ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Primolut Nor 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Primolut Nor 5 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 δισκίο Primolut Nor περιέχει 5 mg οξικής νορεθιστερόνης. Για τα έκδοχα, δείτε την παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Δυσλειτουργικές αιμορραγίες (δυσμηνόρροια, προκαταμήνια ενοχλήματα), δευτεροπαθής αμηνόρροια, ενδομητρίωση. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Tα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, με τη βοήθεια κάποιου υγρού. Η αποτελεσματικότητα του Primolut Nor μπορεί να ελαττωθεί εάν η χρήστρια ξεχάσει να πάρει ένα δισκίο όπως της έχει υποδειχθεί. Η γυναίκα μπορεί να λάβει μόνο το τελευταίο δισκίο που δεν έλαβε μόλις το θυμηθεί και μετά να συνεχίσει τη λήψη των δισκίων τη σωστή ώρα την επόμενη ημέρα. Εάν απαιτείται αντισυλληπτική προστασία, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν πρόσθετες αντισυλληπτικές μη-ορμονικές μέθοδοι φραγμού. 4.2.1 Δυσλειτουργικές αιμορραγίες Ένα δισκίο Primolut Nor 5 mg λαμβάνεται 3 φορές ημερησίως για 10 ημέρες. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, αυτό θα αναστείλει την μη σχετιζόμενη με οργανικές βλάβες μητριαία αιμορραγία εντός 1 έως 3 ημερών. Εντούτοις, για να διασφαλιστεί η επιτυχία της θεραπείας, τα δισκία Primolut Nor 5 mg πρέπει να ληφθούν για ένα πλήρες χρονικό διάστημα 10 ημερών. Περίπου 2 έως 4 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας θα εμφανιστεί αιμορραγία λόγω διακοπής της λήψης του φαρμάκου, με την ένταση και διάρκεια της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας. Ελαφρά αιμορραγία κατά τη διάρκεια λήψης των δισκίων Περιστασιακά, ενδέχεται να εμφανιστεί ελαφρά αιμορραγία μετά την αρχική αναστολή της αιμορραγίας. Επίσης και σε αυτές τις περιπτώσεις, η λήψη των δισκίων δεν πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά.
2 Μη αναστολή της αιμορραγίας, σοβαρή αιμορραγία Σε περίπτωση που η κολπική αιμορραγία δεν σταματά παρά τη σωστή λήψη των δισκίων, πρέπει να εξεταστεί η περίπτωση οργανικού αιτίου ή παράγοντα εκτός του γεννητικού συστήματος (π.χ. πολύποδες, καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας ή του ενδομητρίου, μύωμα, υπολείμματα έκτρωσης, εξωμήτριος κύηση ή διαταραχές της πήξης του αίματος) και η λήψη άλλων μέτρων αντιμετώπισης. Αυτό εφαρμόζεται επίσης κα σε περιπτώσεις όπου μετά την αρχική αναστολή της θεραπείας επανεμφανίζεται βαριά αιμορραγία, παρά τη συνέχιση λήψης των δισκίων. Πρόληψη επανεμφάνισης Για πρόληψη της επανεμφάνισης ανώμαλης αιμορραγίας σε ασθενείς με ανωορρηκτικούς κύκλους, το Primolut Nor 5 mg μπορεί να χορηγηθεί ως προφύλαξη (1 δισκίο 1 έως 2 φορές την ημέρα από την 16 η έως την 25 η ημέρα του κύκλου [1 η ημέρα του κύκλου = 1 η ημέρα της τελευταίας εμμηνορρυσίας]). Αιμορραγία εκ διακοπής εμφανίζεται μερικές ημέρες μετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου. 4.2.2. Δευτεροπαθής αμηνόρροια Ορμονική θεραπεία της δευτεροπαθούς αμηνόρροιας μπορεί να διενεργηθεί μόνο αφού αποκλειστεί η περίπτωση κύησης. Πριν την έναρξη της θεραπείας της δευτεροπαθούς αμηνόρροιας, πρέπει να αποκλεισθεί η παρουσία όγκου της υπόφυσης με παραγωγή προλακτίνης. