων σε βλαβερά σωματίδια ή αέρια. Rabe K et al GOLD 2007 Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:532 555
Βλάβες στο πνευμονικό παρέγχυμα στη ΧΑΠ Καταστροφή του κυψελιδικού τοιχώματος Απώλεια ελαστικότητας Καταστροφή του πνευμονικού αγγειακού δικτύου φλεγμονωδών κυττάρων μακροφάγων, CD8 + λεμφοκυττάρων Πηγή: Peter J. Barnes, MD
Αίτια παρεμπόδισης ροής του αέρα Αναστρέψιμα Συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων και βλέννης Σύσπαση λείων μυϊκών ινών Δυναμική υπερδιάταση κατά την άσκηση Μη αναστρέψιμα Ίνωση Απώλεια της πνευμονικής ελαστικής πίεσης επαναφοράς Καταστροφή του ιστού γύρω από τους αεραγωγούς
ASTHMA Allergens COPD Cigarette smoke Y Y Y Ep cells Mast cell Alv macrophage Ep cells CD4+ cell (Th2) Eosinophil Bronchoconstriction AHR CD8+ cell (Tc1) Neutrophil Small airway narrowing Alveolar destruction Reversible Airflow Limitation Irreversible Source: Peter J. Barnes, MD
Παθοφυσιολογία της ΧΑΠ: Αυτόνομο νευρικό σύστημα ΚΝΣ Πνευμονογαστικό νεύρο Στένωση των λείων μυϊκών ινών ACh Παρασυμπαθητικό γάγγλιο Κυτταρικοί μεσολαβητές της φλεγμονής ACh Μουσκαρινικοί υποδοχείς ACh Υποβλεννογόνιος αδένας Επιθήλιο των αεραγωγών Κάπνισμα, μικρόβια και ιοί Υπερέκκριση βλέννης Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004
Προ-γαγγλιονικό νεύρο Παρασυμπαθητικό γάγγλιο Νικοτινικοί υποδοχείς (+) M 1 υποδοχείς (+) Μετά-γαγγλιονικό νεύρο Ακετυλοχολίνη (Ach) Λείος μυς αεραγωγού M 2 υποδοχείς ( ) M 3 υποδοχείς (+) Barnes. Eur Respir Rev (1996)
Θεραπευτικοί στόχοι στη ΧΑΠ Αναστολή της εξέλιξης της νόσου Ανακούφιση συμπτωμάτων Βελτίωση της ικανότητας για άσκηση Βελτίωση ποιότητας ζωής Πρόληψη & αντιμετώπιση παροξύνσεων Πρόληψη & αντιμετώπιση επιπλοκών Βελτίωση επιβίωσης Ελαχιστοποίηση φαρμακευτικών παρενεργειών
All guidelines recommend inhaled bronchodilator as first line therapy. The ATS suggest initial therapy with an anticholinergic drug if regular therapy is needed Chest 2000; 117: 23S-28S
Χολινεργική συστολή στη ΧΑΠ Στη ΧΑΠ, η χολινεργική συστολή είναι ο κυρίαρχος μηχανισμός της απόφραξης των αεραγωγών Τα αντιχολινεργικά στοχεύουν ειδικά στην χολινεργική συστολή, και συνεπώς αποτελούν μια λογική θεραπευτική επιλογή στη ΧΑΠ
Φυσιολογικοί αεραγωγοί ΧΑΠ ολινεργικός τόνος Αντίσταση ~1/ακτίνα 4 Αντι χολινεργικό Μερασυναπτικές νευρικές ίνες Ακετυλοχολίνη : Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004
Επιπρόσθετα Ελάττωση υπερέκκρισης βλέννης Καμία επίδραση στα πνευμονικά αγγεία (δεν επηρεάζουν την PaO 2 ) Drugs of Today 2002; 38(9): 585-600
Atropa Belladona
Αντιχολινεργικά N CH 3 H 3 C + C 3 H 7 N H 3 C + N CH 3 Br O Br O H O H O H O O CH 2 OH O CH 2 OH S S OH Ατροπίνη Ιπρατρόπιο Τιοτρόπιο
Βρωμιούχο Ιπρατρόπιο H 3 C + C 3 H 7 N Br O H O CH 2 OH Μορφές: 20 mcg/ puff 250 / 500 mcg / 2 ml amp
Βρωμιούχο Ιπρατρόπιο Το πλέον χρησιμοποιούμενο αντιχολινεργικό Έναρξη δράσης: 30 min - Διάρκεια: 4 6 ώρες Βελτιώνει τη δύσπνοια, την ικανότητα άσκησης και την ανταλλαγή των αερίων στη ΧΑΠ Στερείται αντιφλεγμονώδους δράσης Δεν μεταβάλλει τη φυσική πορεία της νόσου Δε δημιουργεί ταχυφυλαξία σε μακροχρόνια χορήγηση
The Lung Health Study JAMA. 1994;272:1497-1505
Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης: Έναρξη & διάρκεια δράσης Change in FEV 1 (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0-5 N=534 P<0.001 for the combination versus each agent alone Ipratropium + Albuterol Albuterol Ipratropium 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Post-dose (hours) COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. Chest. 1994;105:1411-1419.
