LABA, LAMA ή ζπλδπαζκόο ηνπο σο αξρηθή επηινγή Θεξαπείαο αζζελώλ κε Χξόληα Απνθξαθηηθή Πλεπκνλνπάζεηα Σηαύξνο Μ. Τξύθσλ MD, PhD, Επιμεληηήρ Α Πνεςμονολόγορ Φςμαηιολόγορ Α Πνεςμονολογική Κλινική Γ. Νοζ. «Γ. Παπανικολάος» Θεζζαλονίκη
Χπόνια Αποθπακηική Πνεςμονοπάθεια Η ΧΑΠ απνηειεί κία πξνβιέςηκε θαη ζεξαπεύζηκε λόζν κε ζεκαληηθέο εξωπνεςμονικέρ επιδπάζειρ πνπ επεξεάδνπλ ηε ζνβαξόηεηα ηεο λόζνπ ζε κεξηθνύο αζζελείο Χαξαθηεξίδεηαη από δηαηαξαρή ηεο ξνήο ζηε ζπηξνκέηξεζε πνπ δελ είλαη πιήξσο αλαζηξέςηκε Η απνθξαθηηθή δηαηαξαρήο είλαη ζπλήζσο πξννδεπηηθή, σο απνηέιεζκα παζνινγηθήο θιεγκνλώδνπο απάληεζεο ηνπ πλεύκνλα ζε εξεζηζηηθνύο παξάγνληεο ή αέξηα.
βειηίσζε / πξόιεςε ζπκπησκάησλ ειάηησζε παξνμπζκώλ Δπηηπρίεο από ηε ζεξαπεία ηεο ΧΑΠ βειηίσζε πνηόηεηαο δσήο βειηίσζε ηεο ηθαλόηεηαο θόπσζεο GOLD 2008
Bronchodilators in COPD 2 - agonists Theophylline Anticholinergics short-acting short-acting long-acting long-acting + - ß 2 ß 2 receptors Cholinergic receptor
Bronchodilators Anticholinergic M1 M2 M3 Contraction camp Relaxation -agonist AMP theophylline SMOOTH MUSCLE CELL
Σπλερήο ß 2 - agonists for COPD vs. Καη επίθιεζε ζεξαπεία 53 COPD patients Ipratropium 40 µg qid Salbutamol as-needed BDP 500 µg bid Salbutamol 200 µg qid Placebo 3 months Salbutamol use Salbutamol use [puffs / day] 15 10 5 0 6 5 4 3 2 1 0 Dyspnea [Score] Cook et al., AJRCCM 2001
The Lung Health Study 5887 COPD patients FEV 1 2.8 [L] Ipratropium 36 µg tid + smoking cessation Placebo + smoking cessation Placebo 2.7 5 years 2.6 Ipratropium Smoking cessation Placebo FEV 1 Anthonisen et al., JAMA 1994 2.5 Baseline 1 2 3 4 5 Years
Βξνγρνδηαζηαιηηθά ζηε ΧΑΠ Ipratropium ± salbutamol 534 COPD patients 1.2 Day 1 Day 85 Ipratropium 42 µg q.i.d. Salbutamol 200 µg q.i.d. Ipratropium + salbutamol 85 days FEV 1 [AUC 0-4 ] 1 0.8 0.6 0.4 0.2 FEV 1 [AUC 0-4 ] Combivent Study Group, Chest 1994 0 IPRA SALB IPRA IPRA SALB IPRA +SALB +SALB
Bronchodilators in COPD Formoterol versus theophylline FEV 1 (l) 3 months 1.6 n = 854 1.4 1.2 0 2 4 6 8 12 10 Formoterol 18 µg Formoterol 9 µg Theophylline Placebo Months Rossi et al., Chest 2002; 121: 1058-1069