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα αύξησης του μεγέθους μακροαδενωμάτων μετά από έκθεση σε υψηλές δόσεις οιστρογόνου για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Πρέπει να προηγηθεί προετοιμασία του ενδομητρίου με ένα οιστρογόνο (π.χ. για 14 ημέρες) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Primolut Nor 5 mg. Στη συνέχεια, χορηγείται 1 δισκίο Primolut Nor 5 mg μία με δύο φορές την ημέρα για 10 ημέρες. Αιμορραγία εκ διακοπής εμφανίζεται μερικές ημέρες μετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου. Σε ασθενείς στις οποίες έχει επιτευχθεί επαρκής ενδογενής παραγωγή οιστρογόνου, μπορεί να επιχειρηθεί διακοπή της θεραπείας με οιστρογόνο και πρόκληση κυκλικής αιμορραγίας μέσω της χορήγησης 1 δισκίου Primolut Nor 5 mg δύο φορές την ημέρα, από την 16 η έως την 25 η ημέρα του κύκλου. 4.2.3 Προκαταμήνια ενοχλήματα Η λήψη ενός δισκίου Primolut Nor 5 mg 1 έως 3 φορές την ημέρα κατά την ωχρινική διάρκεια του κύκλου μπορεί να ανακουφίσει ή να βελτιώσει τα προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα όπως κεφαλαλγίες, καταθλιπτική διάθεση, κατακράτηση υγρών και αίσθημα τάσης στους μαστούς. 4.2.4. Ενδομητρίωση Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει μεταξύ της 1 ης και 5 ης ημέρας του κύκλου με 1 δισκίο Primolut Nor 5 mg δύο φορές την ημέρα. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικών κηλίδων η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 2 δισκία 2 φορές την ημέρα. Εάν η αιμορραγία σταματήσει, πρέπει να εξεταστεί μείωση της δόσης στην αρχική δόση. Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 4 έως 6 μήνες.
3 4.3 Αντενδείξεις Το Primolut Nor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν είναι παρούσα οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις κατά τη διάρκεια της χρήσης του Primolut Nor, η χρήση του σκευάσματος πρέπει να διακοπεί αμέσως. Αγνώστου αιτιολογίας απώλεια αίματος εκ του κόλπου. Αρτηριακή υπέρταση. Ηπατική ανεπάρκεια. Παρουσία ή ιστορικό ηπατικών όγκων (καλοήθεις ή κακοήθεις). Γνωστές ή υποπτευόμενες ορμονοεξαρτώμενες κακοήθειες. Σύνδρομο Dubin-Johnson, σύνδρομο Rotor, ίκτερος ή παρατεταμένος κνησμός σε προηγούμενη κύηση, έρπης κυήσεως στο αναμνηστικό. Ως διαγνωστική δοκιμασία για τυχόν ύπαρξη κυήσεως. Παλίνδρομη έκτρωση. Καρκίνος του μαστού ή των γεννητικών οργάνων, εκτός εάν αποτελούν μέρος της θεραπευτικής αγωγής. Θρομβοφλεβίτιδα, θρομβοεμβολικές καταστάσεις παρούσες ή προηγηθείσες. Παρουσία ή υποψία εγκυμοσύνης. Γαλουχία. Παρουσία ή ιστορικό αρτηριακής και καρδιαγγειακής νόσου (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, ισχαιμική καρδιακή νόσος). Σακχαρώδης διαβήτης με αγγειακές επιπλοκές. Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε περίπτωση που οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις / παράγοντες κινδύνου είναι παρούσα ή επιδεινωθεί, πρέπει να διενεργηθεί ατομική ανάλυση κινδύνου / οφέλους πριν από την έναρξη ή συνέχιση της θεραπείας με Primolut Nor. Κυκλοφορικές Διαταραχές Οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση από του στόματος αναστολέων της ωορρηξίας που περιέχουν οιστρογόνο / προγεστερόνη συνοδεύεται από μία αυξημένη εμφάνιση θρομβοεμβολικών νόσων. Απαιτείται προσοχή για το ενδεχόμενο εμφάνισης συμπτωμάτων ή σημείων θρομβώσεων. Συνεπώς, πρέπει κατά την εκτίμηση του οφέλους-κινδύνου του σκευάσματος να ληφθεί υπόψη πιθανός αυξημένος θρομβοεμβολικός κίνδυνος, ιδιαίτερα όταν προηγήθηκαν θρομβοεμβολικές παθήσεις, βαριάς μορφής διαβήτης με αγγειακές εξαλλαγές ή υφίσταται δρεπανοκυτταρική αναιμία. Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρόμβωση / θρομβοεμβολή (VTE) συμπεριλαμβάνονται το θετικό ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό (VTE σε αδελφό / ή σε γονέα σε σχετικά νεαρή ηλικία), η ηλικία, η παχυσαρκία, η παρατεταμένη ακινησία, η μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή ο σοβαρός τραυματισμός. Πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής κατά τη λοχεία. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν υπάρχουν συμπτώματα συμβάντος αρτηριακής ή φλεβικής θρόμβωσης ή υποψίας αυτού. Όγκοι
4 Σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν, μετά από χρήση ορμονικών δραστικών ουσιών, όπως αυτές που περιέχει το Primolut Nor, καλοήθεις, ακόμη σπανιότερα κακοήθεις εξαλλαγές στο ήπαρ, οι οποίες μεμονωμένα οδήγησαν σε επικίνδυνες για τη ζωή αιμορραγίες στην κοιλιακή χώρα. Για αυτό θα πρέπει να ενημερώνεται ο γιατρός, όταν εμφανίζονται ασυνήθη ενοχλήματα στην άνω κοιλία, τα οποία δεν υποχωρούν σύντομα από μόνα τους. Άλλα Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη υπό αγωγή χρειάζονται τακτική παρακολούθηση, γιατί μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της αντιδιαβητικής αγωγής. Χλόασμα είναι δυνατόν να εκδηλωθεί περιστασιακά, ειδικά σε γυναίκες με ιστορικό χλοάσματος. Γυναίκες με τάση για χλόασμα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή στην υπεριώδη ακτινοβολία όσο λαμβάνουν Primolut Nor. Ασθενείς με κατάθλιψη ή με ιστορικό κατάθλιψης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η αγωγή να διακόπτεται σε περίπτωση επιδείνωσης ή επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Ιατρική εξέταση Ένα πλήρες ιατρικό ιστορικό πρέπει να λαμβάνεται και μια γενική κλινική και γυναικολογική εξέταση πρέπει να πραγματοποιείται πριν την έναρξη ή την επανέναρξη του Primolut Nor, καθοδηγούμενα από τις αντενδείξεις (4.3) και προφυλάξεις (4.4). Αυτά πρέπει να επαναλαμβάνονται κατά τη διάρκεια της χρήσης του Primolut Nor. Η συχνότητα και η φύση αυτών των εκτιμήσεων πρέπει να προσαρμόζονται σε κάθε γυναίκα ξεχωριστά, αλλά γενικά πρέπει ειδικά να ελέγχονται η αρτηριακή πίεση, οι μαστοί, η κοιλιακή χώρα και τα πυελικά όργανα. Πρέπει επίσης να ελέγχεται κυτταρολογικά ο τράχηλος της μήτρας. Λόγοι άμεσης διακοπής των δισκίων: Εμφάνιση για πρώτη φορά ημικρανιών ή συχνότερη εμφάνιση ασυνήθιστα δυνατών πονοκεφάλων, αιφνίδιες παραισθήσεις (π.χ. διαταραχές οράσεως, διαταραχές ακοής), πρώτα σημεία θρομβοφλεβίτιδας ή θρομβοεμβολικών φαινομένων (π.χ. ασυνήθιστοι πόνοι στις κνήμες ή οιδήματα στα πόδια, πόνος στο θώρακα ή βήχας ασαφούς αιτιολογίας), αίσθημα πόνου ή δυσφορίας στον θώρακα, προγραμματισμένες εγχειρήσεις (6 εβδομάδες προηγουμένως), ακινητοποίηση (π.χ. ύστερα από ατυχήματα), εμφάνιση ίκτερου, εμφάνιση ηπατίτιδος, κνησμός σε όλο το σώμα, αύξηση επιληπτικών κρίσεων, σημαντική άνοδος της αρτηριακής πίεσης, κύηση. Σε περίπτωση εμφάνισης κολπικής αιμορραγίας εκ διαφυγής πρέπει να αποκλείεται το ενδεχόμενο οργανικής βλάβης. Σε ασθενείς με ενδομητρίωση μπορεί να εμφανιστούν ενδιάμεσες αιμορραγίες όταν λάβουν θεραπεία με προγεστερινοειδή, οι οποίες όμως σε αυτή την περίπτωση δεν πρέπει να θεραπευτούν με οιστρογόνα.
