ΧΑΠ Παθογένεια: Φλεγμονή και καταστροφή παρεγχύματος Στέλιος Λουκίδης Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική κλινική ΝΝΘΑ
Παθογένεια ΧΑΠ Μείωση ροής Φλεγμονή αεραγωγών Δομικές αλλαγές Βλεννοκροσσωτή κάθαρση Σύσπαση Λείων μυϊκών ινών Αυξημένος Χολινεργικός τόνος Αύξηση αριθμού: - ουδετερόφιλα - μακροφάγα -CD8 + -IL-8, TNFα, LTB 4 Καταστροφή κυψελίδων Υπερπλασία επιθηλίου Υπερτροφία αδένων Υπερέκκριση βλέννας Μείωση μεταφοράς βλέννας ΒΗR Απώλεια ελαστικότητας Διαταραχή πρωτεασών/ αντιπρωτεασών Οίδημα βλεννογόνου Μεταπλασία καλυκοειδών ίνωση Καταστροφή βλεννογόνου
1500 Dutch hypothesis: Γκρίζα ζώνη? 10 CD8 cells/mm 2 750 500 250 8 6 4 Eosinophils % 0 0 BHR AMP - BHR AMP + BHR AMP - BHR AMP + Rutgers SR et al Clin Exp Allergy 2002
Αναστρεψιμότητα Ηωσινόφιλα ΒΗR μεταχολίνη NS Μηχανισμοί BHR FEV 1 FEV 1 /FVC +cach 0.3 -cach ΔFEV1 (lt) 0.2 0.1 0.0 2 ώρες 3 ώρες 23 και 55 Τιοτρόπιο Κostikas K et al Chest submitted
ΧΑΠ: κεντρικοί αεραγωγοί Normal Mucus metaplasia Experimentally induced response of airway epithelium to cigarette smoke
ΧΑΠ:περιφερικοί αεραγωγοί Small airway: Normal Small airway: Thickened
Normal ΧΑΠ:παρέγχυμα-αγγεία ΧΑΠ Parenchymal tethering Loss of tethering
Φλεγμονή στη ΧΑΠ Επιθηλιακά Κάπνισμα INF-γ CXCR3 MCH SLPI CD8 + CD4 + TNF-α κυτταροτοξικότητα Granzymes Perforin MCH AM TNF-α NEU MCP-1 Χημειοτακτικοί παράγοντες Μεσολαβητές (LTB 4 ) Κυτταροκίνες (IL-8, GRO-α) CXCR2 Συστηματικές εκδηλώσεις ΚΑΤΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ ΠΡΩΤΕΑΣΕΣ Neutrophil elastase Cathepsins Matrix metalloproteinases Καταστροφή κυψελίδων Υπερέκκριση βλέννας
Anti-proteases SLPI α 1 -AT Proteolysis Οξειδωτικό stress ANTIOXIDANTS Vitamins C and E N-acetylcysteine Glutathioneanalogues Nitrones(spin trap) NF-κB IL-8 TNF-α O 2-, H 2 0 2 OH., ONOŌ Neutrophil recruitment Mucus secretion LPO Plasma leak Bronchoconstriction Barnes PJ
Άσθμα vs XΑΠ Σταθερή απόφραξη Fabbri L et al AJRCCM 2003
Μακροφάγα: Ο ενορχηστρωτής?
