ΜΕΛΕΤΗ Eurotherm3235 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΚ ΟΣΗ 7, 11 Ιανουαρίου 2011

Μελέτη της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Εντατικής Θεραπείας για τη θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µετά από τραυµατική κρανιοεγκεφαλική κάκωση. ΜΕΛΕΤΗ Eurotherm3235 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΚ ΟΣΗ 7, 11 Ιανουαρίου 2011 Ανώτερος Ερευνητικός ιευθυντής (Chief Investigator (CI)) : Καθηγητής Peter Andrews Χρηµατοδότηση: Ευρωπαϊκή Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας Χορηγός: Πανεπιστήµιο Εδιµβούργου και Εθνική Υπηρεσία Υγείας NHS Lothian

Έγκριση από Επιτροπή εοντολογίας χορηγηθείσα την 1 η Ιουνίου 2009 Ευρετήριο Πρωτοκόλλου Τίτλος Αρ. Σελίδας 1.0 Εισαγωγή 5 1.1 Πλαίσιο 5-11 1.2 Η φιλοσοφία της Μελέτης 11-12 2.0 ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 2.1 Υπόθεση 12 2.2 Ερευνητικά Ερωτήµατα 12 2.3 Καταληκτικά σηµεία µελέτης 13 2.3.1 Πρωτογενή 13 2.3.2 ευτερογενή 13 3. ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣΜΕΛΈΤΗΣ 3.1 Σχεδιασµός της Μελέτης 13-15 3.2 Χρονοδιάγραµµα του Έργου 16 4. ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ 4.1 Μέγεθος δείγµατος 16 4.2 Κριτήρια Συµµετοχής 16-17 4.3 Κριτήρια Αποκλεισµού 17 5.0 ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΙ ΕΓΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ 5.1 Εντοπισµός των Συµµετεχόντων 17 5.2 Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων 17 5.3 Γενικός Έλεγχος Επιλεξιµότητας 18 5.4 ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ 5.4.1 Τυχαιοποίηση 18 5.4.2 Κατανοµή στη θεραπεία 19 5.4.3 Πρόωρη Απόσυρση 19 6.0 ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ 20-22 7.0 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ Ε ΟΜΕΝΩΝ 7.1 Υπολογισµός του Μεγέθους του είγµατος 22 7.2 Προταθείσα Πρωτογενής Ανάλυση 22 7.3 Άλλες Προγραµµατισθείσες Αναλύσεις 23 7.3 Οικονοµική Ανάλυση 24 8.0 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (ΓΕΓΟΝΟΤΑ) (AE) 8.1 Ορισµοί 24-25 8.2 Ανίχνευση και Καταγραφή των Σοβαρών ΑΕ 25 8.3 Αξιολόγηση των Σοβαρών ΑΕ 25 8.4 Αναφορά των Σοβαρών ΑΕ 25

8.5 ιαδικασίες παρακολούθησης (follow-up) 26 9.0 ιευθετήσεις διαχείρισης της µελέτης και εποπτείας 9.1 Οµάδα ιαχείρισης του Έργου 26 9.2 ιαχείριση της Μελέτης 26-28 9.3 Συντονιστική Επιτροπή για τη Μελέτη 28 9.4 Επιτροπή παρακολούθησης των δεδοµένων και της ασφάλειας 28 9.5 Επιθεώρηση των Αρχείων 29 9.6 Παρακολούθηση της Μελέτης 29 10. ΕΝΟΤΗΤΑ ΟΡΘΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ 10.1 εοντολογική ιεξαγωγή της Μελέτης 30 10.2 Αρµοδιότητες του Ερευνητή 30 10.2.1 Συγκατάθεση κατόπιν Ενηµέρωσης 30 10.2.2 Προσωπικό στο σηµείο της µελέτης 31 10.2.3 Καταχώριση στοιχείων 31 10.2.4 Τεκµηρίωση Ερευνητή 31 10.2.5 Κατάρτιση σε θέµατα Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) 31 10.2.6 Εµπιστευτικότητα 32 10.2.7 Προστασία των εδοµένων 32 11. ΑΡΜΟ ΙΟΤΗΤΕΣ ΙΕΞΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 11.1 Τροποποιήσεις του Πρωτοκόλλου 32 11.2 Παραβιάσεις του πρωτοκόλλου και αποκλίσεις από αυτό 33 11.3 ιατήρηση του Αρχείου Μελέτης 33 11.4 Τέλος Μελέτης 33 12. ΑΝΑΦΟΡΕΣ, ΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ 12.1 Πολιτική κυριότητας του έργου 34 12.2 ηµοσίευση 34 13. ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ 34-38 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΩΝ Παράρτηµα 1 Παράρτηµα 2 Παράρτηµα 3 Παράρτηµα 4 Παράρτηµα 5 Παράρτηµα 6 Παράρτηµα 7 Παράρτηµα 8 Παράρτηµα 9 Παράρτηµα 10 Παράρτηµα 11 Κατευθυντήρια οδηγία για την πρόκληση και συντήρηση της υποθερµίας Κατευθυντήρια οδηγία Ανίχνευσης Ρίγους Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο για βαθµολογία έκβασης βασει της κλίµακας Γλασκόβης (GOSe) Επιστολή προς τον Ασθενή που αποστέλλεται µαζί µε το GOSe ιαδικασία Συγκατάθεσης Ενηµερωτικά Φυλλάδια Έντυπα Συγκατάθεσης Έντυπο γενικού ελέγχου (Screening) Έντυπο Τυχαιοποίησης Έντυπο Απόσυρσης Ασθενή Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού

Παράρτηµα 12 Παράρτηµα 13 Παράρτηµα 14 Παράρτηµα 15 Παράρτηµα 16 Παράρτηµα 17 Παράρτηµα 18 Παράρτηµα 19 Παράρτηµα 20 Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης Επιστολή του οικογενειακού/ υπεύθυνου γιατρού Επιστολή για επικοινωνία Σύντοµη έκδοση Ερωτηµατολογίου βαθµολογία έκβασης βάσει κλίµακας Γλασκόβης (GOS) Επιστολή Υπενθύµισης για να σταλεί µαζί µε τη σύντοµη έκδοση του ερωτηµατολογίου GOS Πίνακας Lund-Browder Έντυπο Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών Σύνθεση της Συντονιστικής Επιτροπής της µελέτης Σύνθεση της Επιτροπής Παρακολούθησης των εδοµένων και της Ασφάλειας (Data and Safety Monitoring Committee (DSMC))

1.0 Εισαγωγή 1.1 Πλαίσιο Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση (TBI) είναι µια σηµαντική αιτία θανάτου και σοβαρής αναπηρίας σε ολόκληρο τον κόσµο. Η κρανιοεγκεφαλική κάκωση οδηγεί σε 1 000 000 εισαγωγές σε νοσοκοµεία ετησίως σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ). Προκαλεί την πλειοψηφία των 50 000 θανάτων από τροχαία ατυχήµατα και αφήνει 10 000 ασθενείς µε σοβαρή αναπηρία: τα τρία τέταρτα αυτών των θυµάτων είναι νεαρά άτοµα [1]. Επιπλέον, στις Ηνωµένες Πολιτείες 290 000 εισαγωγές σε νοσοκοµεία, 51 000 θάνατοι και 80 000 ασθενείς µε µόνιµες νευρολογικές αναπηρίες ετησίως οφείλονται σε τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις [2]. Αυτό συνεπάγεται καταστρεπτικές συναισθηµατικές και σωµατικές επιπτώσεις καθώς και ένα τεράστιο οικονοµικό βάρος [3]. Η προκλητή θεραπευτική υποθερµία έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την έκβαση µετά από καρδιακή ανακοπή [3], ως εκ τούτου οι κατευθυντήριες γραµµές του Ευρωπαϊκού Συµβουλίου Αναζωογόνησης (European Resuscitation Council) και της Αµερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας [4,5] συστήνουν τη χρήση της υποθερµίας στους ασθενείς αυτούς. Η υποθερµία επίσης πιστεύεται ότι βελτιώνει τη νευρολογική έκβαση κατόπιν νεογνικής ασφυξίας κατά τον τοκετό [6]. Οι οµάδες ασθενών καρδιακής ανακοπής και νεογνικής ασφυξίας εµφανίζονται ταχέως στις υπηρεσίες υγείας και δεν θέτουν κανένα διαγνωστικό δίληµµα, άρα µπορεί σχετικά γρήγορα να εφαρµοστεί θεραπευτική συστηµατική υποθερµία. Ως αποτέλεσµα αυτού, η υποθερµία σε αυτές τις δύο πληθυσµιακές οµάδες είναι παρόµοια µε εκείνη των εργαστηριακών µοντέλων όπου η συστηµατική θεραπευτική υποθερµία ξεκινά πολύ σύντοµα µετά την κάκωση και έχει φανεί τόσο υποσχόµενη [7]. Η ανάγκη ανάνηψης και απεικόνισης µε Υπολογιστική Τοµογραφία (CT) για την επιβεβαίωση της διάγνωσης σε ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση, είναι παράγοντες που καθυστερούν την παρέµβαση µε στρατηγικές µείωσης της θερµοκρασίας του σώµατος. Κατά παράδοση οι θεραπείες σε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση εστιάζονται στην αποκατάσταση και συντήρηση επαρκούς αιµάτωσης του εγκεφάλου, χειρουργική εκκένωση µεγάλων αιµατωµάτων εκεί όπου κρίνεται αναγκαίο, και πρόληψη ή άµεση θεραπεία του οιδήµατος [3]. Το οίδηµα του εγκεφάλου µπορεί να παρακολουθείται µε τη µέτρηση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), και στα περισσότερα κέντρα η ICP χρησιµοποιείται για την καθοδήγηση των 1