5 Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και, αν χρειάζεται, να ελέγχεται το ενδεχόμενο επίδρασης της μακρόχρονης με προγεσταγόνα αγωγής στη λειτουργία της υπόφυσης, των ωοθηκών, των επινεφριδίων, της μήτρας και του ήπατος. Η αγωγή με προγεσταγόνα μπορεί να καλύψει την επέλευση της εμμηνόπαυσης. Σε υψηλή δοσολογία και μακρόχρονη χρήση παρατηρήθηκε κατακράτηση υγρών κατά τη χορήγηση προγεστερινοειδών. Οι ασθενείς με επιληψία, ημικρανία, άσθμα, καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια και γενικώς καταστάσεις που είναι δυνατόν να επιδεινωθούν από την κατακράτηση υγρών, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, οι οποίες προκαλούν αυξημένη κάθαρση των ορμονών του φύλλου, μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. Αυτό έχει τεκμηριωθεί με πολλά φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα (συμπεριλαμβανομένων της φαινυτοΐνης, των βαρβιτουρικών, της πριμιδόνης, της καρβαμαζεπίνης, της ριφαμπικίνης, της οξκαρβαζεπίνης, του υπερικού και της ριφαβουτίνης), ενώ υπάρχουν επίσης υποψίες για τη γκριζεοφουλβίνη. Τα προγεσταγόνα μπορεί να επηρεάσουν το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων. Ως αποτέλεσμα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στους ιστούς μπορεί να επηρεαστούν (π.χ. κυκλοσπορίνη). Σημείωση: οι αντίστοιχες πληροφορίες των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμάκων πρέπει να ελέγχονται για να αναγνωριστούν πιθανές αλληλεπιδράσεις. Εργαστηριακές δοκιμασίες Η χρήση των προγεσταγόνων μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα ορισμένων εργαστηριακών δοκιμασιών, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών παραμέτρων του ήπατος και νεφρού, των ορμονών του θυρεοειδή και των επινεφριδίων, τα επίπεδα των δεσμευτικών πρωτεϊνών του πλάσματος όπως τη σφαιρίνη δέσμευσης των κορτικοστεροειδών, των λιποπρωτεϊνικών μορίων καθώς και παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων, της πήξης (παράγοντες VII, VIII, IX, X) της ινοδώλυσης και της δοκιμασίας μετυραπόνης. Οι αλλαγές γενικά παραμένουν εντός της φυσιολογικής εργαστηριακής κλίμακας. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση Η χρήση του Primolut Nor αντενδείκνυται κατά την κύηση. Εάν η έγκυος εκτέθηκε στη λήψη του Primolut Nor κατά την εγκυμοσύνη ή κατέστη έγκυος ενώ ελάμβανε το Primolut Nor, πρέπει να ενημερώνεται για τους πιθανούς κινδύνους που διατρέχει το κύημα.
6 Γαλουχία Τα προγεστερινοειδή περνούν στο γάλα και η χρήση τους δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Δεν αναμένεται, εκτός των περιπτώσεων ατόμων που μπορεί να εμφανίσουν υπνηλία και τα οποία πρέπει να προειδοποιούνται ανάλογα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνότερες κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών μετά την έναρξη της λήψης σκευασμάτων Primolut Nor και υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου θεραπείας. Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στην παράγραφο «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση», αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σε χρήστες σκευασμάτων Primolut Nor, αν και δεν ήταν πάντοτε δυνατόν να επιβεβαιωθεί μια αιτιολογική σχέση. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (MedDRA System Organ Classes MedDRA SOCs). Οι συχνότητες βασίζονται στα δεδομένα που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και στη βιβλιογραφία.