FEV 1 [L] Bronchodilators in COPD Salmeterol vs. ipratropium 405 COPD pts. FEV 1 < 65% 0,4 Placebo Salmeterol Ipratropium Ipratropium 4 x 36 µg/day 0,3 Salmeterol 2 x 42 µg/day Placebo 12 weeks 0,2 0,1 FEV 1 Rennard et al., AJRCCM 2001 0 1 2 4 6 8 10 H o u r s 12
FEV 1 (L) UPLIFT: Tiotropium in COPD Pre- und post-bronchodilator FEV 1 1.50 Tiotropium Control 1.40 1.30 1.20 1.10 1.00 * * * * * * * * * * * * * * * * * * Post-bronchodilator FEV 1 = 47 65 ml Pre-bronchodilator FEV 1 = 87 103 ml 0 0 1 6 12 18 24 30 36 42 48 Months *p<0.0001 vs. control Tashkin et al., NEJM 359:1543, 2008
Difference (T P) (ml) Tiotropium versus placebo in COPD Pre-dose pulmonary function 600 400 200 0-200 ** ** ** ** * * Day 21 Day 42-400 -600 FEV 1 ** FVC IC FRC ** Flow Volume *p < 0.001, **p < 0.0001 vs. placebo O Donnell et al., Eur Respir J 2004
TORCH: Post-bronchodilator FEV 1 FEV 1 [ml] 100 Placebo Salmeterol 50 0-50 -100-150 0 24 48 72 96 120 156 Calverley et al., NEJM 2007 Weeks
Bronchodilator-induced lung deflation in COPD 23 COPD patients static hyperinflation FRC 120% pred. Salmeterol 50 µg bid Placebo 2 weeks 15 10 5 0-5 [%] Inspiratory capacity FRC Constant work rate exercise (75 % of W max ) -10-15 O Donnell et al., ERJ 2004
Dyspnoea (Borg) 6 5 4 3 2 1 Salmeterol vs. placebo in COPD Διάηησζε ηεο δύζπλνηαο ζηελ Placebo Salmeterol άζθεζε p = 0.07 0 0 1 2 3 4 5 6 7 O Donnell et al., ERJ 2004 Exercise endurance (minutes)
Αντιμετώπιση παροξυσμών
Exercise tolerance in COPD Tiotropium versus placebo Endurance (min) 24 20 Study medication Rehabilitation 32%* 42%* 16 12 16% *p<0.05 8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tiotropium (n=55) Placebo (n=53) Weeks Casaburi et al., Chest 2005
Πηζαλόηεηα (%) Πηζαλόηεηα νινθιήξσζεο κε ην θάξκαθν ηεο κειέηεο ( 45 κήλεο) 100 Τιοηπόπιο Control 80 60 40 20 Δεν ολοκλήπυζαν: Τιοηπόπιο: 36.2%; Control: 44.6% Hazard ratio = 0.89 (95% CI, 0.85, 0.94) p<0.001 63.8% 55.4% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Μήλεο
FEV 1 (L) Πξν-βξνγρνδηαζηνιήο FEV 1 Μέζεο ηηκέο ζε θάζε ζεκείν ειέγρνπ 1,50 1,40 Τιοηπόπιο Control 1,30 1,20 1,10 * * * * * * * * * Πξν-βξνγρνδηαζηνιήο FEV 1 = 87 103 ml (n=2494) 1,00 (n=2363) 0 0 1 Ημέπα 30 (Σηαθεπή καηάζηαζη) 6 12 18 24 30 36 42 48 Μήλεο *P<0.0001 vs. control.