θεραπευτικών αγωγών και την παρακολούθηση της επιτυχίας τους. Η χρήση της υποθερµίας στις περιπτώσεις τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης θα πρέπει να µελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο. Παθοφυσιολογία Η ισχαιµία διαδραµατίζει ρόλο κλειδί σε όλες τις µορφές εγκεφαλικής κάκωσης και η πρόληψη του ισχαιµικού (ή δευτερογενούς) τραύµατος βρίσκεται στο επίκεντρο όλων των νευροπροστατευτικών στρατηγικών [3]. Μια περίπλοκη σειρά από διαδοχικές διεργασίες προκύπτουν σε κυτταρικό επίπεδο µετά από µια περίοδο ισχαιµίας ξεκινώντας από µερικά λεπτά µέχρι µερικές ώρες µετά το τραύµα και συνεχίζονται για µέχρι και 72 ώρες ή µεγαλύτερη χρονική περίοδο. Έτσι, µπορεί να υπάρχει ένα παράθυρο ευκαιρίας αρκετών ωρών, ή ακόµα και ηµερών, κατά το οποίο το τραύµα µπορεί να µετριαστεί µε θεραπείες όπως είναι η υποθερµία [3]. Ανασκόπηση των Κλινικών Αποδείξεων Συνολικά διενεργήθηκαν 29 κλινικές µελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της υποθερµίας στις τραυµατικές εγκεφαλικές κακώσεις. Είκοσι-εφτά από αυτές πραγµατοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, 18 από τις οποίες περιελάµβαναν οµάδες µαρτύρων. εδοµένα από µια πιλοτική µελέτη συµπεριλήφθηκαν στη συνέχεια σε µια µεγαλύτερη µελέτη, συνεπώς αποµένουν 17 µελέτες. Όπως παρατίθεται πιο πάνω, τα πρωτόκολλα των µελετών είχαν σηµαντικές διαφορές, και η τυχαιοποίηση δεν έγινε σωστά σε όλες τις µελέτες [3]. Συνολικά 131 ασθενείς περιλήφθηκαν σε δύο µελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP). Μόνο µία από αυτές τις µελέτες ανέφερε αποτελέσµατα (στους 3 µήνες) και τα αποτελέσµατα δεν έδειξαν σηµαντική διαφορά ανάµεσα στις οµάδες (καλή έκβαση σε 21/45 ασθενείς στην οµάδα της υποθερµίας έναντι 27/46 ασθενείς στην οµάδα ελέγχου, p=0,251) [8]. εκαοκτώ µελέτες, µε αποτελέσµατα διαθέσιµα για 2 096 ασθενείς, χρησιµοποίησαν υποθερµία σε ασθενείς µε υψηλή ICP ανθεκτική σε «συµβατικές» θεραπείες (συνήθως καταστολή/αναλγησία, παράλυση, οσµωτική θεραπεία και µερικές φορές βαρβιτουρικά) [9-26]. Τα αποτελέσµατα συνοψίζονται στο Σχ.1 στην επόµενη σελίδα. Σε όλους παρατηρήθηκε µείωση της ICP κατά τη διάρκεια της ψύξης. εκατρείς από αυτές τις µελέτες ανέφεραν σηµαντικά καλλίτερη έκβαση που σχετιζόταν µε την υποθερµία [10,12-14,16,17,19-25]. Όλες αυτές διενεργήθηκαν σε εξειδικευµένα κέντρα τραύµατος, µε εµπειρία στην εφαρµογή υποθερµίας και στην αντιµετώπιση των 2

παρενεργειών της. Οι δέκα ήταν µονοκεντρικές µελέτες [10,12,14,16,17,20,22-25], οι τρεις (όλες πραγµατοποιήθηκαν στην Κίνα) ήταν πολυκεντρικές [14,20,22]. Σε τέσσερις επιπρόσθετες µελέτες [11,15,18,21] παρατηρήθηκε µία τάση βελτίωσης της έκβασης, αλλά αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σηµαντική. Η ερµηνεία αυτών των αποτελεσµάτων περιπλέκεται λόγω του γεγονότος ότι σε αυτές τις µελέτες συµπερηλήφθηκαν διαφορετικές κατηγορίες ασθενών µε διαφορετικούς τύπους τραύµατος, και χρησιµοποιήθηκαν ευρέως αποκλίνοντα πρωτόκολλα θεραπείας [27]. Οι περισσότερες χρησιµοποίησαν την αυξηµένη ICP ως κριτήριο συµµετοχής παρόλο που ορισµένες χρησιµοποίησαν κριτήρια αξονικής τοµογραφίας CT-scan. Η διάρκεια της ψύξης κυµαίνεται από 24 ώρες σε πέραν των 5 ηµερών και τα ποσοστά επαναθέρµανσης επίσης ποικίλουν. Ορισµένες µελέτες χρησιµοποίησαν την ενδοκράνια πίεση (ICP) ως οδηγό του βάθους και της διάρκειας της θεραπείας αν και οι τρόποι χειρισµού της υποτροπής της ενδοκράνιας υπέρτασης διαφέρουν [3]. Η χρήση παραλλήλων επεµβάσεων όπως είναι η οσµωτική θεραπεία, η καταστολή, η αναλγησία, η παράλυση, οι στόχοι για µέση αρτηριακή πίεση και πίεση εγκεφαλικής αιµάτωσης (CPP) επίσης διαφέρουν σηµαντικά. [3]. Όλοι αυτοί οι παράγοντες µπορούν να επηρεάσουν το αποτέλεσµα µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση γενικά, και τη δυνητική αποτελεσµατικότητα της ψύξης συγκεκριµένα. Έτσι, η ερµηνεία, η σύγκριση και η ενοποίηση των αποτελεσµάτων αυτών των µελετών παρουσιάζει αρκετές περίπλοκες προκλήσεις. Σε αντίθεση, µια από τις δύο µεγαλύτερες πολυκεντρικές τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) δεν έδειξε ότι η θεραπευτική υποθερµία βελτιώνει την έκβαση στους 6 µήνες µετά την τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (σχετικός κίνδυνος RR χαµηλού αποτελέσµατος 1, ιάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,8-1,2 p=0,99) [9]. Ένας σηµαντικά µεγαλύτερος αριθµός ασθενών που εισήχθησαν στο νοσοκοµείο µε υποθερµία οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην οµάδα της νορµοθερµίας, και υποβλήθηκαν σε αύξηση της θερµοκρασίας µέχρι νορµοθερµίας, είχαν κακή έκβαση (78% n=31). Σε σύγκριση µε τους ασθενείς που εισήχθηκαν µε υποθερµία και που θεραπεύτηκαν µε υποθερµία (61% n=38) (p=0,09). Σε µια µεταγενέστερη ανάλυση, κατέστη σαφές ότι παρόλο που η παρούσα µελέτη ήταν µεθοδολογικώς καλά σχεδιασµένη, υπήρχαν έντονες ενδο-κεντρικές διακυµάνσεις στη θεραπευτική επίδραση της υποθερµίας, ηλικία των συµµετεχόντων, βαρύτητα της 3

κλίµακας της ασθένειας µεταξύ οµάδων, αντιµετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης, αιµοδυναµική διαχείριση καθώς και στη διαχείριση των υγρών [28]. Η θεραπευτική υποθερµία στην οµάδα της υποθερµίας ξεκίνησε σχετικά αργά µε αργή ταχύτητα ψύξης (µέσος χρόνος µέχρι την επίτευξη της θερµοκρασίας στόχου >8 ώρες) σε όλα τα κέντρα. Υπόταση (διάρκειας >2 ωρών) και υπογκαιµία παρουσιάστηκαν τρεις φορές συχνότερα στην οµάδα της υποθερµίας. Η βραδυκαρδία που σχετιζόταν µε υπόταση επίσης εµφανίστηκε τέσσερεις φορές συχνότερα σε αυτή την οµάδα, και επίσης στην οµάδα της υποθερµίας ήταν συχνότερες οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές και η υπεργλυκαιµία [9]. Όλες αυτές οι επιπλοκές είναι γνωστές παρενέργειες της υποθερµίας. Οι περισσότερες εύκολα προλαµβάνονται µε καλή εντατική θεραπεία και δεν θα πρέπει να θεωρούνται ως αναπόφευκτες συνέπειες της θεραπείας υποθερµίας. Εφόσον ακόµη και πολύ σύντοµα επεισόδια υπότασης ή υπογκαιµίας µπορούν να επηρεάσουν αρνητικά το αποτέλεσµα στην τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, αυτό και άλλα ζητήµατα πιθανόν να επηρέασαν σηµαντικά τα αποτελέσµατα αυτής της δοκιµής [29-31]. Ένα πιθανό πρόβληµα ήταν ότι ορισµένα από τα συµµετέχοντα κέντρα είχαν λίγη ή καθόλου προηγούµενη πείρα στη χρήση της υποθερµίας. Μεγάλα κέντρα µε εµπειρία στις διαδικασίες ψύξης έδειξαν εµφανώς ευνοϊκά νευρολογικά αποτελέσµατα ενώ µικρότερα κέντρα παρουσίασαν χαµηλά αποτελέσµατα. Πρόκληση της Υποθερµίας Η πιο ευρέως αποδεκτή χρήση της υποθερµίας είναι µετά από καρδιακή ανακοπή. ύο τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες δοκιµές (RCTs) σε αυτή την οµάδα ασθενών έδειξαν σηµαντικές νευρολογικές βελτιώσεις σε ασθενείς στους οποίους προκλήθηκε υποθερµία πολλές ώρες µετά το τραύµα, των οποίων ο αρχικός καρδιακός ρυθµός ήταν κοιλιακή µαρµαρυγή ή κοιλιακή ταχυκαρδία [32, 33]. Μεταγενέστερα δεδοµένα από µια µεγάλη µελέτη ασθενών µετά από έµφραγµα του µυοκαρδίου φαίνεται να δείχνουν ότι το µέγεθος του έµφρακτου µειώθηκε σε ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ψύξη σε θερµοκρασία <35 C πριν από την στεφανιαία επέµβαση [34]. Έτσι, φαίνεται να υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ταχύτεροι ρυθµοί ψύξης µπορεί να είναι επωφελείς για το αποτέλεσµα στον ασθενή. Οι µέθοδοι ψύξης µπορούν σε γενικές γραµµές να χωριστούν σε τεχνικές επιφανειακής και κεντρικής ψύξης [35]. Η πιο πάνω µελέτη χρησιµοποίησε µόνο συσκευές 4