Μακροφάγα : Ο σιωπηλός ενορχηστρωτής Caramori, G et al. Thorax 2003;58:348-351
Δενδριτικά κύτταρα: Ρόλο στη ΧΑΠ? Robbins S et al AJRCMB 2005
Επιθήλιο: Η αρχή του κακού? Satoshi Fuke et al AJRMB 2005
Η φλεγμονή στους αεραγωγούς ξεκινά από τα πρώιμα στάδια 120% GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 & 3 GOLD 4 100% 84% 100% 92% % κύτταρα 80% 60% 40% 67% 55% 54% 66% 73% 25% 33% 29% 32% 20% 0% Ουδετερόφιλα Μακροφάγα CD8 Hogg N Engl J Med 2004
CD8+ T-lymphocyte infiltration in small airways in COPD Saetta. AJRCCM 1999
Large airways Relationship of CD8+ to FEV 1 80 60 40 CD8+ cells/mm Length reticular basement membrane 20 0 20 40 60 80 100 120 140 FEV 1 (% predicted) p = 0.05 r = -0.30 O Shaughnessy et al. AJRCCM 1997
Expression of perforin (mean {+/-} SD) in COPD, non-copd smokers, and normal subjects Chrysofakis, G. et al. Chest 2004
Sub populations CD8: New evidence? Tzanakis N et al Respiratory Medicine (2004) 98, 57 65
Κυτταροκίνες στη ΧΑΠ:ρόλος των υποδοχέων
Cells positive for CXCL8 messenger RNA (mrna) Cells positive for CXCR2 mrna Cells positive for CXCL5 mrna Qiu Y et al AJRCCM 2003
Παραγωγή IL-8 από κύτταρα του βρογχικού επιθηλίου Παραγωγή IL-8 (pg/ml) 5000 4000 3000 2000 1000 * p < 0.0001 * * 0 Μάρτυρες Καπνιστές ΧΑΠ Vignola et al, Thorax 2003
Η απόφραξη κατευθύνει τη φλεγμονή? Panzner, P. et al. Chest 2003;124:1909-1915
Η απώλεια σχετίζεται με τη φλεγμονή? Donaldson, G. C. et al. Chest 2005;128:1995-2004
LTB 4 ΣΤΑ ΠΤΥΕΛΑ Not all that is coming is a hot air? p=0.95 p<0.0001 p=0.002 p=0.002 LTB 4 στα πτύελα (ng/ml) 4 3 2 1 0 p<0.0001 Μάρτυρες Όλοι Α ΧΑ Άσθμα Α = αναστρεψιμότητα, ΧΑ = χωρίς αναστρεψιμότητα ΧΑΠ Kostikas K et al Chest 2005
Αναστρεψιμότητα στη ΧΑΠ Υπάρχουν διαφορές? Ηωσινόφιλα % Ουδετερόφιλα % Αλβουμίνη mg/ml IL-8 pg/ml Eotaxin pg/ml Rantes pg/ml R+ (n=48) 3.1 77 1.47 1360 31.5 12.5 NR (n=40) 2.4 80 1.63 1876 29.6 9.7 Perng, D.-W. et al. Chest 2004;126:375-381
Μαστοκύτταρα στη ΧΑΠ Μόνο σε ηωσινοφιλική νόσο? p<0.05 Τρυπτάση ng/m 5 3 2 1 0 ΧΑΠ με ηωσινόφιλα>3% ΧΑΠ με ηωσινόφιλα<3% Louis R et al ERJ 2002
Διακοπή καπνίσματος H φλεγμονή σταματάει? Willmese BW et al ERJ 2005
Διακοπή καπνίσματος Συνεχιζόμενη διαφορετική φλεγμονή? Sullivan A et al AJRCCM 2005
Διακοπή καπνίσματος Πόσο ρόλο παίζει ο χρόνος? Clucold study group Thorax 2006
Νυν καπνιστής πρώην καπνιστής Plasma cells CD4 cells Clucold study group Thorax 2006
Επίπεδα IL-6, IL-8 στα πτύελα Πόσο ρυθμίζουν τον αριθμό των παροξύνσεων? IL6 pg/ml 300 A IL8 pg/ml 20,000 B 200 10,000 100 0 2 3 n=21 n=23 0 2 3 n=21 n=23 Αριθμός παροξύνσεων/έτος Bhowrmik Thorax 2000
Anti-proteases SLPI α 1 -AT Proteolysis Οξειδωτικό stress ANTIOXIDANTS Vitamins C and E N-acetyl cysteine Glutathioneanalogues Nitrones(spin trap) NF-κB IL-8 TNF-α O 2-, H 2 0 2 OH., ONOŌ Neutrophil recruitment Mucus secretion LPO Plasma leak Bronchoconstriction Barnes PJ
