Αντοχή Ελληνικά δεδομένα Λεμονιά Σκούρα Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα ικανότητα του HIV να αναπαράγεται παρουσία αντιρετροϊκών σκευασμάτων σε συγκεντρώσεις ικανές να καταστείλουν τον πολλαπλασιασμό ευαίσθητων στελεχών του ιού Στόχοι Βασικά σημεία στην αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Διεθνή δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Ελληνικά δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα
Γιατί υπάρχει μεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής; Απουσία φαρμάκου, παράγονται καθημερινά 10 9-10 10 ιικά σωματίδια και 100 εκατομμύρια νέα κύτταρα μολύνονται Coffin. Science 1995;267:483 Από τα 10 10 ιικά σωματίδια, 10 εκατομμύρια (1/1000) θα εμφανίσουν μία νέα μετάλλαξη, που ίσως έχει ως αποτέλεσμα την ελαττωμένη ευαισθησία του ιού στην αντιρετροϊκή αγωγή Mansky. J Virol 1995; 69:5087; Perelson. Science 1996;271:1582
Μεταλλάξεις Αλλαγή στην αλληλουχία του νουκλεϊκού οξέος αλλαγή δομής ή λειτουργίας της παραγόμενης πρωτεΐνης ATG GTG Methionine Valine Κύριες μεταλλάξεις: εμφανίζονται πρώτες, συσχετίζονται πάντα με την παρουσία φαρμάκου Βοηθητικές μεταλλάξεις: δεν προκαλούν συνήθως αντοχή (επίδραση στην ευαισθησία) Πολυμορφισμοί: δε συσχετίζονται με την παρουσία φαρμάκου (επίδραση στην ευαισθησία)
Γιατί υπάρχει μεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής; Χωρίς παρουσία φαρμάκου, παράγονται καθημερινά 10 10 ιικά σωματίδια και 100 εκατομμύρια νέα κύτταρα μολύνονται Coffin. Science 1995;267:483 Από τα 10 10 ιικά σωματίδια, 10 εκατομμύρια (1/1000) θα εμφανίσουν μία νέα μετάλλαξη, που ίσως έχει ως αποτέλεσμα την ελαττωμένη ευαισθησία του ιού στα αντιρετροϊκή αγωγή Mansky. J Virol 1995; 69:5087; Perelson. Science 1996;271:1582 Υπό την πίεση του φαρμάκου, η αντικατάσταση των ιικών στελεχών άγριου τύπου (wild type virus) από τα μεταλλαγμένα στελέχη γίνεται σε 14-28 ημέρες. Η διαρκής αναπαραγωγή ιού οδηγεί στην εξέλιξη της αντοχής και της διασταυρούμενης αντοχής Wei. Nature 1995;373:117; Ho DD. 1995; Nature 373:123-126
Παράγοντες που σχετίζονται με τον ξενιστή Συμμόρφωση Ανοχή στο φάρμακο Ανοσία Γενετική Παράγοντες που σχετίζονται με το φάρμακο Δραστικότητα Φαρμακοκινητική Γενετικός φραγμός Παράγοντες που σχετίζονται με τον ιό Ιικό φορτίο Ευαισθησία στο φάρμακο Προσαρμογή Αναπαραγωγή ιού παρουσία φαρμάκου Πίεση φαρμάκου Ανάπτυξη και εξέλιξη αντοχής Πηγή: Antiretroviral resistance, Α.Μ Geretti
Βασικά σημεία στην αντοχή Τα ανθεκτικά στα φάρμακα μεταλλαγμένα στελέχη εμφανίζουν συχνά μειωμένη προσαρμοστικότητα (fitness), οι συμπληρωματικές αλλαγές έχουν επανορθωτική δράση Στην περίπτωση που η πίεση του φαρμάκου απομακρυνθεί, τα μεταλλαγμένα ανθεκτικά στα φάρμακα στελέχη από άλλα με μεγαλύτερη προσαρμοστικότητα και δεν ανιχνεύονται με τις μεθόδους ρουτίνας Σε διακοπή της θεραπείας μη αξιόπιστα αποτελέσματα αντοχής Τα μεταλλαγμένα ανθεκτικά στα φάρμακα στελέχη παραμένουν σε χαμηλή συγκέντρωση στο πλάσμα και «αρχειοθετούνται» στα λανθάνοντα μολυσμένα κύτταρα Αντοχή έχει μεγάλη διάρκεια Ερμηνεία αποτελεσμάτων σε σχέση με το ιστορικό της αγωγής
Αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Pre-treatment drug resistance (PDR): initiating ART Acquired drug resistance: on ART Transmitted drug resistance (TDR): recent infection
Προσδιορισμός αντοχής στο εργαστήριο I Ανεύρεση γονοτύπου με τη μέθοδο της αλληλούχισης Γονότυπος
Προσδιορισμός αντοχής στο εργαστήριο (συν.) IΙ Ερμηνεία γονοτύπου
Στόχοι Βασικά σημεία στην αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Διεθνή δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Ελληνικά δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα
Δεδομένα αντοχής Πού βρισκόμαστε? Διαφορετικές τάσεις στην επίπτωση αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές Μείωση στην τάση της επίκτητης αντοχής, χωρίς αντίστοιχη μείωση της μεταδιδόμενης αντοχής Snedecor et al. AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES 2014
Μεταδιδόμενη Αντοχή (Transmitted drug resistance, TDR) υψηλά ποσοστά επίπτωσης TDR Β. Αμερική (MSM: 13.7%, PWID: 9.1%, heterosexuals: 10.5%) Δ. Ευρώπη (MSM: 11.0%, PWID: 5.7%, heterosexuals: 6.9%) Ν. Αμερική(MSM: 8.3%, PWID: 13.5%, heterosexuals: 7.5%) υψηλά ποσοστά επίπτωσης TDR στους MSM στην Ωκεανία (Αυστραλία 15.5%), Ανατολική Ευρώπη (10.2%) /κεντρική Ασία (7.8%). Μεταλλάξεις αντοχής σε σχέση με την αντοχή στους NNRTIs K101E, K103N, Y181C και G190A σε σχέση με την αντοχή στους NRTIs M184V και TAMs (M41L, D67G/N, K70R,L210W, T215F/Y, K219E/Q) PLOS Medicine DOI:10.1371/journal.pmed.1001810 April 7, 2015
Στόχοι Βασικά σημεία στην αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Διεθνή δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Ελληνικά δεδομένα μεταδιδόμενης αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Νότια Ελλάδα Βόρεια Ελλάδα
Materials and Methods: Protease (PR) and partial reverse transcriptase (RT) sequences were determined from 2499 newly diagnosed HIV-1 patients, in Greece, during 2003-2013. Genotypic drug resistance was estimated using the HIVdb: Genotypic Resistance Interpretation Algorithm. We identified transmission clusters of resistant strains on the basis of a large collection of HIV-1 sequences from 4024 seropositives in Greece. Phylodynamic analysis was performed using a Bayesian method.
Results The overall prevalence of resistance was 19.6% (490/2499). Resistance to NNRTIs was the most common (397/2499, 15.9%) followed by PIs (116/2499, 4.6%) and NRTIs (79/2499, 3.2%). The most frequently observed major resistant sites in PR were V82 (2.0%) and L90 (1.8%). In RT, we found E138 (58.6%), K103 (13.1%), V179 (8.4%) and T215 (7.1%), M41 (4.7%) associated with resistance to NNRTIs and NRTIs, respectively Both K103N, E138Q are associated with transmission networking within men having sex with men (MSM) and intravenous drug user (IDU) local networks. The K103N network included seropositives across Greece, while the latter only from the recent IDU outbreak in Athens metropolitan area Phylodynamic analyses revealed that the exponential growth for K103N network started in 2009 and for the E138Q in 2010
Στόχοι Βασικά σημεία στην αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα Διεθνή δεδομένα αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Ελληνικά δεδομένα μεταδιδόμενης αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα Νότια Ελλάδα Βόρεια Ελλάδα
Μελέτη μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα Ανάλυση 369 αλληλουχιών από ΗIV θετικά άτομα που δε λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία (2000-2007) H κατηγοριοποίηση των μεταλλάξεων σε σχέση με την αντοχή στους NRTIS, NNRTIs, PIs αντοχής έγινε σύμφωνα με τη λίστα SDRM (Surveillance Drug Resistance Mutation list, 2009) Εκτίμηση παραμέτρων (έτος διάγνωσης, ηλικία, φύλο, παράγοντας κινδύνου για HIV λοίμωξη, υπότυπος, CD 4 και ιικό φορτίο κατά τη διάγνωση) σε σχέση με TDR
Αποτελέσματα μελέτης μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα συνολικός επιπολασμός: 12.5% [46/369, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 9.1% 15.8%] ποσοστά αντοχής NRTIs: 7.6%, NNRTIs: 5.4%, PIs: 3.3% Διπλή αντοχή: 3.8% αυξητική τάση και ειδικότερα σε σχέση με τους NNRTIs Time trends of TDR in Northern Greece over pooled time periods. P values are for trend