επιφανειακής ψύξης και βρέθηκε ότι µεγάλοι αριθµοί ασθενών δεν πέτυχαν αρκετά γρήγορα τη θερµοκρασία στόχο πριν από την έναρξη της στεφανιαίας επέµβασης [34]. Παρά την προηγµένη τεχνολογία συσκευών επιφανειακής ψύξης και την εισαγωγή ενδοαγγειακών καθετήρων για κεντρική ψύξη, εξακολουθούν να απαιτούνται µέσες περίοδοι 2-3 ωρών για να επιτευχθεί η θερµοκρασία των 32-34 C [35]. Οι συσκευές επιφανειακής ψύξης που κυκλοφορούν επί του παρόντος είναι και σχετικά µεγάλες σε µέγεθος και ογκώδεις. Αυτό σε συνδυασµό µε την ανάγκη εξειδικευµένου προσωπικού στη διαχείριση της θεραπευτικής υποθερµίας µπορεί να αποτρέπει τη χρήση της σε µονάδες εκτός της Εντατικής Θεραπείας [35]. Μια πρόσφατη µελέτη εξέτασε τη σκοπιµότητα, ταχύτητα και βαθµό επιπλοκών της έγχυσης παγωµένων υγρών ενδοφλεβίως για την ταχεία πρόκληση υποθερµίας σε ασθενείς µε διάφορα νευρολογικά τραύµατα [35]. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι µια έγχυση 1500ml φυσιολογικού ορού 0,9%, χορηγούµενη σε διάστηµα 30 λεπτά, σε ασθενείς χωρίς καρδιογενές σοκ, µείωσε την κεντρική θερµοκρασία από 36,9 ± 1,9 C σε 34,6 ± 1,5 C σε 30 λεπτά και στους 32,9 ± 0,9 C σε 60 λεπτά. Η συνεχής παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθµού, της κεντρικής φλεβικής πίεσης, των αερίων του αρτηριακού αίµατος και των επιπέδων ηλεκτρολυτών ορού, των αιµοπεταλίων και λευκών αιµοσφαιρίων δεν έδειξε καµία σηµαντική ανεπιθύµητη ενέργεια [35]. Όταν αναπτυχθεί η υποθερµία, ο οργανισµός θα προσπαθήσει αµέσως να αντισταθµίσει τη πτώση της θερµοκρασίας για να διατηρήσει την οµοιόσταση [36]. Ένας από τους κύριους µηχανισµούς της παραγωγής θερµότητας είναι το ρίγος που µπορεί να οδηγήσει σε αυξηµένη κατανάλωση οξυγόνου 40%-100% που µπορεί να είναι επιβαρυντικό/επιβλαβές στον πληθυσµό των ασθενών. Τα φάρµακα καταστολής είναι γνωστό ότι αυξάνουν την περιφερική κυκλοφορία του αίµατος που µε τη σειρά της, θα αυξήσει τη µεταφορά θερµότητας από το κέντρο στη περιφέρεια, προκαλώντας έτσι µείωση της κεντρικής θερµοκρασίας [36]. Ως εκ τούτου το ρίγος µπορεί να αντισταθµιστεί µε τη χορήγηση κατασταλτικών, αναισθητικών παραγόντων, οπιοειδών, ή/και παραγόντων παράλυσης [36]. Θα πρέπει ωστόσο να σηµειωθεί ότι η ικανότητα και αποτελεσµατικότητα των µηχανισµών ελέγχου της θερµοκρασίας του σώµατος µειώνονται µε την ηλικία. Νεαρότερης ηλικίας ασθενείς συνεπώς θα αντιδρούν νωρίτερα και µε µεγαλύτερη 5

ένταση σε σύγκριση µε τους µεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Για το λόγο αυτό, η πρόκληση της υποθερµίας σε νεαρότερους ασθενείς συχνά απαιτεί υψηλές δόσεις φαρµάκων καταστολής για να αντισταθµίσουν τους αντιροπιστικούς µηχανισµούς [36]. Μετα-αναλύσεις Έχουν δηµοσιευτεί έξι µετα-αναλύσεις από το 2000 µέχρι το 2008 [37-42]. Αυτές περιλαµβάνουν διάφορους αριθµούς µελετών, µε διαφορετικής ποιότητας διαδικασίες τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης. Σε όλες διαφαίνεται η τάση θετικών επιδράσεων της υποθερµίας στα νευρολογικά αποτελέσµατα, παρόλο που η στατιστική σηµαντικότητα επιτεύχθηκε σε µόνο δύο ανασκοπήσεις: σχετικός κίνδυνος (RR) του βελτιωµένου νευρολογικού αποτελέσµατος 0,78 (διάστηµα εµπιστοσύνης (CI) 95% 0,63-0,98) [37] και RR 0,68 (95% CI 0,52-0,89) [38]. Η πιο πρόσφατη µετα-ανάλυση [42] περιελάµβανε 8 µελέτες στις οποίες µελετήθηκαν συγκρίσιµες οµάδες ασθενών κατά την έναρξη της µελέτης. Αποδείχθηκε ότι η υποθερµία µειώνει τη θνησιµότητα κατά 20% παρόλο που αυτό δεν ήταν στατιστικώς σηµαντικό (RR 0,80, 95% CI 0,59-1,09). Η ανάλυση υποοµάδων έδειξε ότι αυτή η επίδραση ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη όταν η υποθερµία διατηρείτο για >48 ώρες (RR 0,51, 95% CI 0,33-0,79). Η υποθερµία συσχετίσθηκε επίσης µε µια µη-σηµαντική βελτίωση 25% της νευρολογικής έκβασης όταν µετρήθηκε µε την Κλίµακα Εκβασης της Γλασκόβης στους 6 µήνες (RR 1,25, 95% CI 0,96-1,62). Παρά το ότι δεν επιτεύχθηκε στατιστική σηµαντικότητα, τα αποτελέσµατα έδειξαν αυξηµένη πιθανότητα βελτιωµένης νευρολογικής έκβασης όταν η ψύξη διατηρείτο για >48 ώρες (RR 1,91,95% CI 1,28-2,85). Ένα άλλο εύρηµα κλειδί σε αυτή την µετα-ανάλυση είναι ότι η υποθερµία είχε σηµαντικό όφελος µόνο για εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία µε βαρβιτουρικά (RR 0,58 95% CI 0,40-0,85). Μια κριτική αυτών των αναλύσεων είναι ότι οι περισσότερες δεν έλαβαν υπόψη τους σηµαντικές διαφορές ανάµεσα στις οµάδες των ασθενών (όπως είναι εκείνες µε ή χωρίς ενδοκράνια υπέρταση) καθώς και διαφορές στα πρωτόκολλα θεραπείας, εκτός από τη χρήση της υποθερµίας. Μόνο µία ξεχωρίζει ανάµεσα σε µελέτες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε φυσιολογική ενδοκράνια πίεση (ICP) και εκείνες στις οποίες ενεγράφησαν ασθενείς µε ενδοκράνια υπέρταση και στις οποίες δεν ανεβρέθηκε καµία νευρολογική βελτίωση που να σχετίζεται µε την υποθερµία [41]. ύο αξιολογούν τα αποτελέσµατα της θεραπευτικής διάρκειας και ταχύτητας της επαναθέρµανσης [37,38], 6