7 Κατηγορία οργάνου συστήματος Πολύ συχνές 1/10 Συχνές 1/100 έως <1/10 Όχι συχνές 1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες 1/10.000 <1/1000 έως Πολύ σπάνιες <1/10.000 Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Διαταραχές νευρικού συστήματος του Κεφαλαλγία Ημικρανία Οφθαλμικές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές της όρασης Δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Ναυτία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κνίδωση, εξάνθημα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Αιμορραγία της μήτρας / του κόλπου συμπεριλαμβανομένων κηλιδώσεων* Ολιγομηνόρροια* Αμηνόρροια Οίδημα *στην ένδειξη Ενδομητρίωση
8 Χρησιμοποιείται ο καταλληλότερος όρος MedDRA για την περιγραφή μιας συγκεκριμένης αντίδρασης και τα συνώνυμά του και οι σχετικές καταστάσεις. Επίσης έχουν παρατηρηθεί οι εξής ανεπιθύμητες ενέργειες: Γαστρεντερικές διαταραχές, διαταραχές της γεύσης, αύξηση ή μείωση του βάρους του σώματος. Κατακράτηση υγρών. Μελάγχρωση, χλόασμα δέρματος, ακμή. Απώλεια τριχών, υπερτρίχωση. Μαστοδυνία, γαλακτόρροια, γυναικομαστία, διαταραχές της γενετήσιας δραστηριότητας, αλλαγές του επιθηλίου του τραχήλου της μήτρας και των τραχηλικών εκκριμάτων, αλλαγές του κολπικού περιβάλλοντος, αύξηση της θερμοκρασίας οφειλόμενη στα προγεστερινοειδή. Κατάθλιψη, καταβολή, υπνηλία ή αϋπνία. Πυρετός, συμπτώματα προεμμηνορρυσιακού συνδρόμου, διαταραχές περιόδου. Σπάνια έχουν αναφερθεί οι εξής ανεπιθύμητες ενέργειες: Διαταραχές ηπατικής βιολογίας, ίκτερος, αύξηση των λιπιδίων του αίματος. Αρρενοποίηση θηλέων και υποσπαδία αρρένων εμβρύων. Θρομβοεμβολικά επεισόδια (θρόμβωση, εμβολή, εγκεφαλικά επεισόδια, οίδημα οπτικής θηλής), κυρίως όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με οιστρογόνα. 4.9 Υπερδοσολογία Μελέτες οξείας τοξικότητας που έγιναν με την οξική νορεθιστερόνη δεν κατέδειξαν κίνδυνο οξέων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από λανθασμένη λήψη πολλαπλής δόσης από εκείνη που συνιστάται για θεραπευτικούς σκοπούς. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας αναμένεται επίταση των φαρμακολογικών επιδράσεων των προγεστερινοειδών και πιθανόν να χρειαστεί συμπτωματική αντιμετώπιση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: G03DC02 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Τα προγεσταγόνα είναι λιπόφιλες ουσίες που διαχέονται ελεύθερα στα κύτταρα όπου ενώνονται με τους υποδοχείς της προγεστερόνης. Οι τελευταίοι εκφράζονται στα γεννητικά όργανα της γυναίκας, τον μαζικό αδένα, το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα και την υπόφυση. Το σύμπλοκο προγεσταγόνο υποδοχέας μετακινείται στον πυρήνα όπου ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων-στόχων. Τα προγεστερινοειδή διευκολύνουν τη διαφοροποίηση και αντιτίθενται στη δράση των οιστρογόνων στη διέγερση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Επιπλέον, αναστέλλουν την παραγωγή της γοναδοτροπίνης. Τα παράγωγα της νορεθιστερόνης έχουν ισχυρότερη αναβολική και ανδρογονική δράση. Διεγείρουν την ανάπτυξη των μαζικών αδένων, καθιστούν πυκνότερη τη βλέννη του τραχήλου της μήτρας και αυξάνουν τη θερμοκρασία του σώματος. Μετατρέπουν το υπερπλαστικό ενδομήτριο σε εκκριτικό.