Βρωμιούχο Τιοτρόπιο H 3 C + CH 3 N O Br 18 mg / dose O H O S OH S Tashkin DP Curr Opin Pulm Med. 2010 Mar;16(2):97-105.
«Εκλεκτικότητα» τιοτροπίου In vitro muscarinic receptor dissociation Dissociation Half-life life (hours) M 1 M 2 M 3 Ipratropium 0.11 0.035 0.26 Tiotropium 14.60 3.600 34.70 Disse B et al. Life Sci 1999; 64:457-464
Πνευμονική λειτουργία
UPLIFT Μελέτη διπλή- τυφλή τυχαιοποιημένη Διεθνής πολυκεντρική -5993 ασθενείς. Μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ Διάρκεια 4 ετών Επιτρεπτή η χρήση όλων των άλλων φαρμάκων πλην των αντιχολινεργικών Τιοτρόπιο εικονικό φάρμακο
5993 ασθενείς Argentina Australia Austria Belgium Brazil France Germany Greece Hong Kong Hungary Ireland Denmark Finland Lithuania Malaysia Mexico Netherlands New Zealand Norway Italy Japan Portugal Russia Singapore Slovakia Slovenia South Africa Philippines Poland Taiwan Thailand Turkey United Kingdom US Czech Republic Spain Switzerland
UPLIFT:Σκοπός της μελέτης Να μελετηθούν οι μακροχρόνιες επιδράσεις του τιοτροπίου σε ασθενείς με ΧΑΠ Ρυθμός έκπτωσης FEV1 Πνευμονική λειτουργία, Παροξύνσεις, Ποιότητα ζωής, Θνητότητα Ασφάλεια
PLIFT Δεν εμφανίστηκε επίδραση στον ετήσιο ρυθμό έκπτωσης του FEV1 προ/μετά βρογχοδιαστολή FEV 1 (liters) 1.50 1.40 1.30 1.20 1.10 1.00 0.00 * * * * * * Προ βρογχοδιαστολής Μετά βρογχοδιαστολή * * * * 01 6 12 18 24 30 36 42 48 * * * * * * *P<0.001 versus placebo * * Tiotropium (N=2516) Placebo (N=2374) Tiotropium (N=2494) Placebo (N=2363) Day 30 Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554. Month Προ-βρογχοδιαστολής FEV 1 Δ = 87 103 ml
Το τιοτρόπιο βελτιώνει την αντοχή στην άσκηση Αντοχή (λεπτά) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 N=91 * P <0.05 * * Τιοτρόπιο + Αποκατάσταση Αποκατάσταση 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Εβδομάδες θεραπείας Casaburi R, et al. Chest. 2005;127:809-817..
Tiotropium Improves TDI Focal Score Mean (SE) TDI Focal score 1.5 1.0 0.5 0.0-0.5 Over 1 Year (versus Placebo) * Tiotropium n=507 * Placebo n=325 * * 50 92 176 260 344 * Δ T- P = 1.14 *P<0.0001 Test day Casaburi R et al. Eur Respir J 2002; 19:217-224
Παροξύνσεις
MISTRAL D. Dusser et al Eur Respir J 2006; 27: 547 555
UPLIFT:Χρόνος έως την πρώτη παρόξυνση Time to First Exacerbation (months) * N=5993 * P=0.002 versus placebo Anzueto A, et al. Ther Adv Respir Dis. 2009;3:103-111.