καταλήγοντας στο συµπέρασµα ότι η ψύξη για >48 ώρες και τα ποσοστά επαναθέρµανσης των 24 ωρών, ή του 1 C/4 ώρες, αποτελούσαν ταυτόχρονα παράγοντες κλειδί στη µείωση της θνησιµότητας (RR 0,70, 95% CI, 0,56-0,87) και στη βελτίωση του νευρολογικού αποτελέσµατος (RR, 0,79, 95% CI 0,63-0,98) αντιστοίχως. 1.2 Η φιλοσοφία της Μελέτης Τα στοιχεία από προηγούµενες µελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία µε την υποθερµία για τη µείωση της ενδοκράνιας πίεσης µπορεί να βελτιώσει την έκβαση του ασθενή µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (TBI). Μια πρόσφατη µετα-ανάλυση έχει δείξει στενή σχέση ανάµεσα στη διάρκεια της θεραπείας της υποθερµίας και την ταχύτητα επαναθέρµανσης µε την έκβαση του ασθενή. Βελτιωµένα αποτελέσµατα στον ασθενή βρέθηκαν όταν η υποθερµία συνεχίστηκε για διάστηµα µεταξύ 48 ωρών και 5 ηµερών και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αργή επαναθέρµανση (1 C/4 ώρες). Η πείρα στην (προκλητή) υποθερµία επίσης διαφαίνεται σηµαντική εάν θέλουµε να αποφεύγονται οι επιπλοκές που σχετίζονται µε την υποθερµία και που µπορεί να υπερκεράσουν τα οφέλη της. Η µελέτη Eurotherm3235trial θα εξετάσει τη σχέση ανάµεσα στην θεραπευτική υποθερµία για µείωση της ενδοκράνιας πίεσης (ICP) µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ) και την έκβαση του ασθενούς. Στη µελέτη θα εγγραφούν ασθενείς µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση οι οποίοι έχουν ενδοκράνια πίεση >20mmHg ανθεκτική σε θεραπεία σταδίου 1 (βλ. Σχήµα 1). Σχήµα 1: Στάδια θεραπευτικής διαχείρισης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [37,43] ΣΤΑ ΙΟ 2 ΣΤΑ ΙΟ 1 Εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Αερισµός PaO2 11kpa PaCO2 4,5-5,0kpa Καταστολή Αναλγησία ±παράλυση 30º ανύψωση της κεφαλής του κρεβατιού Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών ± ινοτρόπων για τη διατήρηση της µέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) 80mmHg Κοιλιοστοµία± παροχέτευση ΕΝΥ Χειρουργική αφαίρεση χωροκατακτητικών βλαβών ± αντιεπιληπτικά για προφύλαξη Μαννιτόλη (διατηρείστε την ωσµωτικότητα του ορού <315m ωσµόλες) Υπέρτονος φυσιολογικός ορός (αποφεύγεται σε υπονατριαιµικούς ασθενείς, προσοχή σε ασθενείς µε καρδιακά ή πνευµονικά προβλήµατα) Ινότροπα για τη διατήρηση της εγκεφαλικής πίεσης διήθησης (CPP) 60mmHg Παρακολούθηση των επιπέδων µαγνησίου αίµατος και αντικατάσταση όπως απαιτείται εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά ± θεραπευτική υποθερµία ΣΤΑ ΙΟ 3 Θεραπεία µε βαρβιτουρικά Αποσυµπιεστική Κρανιοτοµία 7

Ο ενδεδειγµένος ουδός θεραπείας από το Ίδρυµα Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων για την αντιµετώπιση της ενδοκράνιας πίεσης είναι 20mmHg [37]. Παρόλο που η έγκαιρη ψύξη µετά την κάκωση θεωρείται επωφελής, αυτή αντισταθµίζεται από τη µη-εµφάνιση πλεονεκτηµάτων από την υποθερµία στην απουσία αυξηµένης ενδοκράνιας πίεσης. Συνεπώς, εγγραφή στη µελέτη θα επιτρέπεται για µέχρι 72 ώρες µετά την κάκωση. Αυτή η δυνητική καθυστέρηση στην ψύξη θα αντισταθµιστεί, σε κάποιο βαθµό, από την πρόκληση υποθερµίας µε 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% χορηγούµενου ενδοφλεβίως σε διάρκεια 20-30 λεπτών. εν προσδιορίζεται µέγιστη διάρκεια ψύξης και η υποθερµία θα συνεχιστεί µέχρις ότου η ενδοκράνια πίεση να µην εξαρτάται πια από τη µείωση της θερµοκρασίας για να παραµείνει κάτω από 20mmHg. Στη συνέχεια οι ασθενείς θα υποβληθούν σε αργή επαναθέρµανση µε ρυθµό 0,25 C ανά ώρα (1 C/4 ώρες). Θα χρησιµοποιηθεί η Εκτεταµένη Κλίµακα Εκβασης της Γλασκόβης (GOSE) για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων του ασθενή στους 6 µήνες. Πολλοί ασθενείς µε βαρεία τραυµατική εγκεφαλική κάκωση αναµένονται να έχουν κακή έκβαση. Αυτό το ερωτηµατολόγιο αξιολόγησης των αποτελεσµάτων θα χρησιµοποιηθεί συνεπώς καθώς είναι πιο ευαίσθητο στο να διαφοροποιεί ανάµεσα στις κατηγορίες κακής έκβασης κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης. 2 Στόχοι της Μελέτης 2.1 Υπόθεση Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) θα έχουν µειωµένα ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητα σε σύγκριση µε εκείνους που λαµβάνουν µόνο τη συνηθισµένη περίθαλψη µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση (ΤΒΙ). 2.2 Ερευνητικά Ερωτήµατα Η θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) µειώνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση όπως αξιολογείται από το ερωτηµατολόγιο της εκτεταµένης Κλίµακας Εκβασης της Γλασκόβης; Η θεραπευτική υποθερµία (32-35 C) µειώνει την ενδοκράνια υπέρταση; 8

Η θεραπευτική υποθερµία αποτελεί αποτελεσµατική θεραπεία από άποψης κόστους για τη βελτίωση του αποτελέσµατος µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση; 2.3 Καταληκτικά σηµεία µελέτης 2.3.1 Πρωτογενή Αποτέλεσµα στους 6 µήνες µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της εκτεταµένης Κλίµακας Εκβασης της Γλασκόβης (GOSE) 2.3.2 ευτερογενή Ποσοστό θνησιµότητας στους 6 µήνες, Έλεγχος της ενδοκράνιας πίεσης (ICP), Επίπτωση πνευµονίας και στις δύο οµάδες, ιάρκεια παραµονής στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) και στο νοσοκοµείο, Βαθµολογία τροποποιηµένης κλίµακας αναπηρίας της Οξφόρδης (Modified Oxford Handicap Scale) στον ένα µήνα, εξιτήριο από το νοσοκοµείο που έγινε η τυχαιοποίηση ή θάνατος, οποιοδήποτε επέλθει πρώτο, Συσχετισµός ανάµεσα στο προβλεπόµενο αποτέλεσµα χρησιµοποιώντας την τροποποιηµένη κλίµακα αναπηρίας της Οξφόρδης κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο και τη βαθµολογία του GOSE στους 6 µήνες µετά το τραύµα, Ιατρική οικονοµία (εξαρτώµενη από επιπρόσθετη εξωτερική χρηµατοδότηση). 3. Σχεδιασµός της Μελέτης 3.1 Σχεδιασµός της Μελέτης Η παρούσα είναι µια πραγµατιστική, πολυκεντρική τυχαιοποιηµένη ελεγχόµενη µελέτη για την εξέταση των επιδράσεων υποθερµίας (32-35ºC) στην έκβαση µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση. Η µελέτη θα στρατολογήσει συµµετέχοντες για 41 µήνες. Οι συµµετέχοντες θα τυχαιοποιηθούν είτε στην οµάδα µαρτύρων είτε στην οµάδα παρέµβασης (Σχήµα 3). Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα καταταχθούν στην οµάδα µαρτύρων θα λάβουν την συνήθη περίθαλψη χωρίς (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Οι συµµετέχοντες οι οποίοι θα τυχαιοποιηθούν στην οµάδα παρέµβασης θα λάβουν τη συνήθη περίθαλψη µαζί µε (προκλητή) θεραπευτική υποθερµία. Η υποθερµία θα ξεκινήσει µε ενδοφλέβια χορήγηση 20-30 ml παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% ανά κιλό (Kg) και θα συντηρηθεί µε τη χρήση της τεχνητής ψύξης που είναι 9

διαθέσιµη στο εκάστοτε κέντρο. Έχει σχεδιαστεί ένα διάγραµµα ροής για την πρόκληση και συντήρηση της θεραπευτικής υποθερµίας στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 1). Το βάθος της υποθερµίας (φάσµα: 32-35 C) θα καθοδηγείται από την ενδοκράνια πίεση όπου ένα υψηλότερο επίπεδο πίεσης απαιτεί χαµηλότερη θερµοκρασία στόχο. Έχει σχεδιαστεί µια κατευθυντήρια οδηγία για την ανίχνευση και θεραπεία του ρίγους στην οµάδα παρέµβασης (Παράρτηµα 2). Αυτή έχει σχεδιαστεί ειδικά για την παρούσα δοκιµή µε βάση: Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Νοσοκοµείου Mission Hospital, Orange County Καλιφόρνιας (µε την άδεια της Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County Ca), Το νοσοκοµειακό πρωτόκολλο του Πανεπιστηµιακού Ιατρικού Κέντρου, Ουτρέχτης, Κάτω Χώρες (µε την άδεια του ρα Kees Polderman, UMC, Utrecht, The Netherlands), Την Κλίµακα Αξιολόγησης του Ρίγους (Bedside Shivering Assessment Scale) [44]. Η θεραπευτική υποθερµία στους 32-35 C θα διατηρηθεί για τουλάχιστον 48 ώρες στην οµάδα θεραπείας. Προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπευτική υποθερµία που διαρκεί τουλάχιστον 48 ώρες δείχνει µια τάση µείωσης της θνητότητας και βελτιωµένης νευρολογικής λειτουργίας κατόπιν τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης [42]. Η υποθερµία θα συνεχιστεί όσο είναι απαραίτητο για να µειωθεί και να διατηρηθεί η ενδοκράνια πίεση (ICP) σε επίπεδο <20mmHg. Σύµφωνα µε τις Κατευθυντήριες Οδηγίες του Ιδρύµατος Κρανιοεγκεφαλικών Κακώσεων, 2007, η ενδοκράνια υπέρταση ορίζεται ως ICP >20mmHg [37]. Μαζί µε την εφαρµογή της θεραπευτικής υποθερµίας, όλοι οι ασθενείς στην οµάδα παρέµβασης θα συνεχίσουν να υποβάλλονται στις θεραπείες του σταδίου 1 και 2 όπως απαιτείται για τη µείωση της ενδοκράνιας υπέρτασης [37, 38]. Εάν η αυξηµένη ενδοκράνια πίεση καταστεί ανθεκτική σε αυτές τις θεραπείες και παρά την αύξηση του βάθους της υποθερµίας, θα πρέπει να αυξηθεί η θεραπευτική παρέµβαση έτσι ώστε να συµπεριλάβει παρεµβάσεις σταδίου 3. Εάν αυτό απαιτείται, η θεραπευτική υποθερµία θα πρέπει να τερµατιστεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν κατανεµηθεί στην οµάδα θεραπείας και θα πρέπει να υποβληθούν σε επαναθέρµανση χρησιµοποιώντας τις οδηγίες επαναθέρµανσης. Ο λόγος της κλιµάκωσης της θεραπείας θα πρέπει να τεκµηριωθεί στο έντυπο ηµερήσιας συλλογής δεδοµένων. 10

Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της Μελέτης Eurotherm3235trial είναι η έκβαση στους 6 µήνες µετά από τραυµατική εγκεφαλική κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου GOSE (Παράρτηµα 3). Στους συµµετέχοντες θα σταλεί ταχυδροµικώς το ερωτηµατολόγιο GOSE µε µια συνοδευτική επιστολή (Παράρτηµα 4) 6 µήνες µετά την τυχαιοποίηση από το συντονιστικό κέντρο. Σχήµα 3: ιάγραµµα Ροής της Μελέτης Αντιµετώπιση της τραυµατικής εγκεφαλικής κάκωσης Εισαγωγή σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) Στάδιο 1 θεραπείας ICP >20mmHg εντός 72 ωρών µετά την κάκωση Έλεγχος επιλεξιµότητας, εξασφάλιση συγκατάθεσης και στη συνέχεια ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ του ασθενή Οµάδα Μαρτύρων Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) Χωρίς θεραπευτική υποθερµία εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Οµάδα θεραπείας Συνήθης περίθαλψη (Στάδια 1+2) ΥΠΟΘΕΡΜΙΑ 32-35ºC για 48 ώρες Έγχυση 20-30ml/kg παγωµένου φυσιολογικού ορού 0,9% και ακολούθως τεχνική ψύξης διαθέσιµη στο κέντρο εν επιτρέπονται τα βαρβιτουρικά Επιλογές Σταδίου 3 (εάν απαιτείται) Συνεχής Ιατρική περίθαλψη Θεραπεία µε βαρβιτουρικά µε επεξεργασία παρακολούθησης ΗΕΓ Αποσυµπιεστική κρανιοτοµία Περαιτέρω χειρουργική επέµβαση αν απαιτείται Ηµέρα 28, εξιτήριο από το νοσοκοµείο ή Θάνατος Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ιάρκεια παραµονής σε ΜΕΘ και σε Νοσοκοµείο Παρακολούθηση στους 6 µήνες Εκτεταµένο Ερωτηµατολόγιο εκτεταµένης Κλίµακας Εκβασης της Γλασκόβης (GOSE) 11

3.2 Χρονοδιάγραµµα Έργου Ηµεροµηνία Μήνες Συνολικός αριθµός ράση µηνών Ιαν 09-Φεβ 12 1-38 38 Εξασφάλιση εγκρίσεων από Επιτροπή εοντολογίας και τµήµα Ε&Α Ιούνιος 09- εκ 12 6-48 43 Καθορισµός των κέντρων και του προσωπικού Μελέτης Σεπ 09- Ιουν 13 9-54 45 Επιλογή ασθενών Μάρτιος 10- εκ 13 15-60 45 Παρακολούθηση ασθενών Ιαν 14- Ιουν 14 61-66 6 Ανάλυση και Αναφορά Eurotherm3235Trial Timeline Timeline 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 Ethics and R&D approval Months Initiation of trial centres and staff Recruitment phase Follow up phase Analysis and reporting 4. Υπό Μελέτη Πληθυσµός 4.1 Μέγεθος δείγµατος Ένας συνολικός αριθµός 1800 ασθενών (900 ανά οµάδα θεραπείας) θα εγγραφεί στη µελέτη. Τουλάχιστον 70 νοσοκοµεία που εξειδικεύονται στην περίθαλψη ασθενών µε τραυµατική εγκεφαλική κάκωση θα εκκινήσουν τη συµµετοχή τους σε παγκόσµια κλίµακα συµπεριλαµβανοµένων των κέντρων στο Βέλγιο, στη Γερµανία, στην Ιταλία, στις Κάτω Χώρες, στην Ισπανία, στη Σουηδία και στο Ηνωµένο Βασίλειο. 4.2 Κριτήρια Συµµετοχής 12

1) Άτοµα που πιστεύεται ότιέχουν τη νόµιµη ηλικία συγκατάθεσης για συµµετοχή σε έρευνα 2) Πρωτοπαθής κλειστή τραυµατική εγκεφαλική κάκωση, 3) Αυξηµένη ενδοκράνια πίεση ICP >20mmHg για 5 λεπτά µετά τις θεραπείες πρώτης γραµµής χωρίς προφανή αναστρέψιµη αιτία π.χ. θέση του ασθενή, βήχας, ανεπαρκής καταστολή, 4) 10 ηµέρες από την αρχική κρανιοεγκεφαλική κάκωση, 5) ιαθέσιµη συσκευή ή τεχνική ψύξης για > 48 ώρες 6) Κεντρική θερµοκρασία 36 C (κατά το χρόνο τυχαιοποίησης) 7) Μη φυσιολογική αξονική υπολογιστική τοµογραφία εγκεφάλου. Αυτή ορίζεται ως µια τοµογραφία η οποία δείχνει αιµάτωµα, θλάση, διόγκωση, κήλη ή συµπίεση των µεσοσκελίων δεξαµενών. 4.3 Κριτήρια Αποκλεισµού 1) Ο ασθενής ήδη λαµβάνει θεραπεία θεραπευτικής υποθερµίας, 2) Χορήγηση έγχυσης βαρβιτουρικών πριν από την τυχαιοποίηση, 3) Απίθανο να επιβιώσει για το επόµενο 24-ωρο κατά την άποψη του ιευθυντή της ΜΕΘ ή του ιευθυντή της Νευροχειρουργικής κλινικής που νοσηλεύει τον ασθενή, 4) Θερµοκρασία 34 C κατά την εισαγωγή στο νοσοκοµείο, 5) Εγκυµοσύνη. * Όλες οι γυναίκες σε ηλικία τεκνοποίησης που ανταποκρίνονται στα Κριτήρια Συµµετοχής θα υποβληθούν σε τεστ εγκυµοσύνης (ούρων). Αυτό θα διενεργηθεί στα πλαίσια της διαδικασίας γενικού ελέγχου της επιλεξιµότητας από τον ερευνητή ή το νοσηλευτικό προσωπικό της έρευνας στη ΜΕΘ. 5.0 Επιλογή και Εγγραφή των Συµµετεχόντων 5.1 Εντοπισµός των Συµµετεχόντων Επιλέξιµοι συµµετέχοντες θα εντοπιστούν από το νοσηλευτικό και ιατρικό προσωπικό της ΜΕΘ. 5.2 Συγκατάθεση των Συµµετεχόντων Οι επιλέξιµοι ασθενείς για συµµετοχή στην παρούσα µελέτη πρέπει να έχουν αυξηµένη ενδοκράνια πίεση παρά τις θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 για την αντιµετώπιση της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης. Οι θεραπευτικές επιλογές σταδίου 1 περιλαµβάνουν καταστολή και αερισµό, συνεπώς οι συµµετέχοντες δεν θα είναι σε θέση οι ίδιοι να δώσουν τη συγκατάθεσή τους κατόπιν ενηµέρωσης 13

Βλέπε Παράρτηµα 5 σχετικά µε τη διαδικασία συγκατάθεσης, Παράρτηµα 6 σχετικά µε τα Ενηµερωτικά Φυλλάδια και Παράρτηµα 7 σχετικά µε τα Έντυπα Συγκατάθεσης. Τα Φύλλα Πληροφοριών για τον Ασθενή και το Συγγενή έχουν σχεδιαστεί σε διαβούλευση µε τους ασθενείς οι οποίοι είχαν υποστεί τραυµατική εγκεφαλική κάκωση και µε τους συγγενείς τους. Οι διαβουλεύσεις πραγµατοποιήθηκαν στο κέντρο του Edinburgh Headway Group, ενός εγγεγραµµένου φιλανθρωπικού ιδρύµατος για ασθενείς µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Λεπτοµέρειες σχετικά µε αυτό το φιλανθρωπικό ίδρυµα µπορείτε να βρείτε στη διεύθυνση http://www.edinburghheadway.org.uk 5.3 Γενικός έλεγχος της επιλεξιµότητας Θα συµπληρωθεί ένα ηµερολόγιο διαλογής για κάθε επιλέξιµο ασθενή (Παράρτηµα 8). Στο έντυπο αυτό θα συγκεντρωθούν στοιχεία που περιλαµβάνουν τα κριτήρια συµµετοχής που πληρούνται, τα κριτήρια αποκλεισµού τα οποία δεν πληρούνται και η ηµεροµηνία λήψης της συγκατάθεσης. Το έντυπο θα φυλαχτεί σε κλειδωµένο ερµάρι στο κέντρο. Αυτά τα στοιχεία θα καταχωρηθούν επίσης στη βάση δεδοµένων της µελέτης µέσω του ηλεκτρονικού εντύπου καταγραφής περιστατικού (CRF) έτσι ώστε ο γραφείο της µελέτης να παρακολουθεί την επιλογή ή/και τα ποσοστά απόρριψης σε κάθε κέντρο. 5.4 Τυχαιοποίηση 5.4.1 Τυχαιοποίηση Οι ασθενείς θα πρέπει να τυχαιοποιηθούν το συντοµότερο αφού πληρούν τα κριτήρια συµµετοχής. Η τυχαιοποίηση των ασθενών στις οµάδες υποθερµίας ή συνήθους θεραπείας θα αναληφθεί µε τη χρήση είτε µιας κεντρικής διαδικτυακής υπηρεσίας τυχαιοποίησης είτε τηλεφωνικής υπηρεσίας τυχαιοποίησης ανάλογα µε την τεχνολογία που είναι διαθέσιµη σε κάθε Kέντρο (Παράρτηµα 9). Η κατανοµή στις οµάδες θεραπείας θα γίνει µε τη χρήση των ακολούθων συµµεταβλητών: 1. Κέντρο διεξαγωγής της µελέτης, 2. Ηλικία < ή 45 ετών, 3. Κινητική συνιστώσα βαθµολογίας κλίµακας Γλασκόβης για το κώµα (GCS) µετά από την αρχική ανάνηψη 1-2 ή 3-6, 4. Χρόνος από την κάκωση < ή 12 ώρες, 14