Αζζελείο (%) 50 48 46 Πνζνζηό αζζελώλ κε βειηίσζε 4 κνλάδεο ζην ζπλνιηθό απνηέιεζκα SGRQ* 49,1 47,5 Τιοτρόπιο Control 46,1 44,9 44 42 41,2 40 39,1 38 36 36,5 36,2 34 32 30 1 year 2 years 3 years 4 years All p-values <0.001; *compared to Day 1
Καζπζηέξεζε εκθάληζεο πξώηεο έμαξζεο Tiotropium (N = 2986) Control (N = 3006) Control Tiotropium (μήνερ) Διάμεζορ σπόνορ μέσπι ηην ππώηη παπόξςνζη (μήνερ) 16.7 (14.9, 17.9) 12.5 (11.5, 13.8) - 4.2 * * p < 0,05
Πηζαλόηεηα ζαλάηνπ νπνηαζδήπνηε αηηίαο (%] Πηζαλόηεηα ζαλάηνπ νπνηαζδήπνηε αηηηνινγίαο 20 On-Treatment + Vital Status Day 1440 15 Μείσζε ζρεηηθνύ θηλδύλνπ 13% 10 p = 0.034 (log-rank test) 5 0 Τιοηπόπιο Control 0 6 12 24 30 36 42 48 18 Μήλεο
Σπκβάληα από ην θαξδηαγγεηαθό Composite Endpoint* Used by Singh et al Applied to UPLIFT UPLIFT Placebo Τιοηπόπιο Rate Ratio 1 (95 % CI) N Rate N Rate Composite endpoint 246 2.89 208 2.25 0.78 (0.65, 0.94) Fatal composite 124 1.42 98 1.04 0.73 (0.56, 0.95)
Tiotropium Reduces Exacerbations as Demonstrated in Meta-Analysis Trial No. Original Reference Total Events (n) Hazard ratio 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 205.117 Casaburi R et al 2002 193 0.699 (0.527 0.928) 205.128 Casaburi R et al 2002 133 0.858 (0.608 1.212) 205.130 205.137 Brusasco V et al 2003 Brusasco V et al 2003 136 113 0.733 (0.523 1.026) 0.792 (0.547 1.147) 205.214 205.256 205.259 205.266 205.270 Dusser D et al 2006 Tonnel A-B, et al 2008 Chan CK et al 2007 Niewoehner DE et al 2005 Powrie DJ et al 2007 460 213 393 551 65 0.717 (0.596 0.861) 0.709 (0.540 0.929) 1.031 (0.834 1.275) 0.833 (0.705 0.985) 0.520 (0.314 0.862) Combined study 2257 Improvement Worsening 0.793 (0.729 0.862) P<0.0001 Halpin D et al. Prim Care Respir J 2009;18:106-113.
Tiotropium Reduces Exacerbations Leading to Hospitalization: Meta-Analysis Trial No. Original Reference Total Events (n) Hazard ratio 0 1 2 3 4 205.117 Casaburi R et al 2002 37 205.128 Casaburi R et al 2002 27 205.130 Brusasco V et al 2003 20 205.137 Brusasco V et al 2003 15 205.214 Dusser D et al 2006 64 205.256 Tonnel A-B, et al 2008 24 205.259 Chan CK et al 2007 89 205.266 Niewoehner DE et al 2005 151 205.270 Powrie DJ et al 2007 11 Combined study 438 Improvement Worsening 0.468 (0.244 0.898) 0.637 (0.300 1.356) 0.435 (0.173 1.092) 0.873 (0.316 2.407) 0.860 (0.526 1.405) 1.141 (0.511 2.547) 1.077 (0.685 1.693) 0.723 (0.524 0.998) 1.938 (0.567 6.619) 0.791 (0.654 0.956) P=0.0151 Halpin D et al. Prim Care Respir J 2009;18:106-113.
Probability of premature discontinuation of trial medication (%) POET-COPD : Reduced Risk of Premature Discontinuation with Tiotropium 20 15 Tiotropium Salmeterol 12% Risk difference 10 5 Hazard ratio = 0.88* (95% CI, 0.78, 0.98) P=0.02 (log-rank test) 0 0 No. of patients at risk: 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Tiotropiu m 37 07 35 92 35 01 34 29 33 82 33 30 32 99 32 68 32 25 31 86 31 58 31 38 28 41 Salmetero 36 35 34 33 32 32 31 31 311 30 30 30 27 *Cox regression adjusted for (pooled) centre and treatment. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103.