9 Η νορεθιστερόνη αποτελεί ένα ισχυρό προγεστερινοειδές. Η πλήρης μετατροπή του ενδομητρίου από τη φάση πολλαπλασιασμού (παραγωγική) στη φάση έκκρισης (εκκριτική) σε γυναίκες με αυξημένες τιμές οιστρογόνων, μπορεί να επιτευχθεί με από του στόματος δοσολογίες των 100-150 mg νορεθιστερόνης ανά κύκλο. Οι προγεσταγονικές επιδράσεις της νορεθισετρόνης στο ενδομήτριο αποτελούν τη βάση στη θεραπεία με Primolut Nor της δυσμηνόρροιας και δευτεροπαθούς αμηνόρροιας, και της ενδομητρίωσης. Η αναστολή της έκκρισης της γοναδοτροπίνης και της ωορρηξίας μπορεί να επιτευχθεί με ημερήσια δόση των 0,5 mg οξικής νορεθιστερόνης. Τα θετικά αποτελέσματα του Primolut Nor στα προεμμηνορρυσιακά συμπτώματα μπορεί να αποδίδονται στην καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών. Λόγω των επιδράσεων σταθεροποίησης της νορεθιστερόνης στο ενδομήτριο, η χορήγηση του Primolut Nor μπορεί να χρησιμεύσει για να μεταθέσει την εμμηνορρυσία. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των προγεστερινοειδών είναι ανάλογες της δραστικής, της μορφής και του τρόπου χορήγησης του προϊόντος. Γενικώς, τα από του στόματος χορηγούμενα προγεσταγόνα υφίστανται έντονα το φαινόμενο της πρώτης διόδου δια του ήπατος και η βιοδιαθεσιμότητα είναι αναλογικά μικρή. Τα παράγωγα της νορ-τεστοστερόνης υφίστανται μικρότερης έκτασης ηπατικό μεταβολισμό. Μεταβολίζονται σε υδροξυλιωμένους μεταβολίτες, οι οποίοι συνδέονται με θειικές και γλυκουρονικές ομάδες και αποβάλλονται στα ούρα. Στο πλάσμα η προγεστερόνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες και τη σφαιρίνη που συνδέει τα κορτικοστεροειδή, ενώ τα 19-Nor παράγωγα συνδέονται με τη σφαιρίνη που συνδέει τα φυλετικά στεροειδή. Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη οξική νορεθιστερόνη (NETA) απορροφάται ταχέως και πλήρως σε μεγάλη κλίμακα δόσεων. Ήδη κατά την απορρόφηση και την πρώτη διάβαση από το ήπαρ, η οξική νορεθιστερόνη υδρολύεται σε νορεθιστερόνη, τη δραστική ουσία, και οξικό οξύ. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις νορεθιστερόνης στον ορό, περίπου 18 ng/ml (μετά από λήψη 5 mg NETA) και 25 ng/ml (μετά από λήψη 10 mg NETA), επιτυγχάνονται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά τη χορήγηση ενός δισκίου Primolut Nor. Κατανομή Η νορεθιστερόνη συνδέεται με την αλβουμίνη ορού και στην γλοβουλίνη που συνδέει τις ορμόνες φύλου (SHBG). Μόνο περίπου 3-4% των συνολικών συγκεντρώσεων του ορού είναι παρούσες ως ελεύθερα στεροειδή, περίπου 35% και 61% είναι συνδεδεμένα με SHGB και αλβουμίνη, αντίστοιχα. Ο εμφανής όγκος κατανομής της νορεθιστερόνης είναι 4,4 ± 1,3 l/kg. Μετά την από το στόματος χορήγηση, η πορεία του χρόνου του φαρμάκου στον ορό ακολουθεί διφασικό πρότυπο. Και οι δύο φάσεις χαρακτηρίζονται από χρόνους ημιζωής 1-3 και περίπου 5-13 ώρες, αντίστοιχα.