5. Κόρες οφθαλµών: και οι δύο αντιδρώσες, η µία αντιδρώσα, και οι δύο χωρίς αντίδραση. 5.4.2 Κατανοµή στη θεραπεία εν είναι δυνατή η τυφλή διεξαγωγή της µελέτης όσον αφορά τους τοπικούς ερευνητές καθώς θα είναι κλινικώς προφανές ποιοι ασθενείς υποβάλλονται σε (προκλητή) υποθερµία π.χ. λόγω του απαιτούµενου εξοπλισµού, της θερµοκρασίας του ασθενή, των αποτελεσµάτων των αναλύσεων αίµατος, των απαιτήσεων σε υγρά. Ωστόσο η τυφλή αξιολόγηση των δεδοµένων έκβασης θα διασφαλιστεί καθότι το ερωτηµατολόγιο της GOSE θα ταχυδροµηθεί στους συµµετέχοντες από το συντονιστικό κέντρο. 5.4.3 Πρόωρη απόσυρση Η συµµετοχή σε οποιαδήποτε ερευνητική µελέτη είναι εθελούσια και ως εκ τούτου ο συµµετέχον ή ο νοµικός αντιπρόσωπός του πιθανόν να επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ανά πάσα στιγµή. Εάν ισχύει αυτό, θα πρέπει να καταστεί σαφές σε ένα Έντυπο Πρόωρης Απόσυρσης (Παράρτηµα 10) κατά πόσο οποιαδήποτε δεδοµένα τα οποία έχουν ήδη συγκεντρωθεί προηγουµένως µπορούν ακόµα να χρησιµοποιηθούν για την ανάλυση και από ποιο µέρος της µελέτης αποσύρεται ο ασθενής: 1. Αποσύρεται πλήρως η παρέµβαση υποθερµίας θα τερµατιστεί µε ασφάλεια, δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συγκεντρωθεί δεν θα χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 2. Αποσύρεται πλήρως δεν θα συγκεντρωθούν περαιτέρω δεδοµένα και η παρέµβαση θα τερµατιστεί µε ασφάλεια αλλά οποιαδήποτε δεδοµένα έχουν ήδη συλλεχθεί προηγουµένως ενδεχοµένως να χρησιµοποιηθούν στην ανάλυση. 3. Αποσύρεται από την παρέµβαση αλλά είναι διαθέσιµος να υποβληθεί σε παρακολούθηση (follow-up). 4. Αποσύρεται µόνο από την παρακολούθηση (follow-up). Εάν ο ασθενής επιθυµεί να αποσυρθεί από τη µελέτη ή ο νοµικός τους αντιπρόσωπος επιθυµεί να τον αποσύρει από τη δοκιµή, είναι ελεύθεροι να το πράξουν χωρίς να δώσουν περαιτέρω εξηγήσεις και χωρίς να επηρεάζονται η ιατροφαρµακευτική περίθαλψη ή τα νόµιµα δικαιώµατα του ασθενή [45]. Ωστόσο, εάν ο ασθενής αποσυρθεί από τη µελέτη από τον υπεύθυνο γιατρό για ιατρικούς λόγους, ο λόγος 15

αυτής της απόσυρσης θα πρέπει να τεκµηριωθεί µε σαφήνεια στο έντυπο συγκέντρωσης των δεδοµένων και θα πρέπει να συµπληρωθεί έντυπο σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών (SAE) εάν ισχύει. 6.0 Συγκέντρωση και έλεγχος των στοιχείων Η ηµερήσια συγκέντρωση στοιχείων θα ξεκινήσει την ηµέρα της τυχαιοποίησης (σηµείο εκκίνησης) για όλους τους ασθενείς και θα συνεχιστεί µέχρις ότου αφαιρεθεί ο καθετήρας παρακολούθησης της ενδοκράνιας πίεσης. Τα στοιχεία θα συγκεντρώνονται µε τη χρήση ενός ηλεκτρονικού Εντύπου Καταγραφής Περιστατικού (ecrf) (Παράρτηµα 11). Αυτό θα περιλαµβάνει την Τροποποιηµένη Κλίµακα Αναπηρίας της Οξφόρδης ( Παράρτηµα 12) που θα συµπληρωθεί κατά το εξιτήριο από το νοσοκοµείο. Τυπωµένα αντίγραφα όλων των Εντύπων Καταγραφής Περιστατικού θα είναι διαθέσιµα στα κέντρα µε χαµηλή έως καθόλου πρόσβαση στο διαδίκτυο. Όλα τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) πρέπει να συµπληρωθούν στα Αγγλικά και τη διαχείρισή τους θα αναλάβει η εταιρεία Lincoln, στο Παρίσι. Τυφλοποιηµένα και αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκευτούν ξεχωριστά σε ασφαλείς βάσεις δεδοµένων. Όλα τα αναγνωρίσιµα στοιχεία ασθενών θα αποθηκεύονται από το συντονιστικό κέντρο. Στην περίπτωση των κέντρων που χρησιµοποιούν Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή, όλα τα έντυπα πρέπει να συµπληρώνονται στα Αγγλικά χρησιµοποιώντας µαύρο στυλό διαρκείας. Τυχόν διόρθωση των στοιχείων µπορεί να γίνεται µόνο διαγράφοντας µε µια γραµµή τα λανθασµένα στοιχεία και γράφοντας τα ορθά στοιχεία δίπλα στα λανθασµένα. εν επιτρέπεται η χρήση διορθωτικών υγρών. Όλες οι αλλαγές των στοιχείων πρέπει να χρονολογούνται και να µονογράφονται από τον ερευνητή ή/και τον αναπληρωτή του. Τα Έντυπα Καταγραφής Περιστατικού (CRFs) σε χάρτινη µορφή θα πρέπει µετά να σταλούν µε τηλεοµοιοτυπία στο συντονιστικό κέντρο όπου τα στοιχεία θα καταχωρηθούν στην ασφαλή βάση δεδοµένων. Στοιχεία παρακολούθησης Ο Γενικός Παθολόγος/Οικογενειακός Γιατρός του ασθενή θα λάβει ταχυδροµικώς µια επιστολή που θα τον ενηµερώνει σχετικά µε τη συµµετοχή του ασθενή στη µελέτη Eurotherm3235Trial (Παράρτηµα 13). 16

Τα αποτελέσµατα στους ασθενείς θα αξιολογηθούν 6 µήνες µετά την κάκωση µε τη χρήση του ερωτηµατολογίου της GOSE (Παράρτηµα 3). Καθότι αυτό είναι το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της µελέτης, είναι ζωτικής σηµασίας να εξασφαλιστούν αυτές οι πληροφορίες. Εάν ο ασθενής εξακολουθεί να βρίσκεται στο νοσοκοµείο 6 µήνες µετά την κάκωση, ο νοσηλευτής της έρευνας ή ο ερευνητής µπορεί να επισκεφθούν τον ασθενή στο θάλαµο για να µελετήσουν µαζί το ερωτηµατολόγιο εάν αυτό ισχύει. Ωστόσο, εάν ο ασθενής έχει πάρει εξιτήριο από το νοσοκοµείο, το ερωτηµατολόγιο θα σταλεί στη διεύθυνση διαµονής του. Ένα µέλος της οµάδας µελέτης θα τηλεφωνήσει στον οικογενειακό γιατρό/γενικό παθολόγο του ασθενή για να διαπιστώσει ποια είναι η κατάστασή του προτού αποσταλούν αυτά τα ερωτηµατολόγια στον ασθενή. Είναι πιθανόν ο ασθενής να µην είναι σε θέση να συµπληρώσει το ερωτηµατολόγιο µόνος του λόγω της φύσης της κάκωσής του. Ως εκ τούτου, θα σταλεί επίσης µια επιστολή στο άτοµο που χορήγησε τη συγκατάθεσή του εκ µέρους του ασθενή, προσκαλώντας το να βοηθήσει τον ασθενή να συµπληρώσει το έντυπο και υπενθυµίζοντάς του τις λεπτοµέρειες της µελέτης (Παράρτηµα 14). Αυτή θα σταλεί ταυτόχρονα µε την αποστολή του ερωτηµατολογίου της GOSE στον ασθενή. Εάν δεν λάβουµε οποιαδήποτε απάντηση από τον ασθενή εντός 3 εβδοµάδων, θα του στείλουµε τη συντοµότερη έκδοση του ερωτηµατολογίου της GOS (Παράρτηµα 15) µε µια συνοδευτική επιστολή (Παράρτηµα 16). Εάν εξακολουθεί να µην υπάρχει απάντηση, και ο ασθενής έχει λάβει εξιτήριο από το νοσοκοµείο, θα επιχειρήσουµε να επικοινωνήσουµε µαζί του κατευθείαν δια τηλεφώνου. Εάν δεν είχε την ικανότητα κατά το εξιτήριό του από το νοσοκοµείο και εάν δεν µπορούµε να επικοινωνήσουµε άµεσα µαζί του τηλεφωνικά, θα τηλεφωνήσουµε στο άτοµο το οποίο έδωσε τη συγκατάθεσή του εκ µέρους του ασθενή για να εγγραφεί στη µελέτη και θα συµπληρώσουµε µαζί του από το τηλέφωνο τη συντοµότερη έκδοση του ερωτηµατολογίου της GOS. Εάν ωστόσο ο ασθενής ανάκτησε την ικανότητά του πριν από το εξιτήριο από το νοσοκοµείο και έχει δώσει τη συγκατάθεσή του να συνεχίσει τη συµµετοχή του στη φάση παρακολούθησης (follow-up) της µελέτης, αλλά δεν µπορούµε να 17