Αξηζκόο/αζζελή/έηνο Ειζπνεόμενα κοπηικοζηεποειδή (ISOLDE) 1.6-25% 1.2 1.32 Meta-analysis: 3976 COPD patients 0.8 0.99 *p<0.05 vs. placebo Διάηησζε θηλδύλνπ παξνμπζκώλ θαηά 30% (RR = 0.7; 95% CI: 0.58 0.84) 0.4 Alsaeedi et al., Am J Med 2002 0 Placebo FP (500µg b.d.) Baseline: FEV 1 <50% ηεο πξνβιεπόκελεο Burge PS, BMJ 2000
TORCH: Post-bronchodilator FEV1 Adjusted mean change FEV 1 (ml) 100 50 0 50 100 * * * 150 Placebo SAL FP SFC 500/50 0 24 48 72 96 120 156 Time (weeks) *p < 0.001 vs placebo; p < 0.001 vs SAL and FP Calverley et al., N Engl J Med 356:775-789, 2007
% change (vs. placebo) Σςνδςαζμοί ICS-LABA 10 Szafranski (Symbicort) Calverley (Symbicort) TRISTAN (Seretide) 0-10 -20-30 -24-23 -25-40 Μειέηεο ελόο έηνπο κε ICS + LABA Szafranski P, ERJ 2003 Calverley PM, ERJ 2003; Calverley PM, Lancet 2003
INSPIRE: Salm-FP vs. tiotropium in 1323 COPD patients Post-BD FEV 1 39% [%] 1.4 1.2 COPD Exacerbations Salm-FP 2x 50/500 µg Tiotropium 1x 18 µg 2 years 1.0 0.8 0.6 0.4 Exacerbations 0.2 Wedzicha et al., AJRCCM 2008 Salm-FP Tiotropium
Μνλή, δηπιή ή ηξηπιή ζεξαπεία ζηελ ΧΑΠ? Παξνμπζκνί Παξνμπζκνί πνπ απαηηνύλ λνζνθνκείν p = n.s. [n] p = 0.01 60 60 60 60 40 40 40 40 20 20 20 20 0 0 1 2 3 0 0 1 2 3 Tio Tio + Salm Tio + Salm-FP Tio Tio + Salm Tio + Salm-FP Aaron et al., Ann Intern Med 2007
Μνλή, δηπιή ή ηξηπιή ζεξαπεία ζηελ ΧΑΠ? SGRQ TIO + PL: -4.5 TIO + SAL: -6.3 p=0.02 TIO + SFC: -8.6 p=0.01 Pre B/D FEV 1 TIO + PL: TIO + SAL: TIO + SFC: 0.027 L 0.062 L p=ns 0.086 L p=0.049 Aaron SD, Ann Intern Med 2007
ΓFEV 1 (L) Combined Long-Acting Bronchodilators 0.4 Tiotropium 18 κg qd Formoterol 12 κg bid 0.3 0.2 0.1 0.0 0-12 h 0-24 h 12-24 h Peak Trough Van Noνrd JA, ERJ 2005
ΓFEV 1 (L) Combined Long-Acting Bronchodilators 0.4 Tiotropium 18 κg qd Formoterol 12 κg bid 0.3 Tiotropium 18 κg qd + Formoterol 12 κg qd 0.2 0.1 0.0 0-12 h 0-24 h 12-24 h Peak Trough Van Noνrd JA, ERJ 2005
Σύνοτη θεπαπείαρ Σηάδην Ι SABD ΙΙ tiotropium + salbutamol LABA + SABD ΙΙΙ tiotropium ± LABA ± ICS ± theophylline + salbutamol LABA tiotropium ICS ± theophylline + SABD IV tiotropium + LABA + ICS ± theophylline + salbutamol SABD: short-acting bronchodilators (salbutamol, ipratropium, Berovent) LABA: long-acting β 2 agonists (salmeterol, formoterol) ICS: inhaled corticosteroids Tashkin DR & Cooper CB, Chest 2004
ποσοστό καπνιστών Tzanakis N et al Chest 2004; 125: 892-900 70 60 50 40 30 20 10 0 Αθηνα Αστικ Περιαστ Αγροτ
ποσοστό % Tzanakis N et al Chest 2004; 125: 892-900 βαρύτητα ΧΑΠ 100 80 60 40 20 0 ηπια μέτρια σοβαρή πολύ σοβαρή
Τι θέλοςμε ηελικά ζηη θεπαπεία ηηρ ΧΑΠ;