8-isoprostane in EBC in COPD 8-isoprostane in EBC pg/ml 100 80 60 40 20 p<0.0001 p=0.43 p=0.63 Control All Mild Mod Severe ICS(+) ICS(-) COPD Kostikas et al Chest 2003
MDA σε ΧΑΠ 100 p<0.0001 malhondialdehyde (nmol/l) 75 50 25 p<0.0001 p=0.0007 0 Μη καπνιστές Καπνιστές ΧΑΠ Corradi et al AJRCCM 2003
ph στο EBC p=0.26 p=0.005 8.00 7.75 p<0.0001 p<0.0002 ph 7.50 7.25 7.00 6.75 Όλοι ήπιο Μέτριο Bρογχεκτασίες ΧΑΠ Controls Άσθμα Kostikas K et al. AJRCCM 2002
Η μάχη του καπνιστή να μην γίνει ΧΑΠ. I Rahman AJRMBM 2003
H 2 O 2 /ουδετερόφιλα στη προκλητή απόχρεμψη H 2 O 2 στο EBC μμ 1.5 1.0 0.5 r=0.83 p<0.0001 0.0 25 50 75 % ουδετερόφιλα Kostikas et al Chest 2003
Oξειδωτικό stress Ουδετεροφιλική φλεγμονή Ποιος ο συνδετικός κρίκος? Santus P et al AJRCCM 2005
Κυτταροκίνες οξειδωτικό stress: Σχέση αγάπης? Vasilakopoulos T et al JAP 2003
Expression p65 [NF-kB] after exposure to oxidative stress Normal Smoker COPD Di Stefano et al ER J 2002
Figure 1 (A) Nitrite and nitrate levels and (B) peroxynitrite inhibitory activity in induced sputum in patients with COPD and normal controls. Copyright 2003 BMJ Publishing Group Ltd. Kanazawa, H et al. Thorax 2003;58:106-109
Οξειδωτικό stress απόπτωση-remodeling? Carnevali S et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003.
Είναι η ιστόνη φλεγμονώδης δείκτης? Barnes PJ ERJ 2005
Gilmour P et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003.
ΧΑΠ: Πρωτεάσες IL-8, GRO-α, LTB4 IL-8, LTB4 CXCR2 MPO, inos, O2 - Oxidative Stress Emphysema Mucus hypersecretion
Serine Proteinase Inhibitors role in inflammation & tissue repair Inhibition of Leukocyte proteinases Regulation of Leukocyte function Serine proteinase inhibitors Host defence Against infection Tissue repair & matrix production
Λειτουργίες των TIMPs Αδρανοποίηση MMPs Επαγωγή απόπτωσης Αυξητικοί παράγοντες Αναστολή αγγειογένεσης Αναστολή διήθησης και μετάστασης καρκίνου Remodelling εμβρυικών ιστών
MMP-8 και MMP-9 στα πτύελα ασθενών με ΧΑΠ Διαφορά στους κυτταρικούς πληθυσμούς? Vernooy, J. H. J. et al. Chest 2004;126:1802-1810
Πολυμορφισμοί υποδοχέων MMP+ εντόπιση εμφυσήματος Isao Ito et al AJRCCM 2005
Έλεγχος καταστροφής και βλέννας από MMPs
Αναδιαμόρφωση στη ΧΑΠ Kranenburg, A R et al Thorax 2005
Η μάχη των κυτταροκινών για τη προστασία του παρεγχύματος Lim S et al AJRCCM 2000
ΧΑΠ: ρινίτιδα =ενιαίος αεραγωγός Hurst, J. R. et al. Chest 2005;127:1219-1226
Η Ουδετεροφιλική πλευρά των παροξύνσεων Neutrophil elastase positivity in the airway mucosa Qiu Y et al AJRCCM 2003
Παρόξυνση ΧΑΠ: μία διαφορετική νόσος? Subepithelial EG2-positive eosinophils Zhu J et al AJRCCM 2003 IL-4 mrna in epithelial cells
Rantes στο επιθήλιο και υποεπιθηλιακά Καπνιστής Σταθερή ΧΑΠ Παρόξυνση ΧΑΠ Zhu J et al AJRCCM 2003
Ποιος διευθύνει τη παρόξυνση? Tsoumakidou M et al Resp Med 2005
It s not the old disease. It s a new disease, attractive and fashionable P Caverley Editorial AJRCCM October 2004