επικοινωνήσουµε µαζί του κατευθείαν τηλεφωνικώς, δεν θα γίνει περαιτέρω επαφή. Αυτή η διαδικασία θα συζητηθεί κατά τη διαδικασία συγκατάθεσης. Το προσωπικό στο Εδιµβούργο θα συνεργαστεί στενά µε τους κατά τόπους ερευνητές για να εξασφαλίσει στοιχεία τα οποία είναι όσο το δυνατόν πιο πλήρη και πιο ακριβή. Τα κύρια στοιχεία της µελέτης όπως είναι τα στοιχεία έκβασης, θα γίνει 100% διπλογραφική καταχώριση στη βάση δεδοµένων της µελέτης. Εκτεταµένοι έλεγχοι ορίων και συνέπειας θα ενισχύσουν περαιτέρω την ποιότητα των στοιχείων. 7.0 Στατιστικά στοιχεία και ανάλυση δεδοµένων 7.1 Υπολογισµός του µεγέθους του δείγµατος Το πρωτογενές καταληκτικό σηµείο της παρούσας µελέτης είναι η έκβαση στους 6 µήνες η οποία θα καταµετρηθεί µε το ερωτηµατολόγιο της GOSE. Το κύριο µέρος των αποδείξεων έχει συγκεντρωθεί από έξι µετα-αναλύσεις που δηµοσιεύτηκαν από το 2000 µέχρι το 2008. Αυτές περιελάµβαναν διαφορετικούς αριθµούς κλινικών µελετών και εξέτασαν κάθε µελέτη µε βάση µιαν αξιολόγηση της ποιότητας των διαδικασιών τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης. Σε όλες τις µετα-αναλύσεις παρατηρήθηκε µια τάση για θετικές επιδράσεις της υποθερµίας στα νευρολογικά αποτελέσµατα, αλλά µόνο δύο πέτυχαν στατιστική σηµαντικότητα [37,38]. Ένας σοβαρός λόγος για την αποτυχία των προηγούµενων δοκιµών Φάσης ΙΙΙ στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση ήταν ότι έχουν χαρακτηριστικό στόχο να ανιχνεύουν µια απόλυτη µείωση της κακής έκβασης γύρω στο 10%. Αυτός είναι ένας µη-ρεαλιστικός στόχος ενόψει της πελώριας ανοµοιογένειας ανάµεσα στον πληθυσµό µε κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Μια πιο µετριοπαθής απόλυτη µείωση της τάξης του 7% παραµένει κλινικώς σηµαντική και είναι πιο ρεαλιστική ως υποτιθέµενο θεραπευτικό αποτέλεσµα (που αντιστοιχεί σε αναλογία πιθανοτήτων 0,75). ύο οµάδες των 815 δίνουν στατιστική ισχύ 80% στο επίπεδο σηµαντικότητας 5% (αµφίπλευρο) για την ανίχνευση µείωσης της κακής έκβασης από 60% σε 53% και δύο οµάδες των 900 θα αποδώσουν 83% στατιστική ισχύ ανίχνευσης της ιδίας διαφοράς στο ίδιο επίπεδο σηµαντικότητας. Στοχεύουµε να εγγράψουµε 1 800 ασθενείς στην κυρίως δοκιµή για να έχουµε την ευχέρεια να χάσουµε µερικούς µέχρι τη φάση παρακολούθησης (follow-up). Το σηµαντικό είναι ότι υπολογίσαµε συντηρητικά τη στατιστική ισχύ για να µειώσουµε την πιθανότητα διεξαγωγής µιας ακόµα µελέτης χαµηλής ισχύος στον τοµέα αυτό. 7.2 Προταθείσα Πρωτογενής Ανάλυση 18

Ένα λεπτοµερές Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης (SAP) που να καθορίζει όλες τις λεπτοµέρειες των προτεινόµενων αναλύσεων θα οριστικοποιηθεί πριν από το κλείδωµα της βάσης δεδοµένων της µελέτης για την ανάλυση. Η πρωτογενής ανάλυση θα ακολουθήσει τις πιο κάτω αρχές: Η ανάλυση θα αναληφθεί µε βάση την αρχή της «πρόθεσης θεραπείας». Το υπολογισθέν θεραπευτικό αποτέλεσµα θα παρουσιαστεί µαζί µε το αντίστοιχο διάστηµα εµπιστοσύνης 95%. Η ανάλυση του κύριου µέτρου έκβασης, η GOSE στους 6 µήνες, θα εκµεταλλευτεί την διαβαθµιστική φύση της κλίµακας έκβασης. Πρόκειται επί του παρόντος για ένα ενεργό ερευνητικό ερώτηµα στη µεθοδολογία µελέτης τόσο της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης όσο και του εγκεφαλικού επεισοδίου για το ποια προσέγγιση θα χρησιµοποιηθεί για να αναλυθούν τέτοιες διαβαθµιστικές κλίµακες, µε δύο κύριες εναλλακτικές λύσεις, την λεγόµενη shift analysis και την sliding dichotomy. Η προτιµώµενη προσέγγιση θα δηλωθεί στο Σχέδιο Στατιστικής Ανάλυσης (SAP), λαµβάνοντας υπόψη τα αποτελέσµατα της τρέχουσας µεθοδολογικής έρευνας σε εξέλιξη. Η πρωτογενής ανάλυση θα προσαρµοστεί στις βασικές αρχικές συµµεταβλητές που θα προσδιοριστούν στο SAP. Η µη-προσαρµοσµένη ανάλυση επίσης θα παρουσιαστεί ως ανάλυση ευαισθησίας. Όλες οι ενδιάµεσες αναλύσεις έκβασης θα επιθεωρηθούν από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης εδοµένων και Ασφάλειας σύµφωνα µε την αυστηρή κατευθυντήρια γραµµή Peto-Haybittle έτσι ώστε να µην απαιτηθεί προσαρµογή στην τελική τιµή-p για να επιτραπεί ο έλεγχος πολλαπλών υποθέσεων. 7.3 Άλλες προγραµµατισθείσες αναλύσεις Θα παρουσιαστεί ανάλυση υπό-οµάδων a priori ελέγχοντας τη σχέση ανάµεσα στους παράγοντες ελαχιστοποίησης που περιλαµβάνουν: ηλικία < 45 ετών, ένταξη µετά από κινητική συνιστώσα βαθµολογίας στην κλίµακα της Γλασκόβης για το κώµα (GCS) < 2, χρόνος από την κάκωση < 12 ώρες και ατην έκβαση. Η ανάλυση θα ελέγξει τα αποτελέσµατα αλληλεπίδρασης, και θα επιδιωχθούν αυστηρότερα επίπεδα στατιστικής σηµαντικότητας (p<0,01), αντανακλώντας την διερευνητική φύση αυτών των αναλύσεων υπο-οµάδας. Μόνο το µέτρο πρωτογενούς έκβασης θα χρησιµοποιηθεί στις αναλύσεις αυτές. 19

Άλλες µελέτες διερεύνησης και παρατήρησης θα πραγµατοποιηθούν από ορισµένα κέντρα. Αυτές οι υπο-µελέτες θα διεξαχθούν από τοπικούς Ερευνητές και θα απαιτηθεί η έγκριση της διοίκησης της µελέτης και των συντονιστικών επιτροπών µαζί µε περαιτέρω δεοντολογική έγκριση. Όλες οι υπο-οµάδες πρέπει επίσης να έχουν εξασφαλίσει εξωτερική χρηµατοδότηση. 7.3 Οικονοµική ανάλυση Η ανάληψη της συγκέντρωσης των οικονοµικών στοιχείων θα εξαρτηθεί από την εξασφάλιση εξωτερικής χρηµατοδότησης. Λεπτοµέρειες αυτής της ανάλυσης θα προστεθούν όταν εξασφαλιστεί η εξωτερική χρηµατοδότηση. 8.0 Ανεπιθύµητη ενέργεια (γεγονός) (AE) Ο κατά τόπους ερευνητής είναι υπεύθυνος για τον εντοπισµό και την τεκµηρίωση των ενεργειών που ανταποκρίνονται στα κριτήρια και στους ορισµούς που παρατίθενται λεπτοµερώς πιο κάτω. 8.1 Ορισµοί Μία ανεπιθύµητη ενέργεια ( γεγονός)(ae) είναι ένα οποιοδήποτε δυσµενές ή ατυχές ιατρικό περιστατικό που εµφανίζεται σε κάποιο άτοµο που συµµετέχει σε κλινική δοκιµή. Πολλά ανεπιθύµητα συµβάµατα αναµένονται σε ασθενείς που εισάγονται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας λόγω της βαρύτητας της ασθένειας ή/και του τραύµατός τους. Η θεραπεία οποιουδήποτε δυσµενούς ιατρικού περιστατικού αποτελεί µέρος της συνήθους περίθαλψης των ασθενών που νοσηλεύονται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Ως εκ τούτου, δεν θα συγκεντρωθούν ανεπιθύµητα γεγονότα στην παρούσα µελέτη. Μια σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια (γεγονός) (ΣΑΕ) (Serious Adverse Event ) ορίζεται από την Εθνική Υπηρεσία Ερευνητικής εοντολογίας στο Η.Β. [46] ως ένα ανεπιθύµητο γεγονός το οποίο: Οδηγεί στο θάνατο, Είναι απειλητικό για τη ζωή, Οδηγεί σε νοσοκοµειακή περίθαλψη ή παρατείνει την υφιστάµενη νοσοκοµειακή περίθαλψη, 20