UPLIFT:Παροξύνσεις Number of Exacerbations per Patient Year 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.85 T * N=5993 * P<0.001 versus placebo 0.73 T 0.1 0.0 Placebo Tiotropium Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
Πιθανότητα εμφάνισης παροξύνσεων που οδηγούν στο νοσοκομείο 40 Τιοτρόπιο Control Πιθανότητα παροξύνσης με εισαγωγή στο νοσοκομείο (%) 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Μήνες Μείωση σχετικού κινδύνου 14% p = 0.002 (log-rank test) Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-54
Wedzicha A Jadwiga et al,am J Respir Crit Care Med Vol 177. 2008 INSPIRE Τιοτρόπιο και SFC δε διέφεραν ως προς τον αριθμό παροξύνσεων Διαφοράωςπροςτηφύσητων παροξύνσεων
Επίδραση στην ποιότητα ζωής (HRQoL)
Ποσοστό ασθενών με βελτίωση 4 μονάδες στο συνολικό αποτέλεσμα SGRQ* Τιοτρόπιο Control 50 49,1 47,5 48 46,1 46 UPLIFT 44,9 44 Ασθενείς (%) 42 40 38 41,2 39,1 36,5 36,2 36 34 32 30 1 year 2 years 3 years 4 years All p-values <0.001; *compared to Day 1
Συνδυασμός Τιοτροπίου με άλλα εισπνεόμενα Αυξημένη αποτελεσματικότητα θεραπευτικών συνδυασμών (Τιοτρόπιο + LABA ή Τιοτρόπιο+ LABA / ICS) έναντι μονοθεραπείας με τιοτρόπιο Χρειάζονται περισσότερες μελέτες
The OPTIMAL Study: Effects of Treatment on FEV1 1.18 Tiotropium plus placebo Tiotropium plus salmeterol Tiotropium plus fluticasone-salmeterol Mean Prebronchodilator FEV 1, L 1.16 1.14 1.12 1.10 1.08 1.06 1.04 1.02 1.00 0 4 20 36 52 * Time, weeks * P=0.049 versus tiotropium plus placebo Aaron SD, et al. Ann Intern Med. 2007;146:545-555. Permission granted.
Ασφάλεια
UPLIFT:Θνητότητα Mortality Rate 20% 15% 10% 5% N=5993 P=NS 14.9% 16.5% 0% Tiotropium Placebo Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-54.
Αντιχολινεργικά & κίνδυνοι από το καρδαγγειακό (Singh et al JAMA 2008) Μεταανάλυση 17 RCTs (Δεν περιέλαβε την UPLIFT) 15000 ασθενείς Η χρήση ιπρατροπίου ή τιοτροπίου για πάνω από ένα μήνα φάνηκε να αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος, ΑΕΕ ή θανάτου
Συμβάματα από το καρδιαγγειακό Composite Endpoint* Used by Singh et al Applied to UPLIFT Placebo Τιοτρόπιο Rate Ratio 1 (95 % CI) UPLIFT N Rate N Rate Composite endpoint 246 2.89 208 2.25 0.78 (0.65, 0.94) Fatal composite 124 1.42 98 1.04 0.73 (0.56, 0.95)
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες Ξηροστομία Επίσχεση ούρων αντιχολινεργικών Γλαύκωμα κλειστής γωνίας Rennard SI. Lancet. 2004;364:791-802.
Συμπεράσματα 1 Στη ΧΑΠ, η χολινεργική συστολή είναι ο κυρίαρχος μηχανισμός της απόφραξης των αεραγωγών Στη ΧΑΠ τα αντιχολινεργικά αποτελούν πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή
Συμπεράσματα 2 Βελτίωση της δύσπνοιας, της ικανότητας άσκησης, τηςποιότηταςζωήςκαιτου αριθμού των παροξύνσεων Καμία επίδραση στη φυσική ιστορία της ΧΑΠ Ασφάλεια αποδεδειγμένη
Αλγόριθμος Θεραπείας ΧΑΠ Ήπια Εκτίμηση συμπτωμάτων σπιρομέτρηση Τιοτρόπιο Τιοτρόπιο +LABA Σοβαρή SABA κατ επίκληση Προσθήκη Εισπνεόμενων στεροειδών LABA LABA + Τιοτρόπιο
Ευχαριστώ για την προσοχή σας