10 Η νορεθιστερόνη μεταφέρεται στο γάλα και τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό βρέθηκαν ότι είναι περίπου 10% αυτών που βρέθηκαν στο μητρικό πλάσμα, ανεξάρτητα από τον τρόπο χορήγησης. Με βάση ένα μέσο μέγιστο επίπεδο φαρμάκου στο μητρικό ορό της τάξης περίπου 16 ng/ml και μια υπολογισμένη ημερήσια λήψη 600 ml γάλακτος από το παιδί που θηλάζει, η μέγιστη ποσότητα που μπορεί να φτάσει στο μωρό είναι περίπου 1 μg (0.02% της μητρικής δόσης). Μεταβολισμός Η νορεθιστερόνη μεταβολίζεται κυρίως με κορεσμό του διπλού δεσμού στο δακτύλιο Α και με την μείωση της ομάδας κετόνης 3 σε ομάδα υδροξυλίου και ακολουθεί σύζευξη με τα αντίστοιχα θειικά άλατα και γλυκουρονίδια. Μερικοί από αυτούς τους μεταβολίτες αποβάλλονται σχετικά αργά από το πλάσμα, με χρόνο ημιζωής περίπου τις 67 ώρες. Συνεπώς, κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης με καθημερινή από του στόματος χορήγηση νορεθιστερόνης, μερικοί από αυτούς τους μεταβολίτες συσσωρεύονται στο πλάσμα. Η νορεθιστερόνη μεταβολίζεται μερικώς σε αιθινυλοιστραδιόλη, δηλ. για κάθε ένα χιλιοστόγραμμο από του στόματος χορηγούμενης νορεθιστερόνης, σχηματίζεται αιθινυλοιστραδιόλη που αντιστοιχεί σε μία από του στόματος δόση περίπου 4 μg στους ανθρώπους. Απέκκριση Η νορεθιστερόνη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη σε σημαντική έκταση. Κυρίως μεταβολίτες του Α δακτυλίου που έχουν αναχθεί και υδρολυθεί, καθώς επίσης και τα προϊόντα σύζευξής τους (γλυκουρονίδια και θειικά άλατα) απεκκρίνονται μέσω των ούρων και των κοπράνων σε αναλογία 7:3. Το μεγαλύτερο τμήμα των μεταβολιτών απεκκρίνεται από τα νεφρά μέσα σε 24 ώρες με χρόνο ημιζωής περίπου τις 19 ώρες. Συνθήκες σταθερής κατάστασης Κατά τη διάρκεια καθημερινής χορήγησης πολλαπλών δόσεων νορεθιστερόνης, συσσώρευση του φαρμάκου είναι απίθανη εξαιτίας του σχετικά σύντομου χρόνου ημιζωής του. Αν, παρόλα αυτά, χορηγούνται ταυτόχρονα παράγοντες που επάγουν την σφαιρίνη που συνδέει τα φυλετικά στεροειδή (SHBG), όπως η αιθινυλοιστραδιόλη, μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα νορεθιστερόνης στον ορό εξαιτίας της σύνδεσης της νορεθιστερόνης με την SHBG. 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα σχετικά με τη νορεθιστερόνη και τους εστέρες της δεν αποκαλύπτουν ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, ο οποίος να μην συμπεριλαμβάνεται ήδη σε άλλες σχετικές παραγράφους. Εντούτοις, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι τα στεροειδή του φύλου
11 μπορούν να ενισχύσουν την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων. Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας κατέδειξαν τον κίνδυνο αρρενοποίησης στα θήλεα έμβρυα όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις κατά το χρόνο ανάπτυξης των εξωτερικών γεννητικών οργάνων. Εφόσον οι επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι επίδραση αυτή έχει εφαρμογή και στον άνθρωπο, όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις, πρέπει να δηλωθεί ότι το Primolut Nor μπορεί να προκαλέσει σημεία αρρενοποίησης σε θήλεα έμβρυα εάν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια του ορμονοευαίσθητου σταδίου της σωματικής διαφοροποίησης του φύλου (από την ημέρα 45 της κύησης και μετά). Εκτός από αυτό, οι μελέτες δεν παρείχαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Έκδοχα Lactose monohydrate, starch maize, polyvidone 25000, talc, magnesium stearate. 6.2 Ασυμβατότητες Δεν είναι γνωστές μέχρι σήμερα. 6.3 Διάρκεια ζωής 5 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Τα φάρμακα πρέπει να φυλάσσονται προσεκτικά και μακριά από τα παιδιά. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία που περιέχει δύο blister των 10 δισκίων το καθένα. 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού Να χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2 («Δοσολογία και χρήση»). 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΤΟΧΟΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΠΡΟ Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Σωρού 18-20 15125 Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ. 0030 210 6187500 Τηλ χωρίς χρέωση: 800 11 30 900
12 Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο: Novagem Ltd Τηλ. 00357 22747747 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕΛΛΑΔΑ: 7560/1-2-2011 ΚΥΠΡΟΣ: S00035 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕΛΛΑΔΑ: 4.10.1975 / 15-10-2008 (επ αόριστον) ΚΥΠΡΟΣ: 24.06.2005 / 12.03.2010 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Σεπτέμβριος 2008