Οδηγεί σε µόνιµη ή σηµαντική αναπηρία ή ανικανότητα, Αποτελεί συγγενή ανωµαλία ή βλάβη στη γέννηση. Ο θάνατος είναι ένα αναµενόµενο αποτέλεσµα σε περίπου 25% όλων των κρίσιµα ασθενών µε βαρεία κρανιοεγκεφαλική κάκωση και δεν θα αναφερθεί ως ΣAE στην παρούσα µελέτη. Οι συγκεκριµένες ΣAE που θα συγκεντρωθούν είναι: Αιµορραγία ορίζεται ως µια εκ νέου αιµορραγία που απαιτεί 2 µονάδες ερυθρών αιµοσφαιρίων Καρδιαγγειακή αστάθεια ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση <90mmHg για 30 λεπτά [37, 37]. Η τελική υπόταση δεν θα συγκεντρωθεί. Θερµικά εγκαύµατα >5% της επιφάνειας του σώµατος µε τη χρήση του Πίνακα Lund-Browder (Παράρτηµα 17) Πίεση εγκεφαλικής αιµάτωσης (CPP) <50mmHg για 15 λεπτά. Μη αναµενόµενα συµβάντα θεωρούµενα ως ΣΑΕ που δεν περιγράφονται παραπάνω, µπορούν επίσης να καταγραφούν χρησιµοποιώντας την επιλογή Άλλο στη φόρµα καταγραφής των ΣΑΕ. Καταγεγραµµένα συµβάντα χρησιµοποιώντας αυτή την επιλογή θα είναι στη διακριτική ευχέρεια του Κύριου Ερευνητή και πρέπει να είναι σαφώς περιγεγραµµένα στο πεδίο Συνθήκες Συµβάντος της φόρµας. 8.2 Ανίχνευση και καταγραφή των Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (Γεγονότων) Όλες οι ΣAE πρέπει να καταγράφονται από τη στιγµή της τυχαιοποίησης ενός ασθενή µέχρι 24 ώρες µετά την αφαίρεση της συσκευής παρακολούθησης της ενδοκράνιας πίεσης. Όταν εµφανιστεί µία ΣAE, είναι ευθύνη του τοπικού ερευνητή να εξετάσει όλα τα έγγραφα (για παράδειγµα τις νοσοκοµειακές σηµειώσεις) που σχετίζονται µε την εν λόγω ενέργεια. Ο ερευνητής θα πρέπει στη συνέχεια να αναφέρει όλες τις συναφείς πληροφορίες στο Έντυπο Καταγραφής Περιστατικού (CRF). Όλες οι ΣAE θα πρέπει επίσης να τεκµηριώνονται σε ένα Έντυπο ΣAE (Παράρτηµα 18). 8.3 Αξιολόγηση των Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (Γεγονότων) (ΣAE) 21

Ο ερευνητής θα πρέπει να αξιολογήσει κατά πόσο οι ΣAE ενδεχοµένως να σχετίζονται µε τη θεραπεία σύµφωνα µε τους ακόλουθους ορισµούς: εν σχετίζεται όπου µια ενέργεια δεν θεωρείται ότι σχετίζεται µε τη θεραπεία Ενδεχοµένως παρόλο που η σχέση µε τη θεραπεία δεν µπορεί να αποκλειστεί, η φύση Πιθανώς Οριστικά του γεγονότος ή/και της υποκείµενης νόσου καθιστούν ενδεχόµενους άλλους ορισµούς η σχέση και η απουσία µιας πιο πιθανής εξήγησης υποδηλούν ότι η ενέργεια θα µπορούσε να σχετίζεται µε την παρέµβαση οι γνωστές επιδράσεις της θεραπευτικής υποθερµίας υποδηλούν ότι αυτή είναι η πιθανότερη περίπτωση της συγκεκριµένης ενέργειας 8.4 Αναφορά των ΣAE Μόλις περιέλθει εις γνώσιν του ερευνητή ότι έχει εµφανιστεί µια ΣAE σε κάποιον από τους συµµετέχοντες στη µελέτη, πρέπει αυτός εντός 24 ωρών να αναφέρει τις πληροφορίες στο Ακαδηµαϊκό και Κλινικό Κεντρικό Γραφείο Έρευνας & Ανάπτυξης (ACCORD) στο Εδιµβούργο. Το Έντυπο καταγραφής των ΣAE θα πρέπει να συµπληρωθεί όσο το δυνατόν πιο επιµελώς µε όλες τις διαθέσιµες λεπτοµέρειες του περιστατικού και πρέπει να φέρει την υπογραφή του ερευνητή. Εάν ο ερευνητής δεν διαθέτει όλες τις πληροφορίες σχετικά µε την ΣAE, δεν θα πρέπει να περιµένει µέχρι να εξασφαλίσει αυτές τις επιπρόσθετες πληροφορίες για να ειδοποιήσει το γραφείο ACCORD. Το έντυπο µπορεί να επικαιροποιηθεί µόλις ληφθούν οι επιπρόσθετες πληροφορίες. Η έκθεση ΣAE πρέπει να περιέχει λεπτοµέρειες της αιτιότητας και του κατά πόσο ήταν αναµενόµενη κατά το χρόνο της αρχικής αναφοράς προς το γραφείο ACCORD. Το έντυπο ΣAE θα πρέπει να σταλεί µε φαξ στα κεντρικά γραφεία του ACCORD στον αριθµό 00 44 131 242 9447. 8.5 ιαδικασίες παρακολούθησης (follow-up) Μετά την αρχική καταγραφή και αναφορά µιας ΣAE, ο ερευνητής απαιτείται να παρακολουθεί κάθε συµµετέχοντα µέχρι υποχώρησης των συµπτωµάτων. Οι πληροφορίες παρακολούθησης (follow-up) µιας ΣAE θα πρέπει να αναφέρονται στο γραφείο ACCORD µε την υποχώρηση της. 9.0 ιευθετήσεις διαχείρισης της µελέτης και εποπτείας 22

9.1 Οµάδα ιαχείρισης του Έργου Η δοκιµή θα συντονίζεται από µια οµάδα διαχείρισης του έργου, που αποτελείται από τον κάτοχο της επιχορήγησης και Ανώτερο Ερευνητικό ιευθυντή (Chief Investigator) στο Εδιµβούργο, τους ιευθυντές Μελέτης και συµβούλους. 9.2 ιαχείριση της Μελέτης Το γραφείο της µελέτης είναι συνδεδεµένο µε τη Μονάδα Κλινικών Μελετών του Εδιµβούργου (Edinburgh Clinical Trials Unit (ECTU)) του Πανεπιστηµίου του Εδιµβούργου και παρέχει καθηµερινά στήριξη σε όλα τα κλινικά κέντρα. Το προσωπικό του γραφείου της µελέτης είναι υπεύθυνο για όλες τις πτυχές της διαχείρισης της µελέτης. Σε αυτές τις υπευθυνότητες περιλαµβάνονται η παροχή ερευνητικών συµβουλών και στήριξης σε όλα τα κέντρα, διασφάλιση της έγκαιρης συµπλήρωσης των Εντύπων καταγραφής του περιστατικού (CRF) σε συνεργασία µε όλα τα κέντρα, έλεγχο και ανάλυση των δεδοµένων. Το προσωπικό του γραφείου µελέτης θα είναι επίσης υπεύθυνο για την παραγωγή των εκθέσεων προόδου για την Επιτροπή Παρακολούθησης των εδοµένων και της Ασφάλειας (Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)), την Συντονιστική Επιτροπή της Μελέτης, τις Επιτροπές δεοντολογίας και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας που χρηµατοδοτεί τη µελέτη. Η δηµοσίευση και διάδοση των αποτελεσµάτων της µελέτης θα συντονίζονται από τη Μονάδα ECTU σε συνεργασία µε τον Ανώτερο Ερευνητικό ιευθυντή (Chief Investigator) και τους Κύριους Ερευνητές (Principle Investigators). Ένας ανώτερος διευθυντής µελέτης θα έχει την ευθύνη της εποπτείας της µελέτης και θα αναφέρεται στον Ανώτερο Ερευνητικό ιευθυντή. ύο ιευθυντές Μελέτης θα επιβλέπουν την καθηµερινή διεξαγωγή της µελέτης, που περιλαµβάνει: καθορισµό των κέντρων µελέτης, διασφάλιση ότι τηρούνται και επικαιροποιούνται τα αρχεία εκπαίδευσης, επίβλεψης και υποστήριξης όλων των µελών του προσωπικού της µελέτης, επιτόπιες επισκέψεις σε όλα τα συµµετέχοντα κέντρα, τακτική επικοινωνία µε όλους τους ερευνητές της µελέτης, παρακολούθηση των κέντρων και κλείσιµο των κέντρων. Ο Γραµµατέας/ Υπεύθυνος καταχώρησης αρχείων θα είναι υπεύθυνος για όλες τις διοικητικές αρµοδιότητες της µελέτης συµπεριλαµβανοµένων: χειρωνακτική εισαγωγή δεδοµένων από τα έντυπα καταγραφής περιστατικού (CRF), παρακολούθηση της απάντησης στα ερωτηµατολόγια follow-up, ανταπόκριση σε ερωτήσεις σχετικά µε δεδοµένα τα οποία απουσιάζουν και µη-απαντήσεις σε ερωτηµατολόγια µε τους τοπικούς ερευνητές. 23