Αποτελέσματα μελέτης μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα (συν.) Συχνότερες μεταλλάξεις Thymidine Analogue Mutations(TAMs) 25/369 Y181C (13/369) M46L (5/369), Ο υπότυπος Α φαίνεται να συσχετίζεται με τη μεταδιδόμενη αντοχή (OR: 2.15, 95% CI: 1.1-4.19, p=0.025)
167 HIV θετικά άτομα (2000-2007) Φυλογενετική ανάλυση Ταυτοποιήθηκαν 3 ομάδες (clusters ) στα οποίες περιλαμβάνονται 17 HIV άτομα. Όλα έχουν διαγνωστεί μετά το 2005
Φυλογενετικά δίκτυα: χαρακτηριστικά HIV ατόμων
Clin Microbiol Infect 2013; 19: E169 E172
Υψηλά ποσοστά μεταδιδόμενης αντοχής στη Βόρεια Ελλάδα (2009-2011) Η αύξηση της μεταδιδόμενης αντοχής αποδίδεται στα ποσοστά αντοχής στους NNRTIs (18.9% vs 5.4%) και NRTIs (14.3% vs 7.6%), ταυτόχρονα μείωση αναφορικά PIs (1.2% vs 3.3%) Συχνότερες μεταλλάξεις: T215 revertants (31/238), Y181C (27/238) and K103N (15/238). Συνύπαρξη T215 revertants, Y181C (25/238) Ο υπότυπος Α συσχετίζεται με τη μεταδιδόμενη αντοχή (OR 7.10, 95% CI 3.31 15.25, p <0.001) Ο επιπολασμός TDR ήταν 40.8% στον υπότυπο Α, 8.8 % στον υπότυπο Β, 7.4% μη-α/μη-β Skoura et al., Clin Microbiol Infect 2013; 19: E169 E172
Συνοψίζοντας υψηλά ποσοστά μεταδιδόμενης αντοχής υψηλά ποσοστά αντοχής στους NNRTIs και NRTIs τοπικά δίκτυα μετάδοσης (ομάδα HIV ανδρών που μολύνθηκαν κατά τη σεξουαλική επαφή με άνδρες με στελέχη ιού που έφεραν μεταλλάξεις αντοχής και ανήκαν στον υπότυπο Α) αναγκαιότητα συνεχούς επιτήρησης της μεταδιδόμενης αντοχής σε τοπικό επίπεδο και τον σχεδιασμό και εφαρμογή προληπτικών παρεμβάσεων
Ερωτήματα-Προοπτικές Αντοχή στα νεότερα φάρμακα Αναστολείς ιντεγκράσης (INSTIs) Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir
Απουσία κύριων μεταλλάξεων που να συσχετίζονται με αντοχή στους αναστολείς ιντεγκράσης στους naïve HIV ασθενείς Casadella M, van Ham PM, Noguera-Julian M, et al.: Primary resistance to integrase strand-transfer inhibitors in Europe. J Antimicrob Chemother 2015;70:2885 2888. Doyle T, Dunn DT, Ceccherini-Silberstein F, et al.: Integrase inhibitor (INI) genotypic resistance in treatment naive and raltegravir-experienced patients infected with diverse HIV-1 clades. J Antimicrob Chemother 2015;70: 3080 3086. Stekler JD, McKernan J, Milne R, et al.: Lack of resistance to integrase inhibitors among antiretroviral-naive subjects with primary HIV-1 infection, 2007 2013. Antivir Ther 2015;20:77 80.
Περιπτώσεις μεταδιδόμενης αντοχής στους INSTIs Varghese V, Pinsky BA, Smith DS, Klein D, Shafer RW. Q148N, a Novel Integrase Inhibitor Resistance Mutation Associated with Low-Level Reduction in Elvitegravir Susceptibility. AIDS Res Hum Retroviruses. 2016 Apr 19. Volpe JM, Ward DJ, Napolitano L, et al.: Five antiretroviral drug class-resistant HIV-1 in a treatment-naïve patient successfully suppressed with optimized antiretroviral drug selection. J Int Assoc Provid AIDS Care 2015;14:398 401. Boyd SD, Maldarelli F, Sereti I, et al.: Transmitted raltegravir resistance in an HIV-1 CRF_AG-infected patient. Antivir Ther 2011;16:257 261. Young B, Fransen S, Greenberg KS, et al.: Transmission of integrase strand-transfer inhibitor multidrug-resistant HIV-1: Case report and response to raltegravircontaining antiretroviral therapy. Antivir Ther 2011;16:253 256
Διερεύνηση μεταλλάξεων που σχετίζονται με αντοχή στους αναστολείς της ιντεγκράσης-πρόδρομη μελέτη 33 naive ασθενείς οι οποίοι είχαν διαγνωστεί με HIV-1 λοίμωξη από τον Οκτώβριο του 2014 έως τον Ιούνιο του 2015 10 στελέχη με μεταλλάξεις αντοχής στους NNRTIs και 2/10 με μεταλλάξεις αντοχής στους NNRTIs και NRTIs Κανένα στέλεχος δεν έφερε κύρια μετάλλαξη υπεύθυνη για αντοχή στους InSTIs 2 στελέχη έφεραν δευτερεύουσες μεταλλάξεις V151I και V79I
Ερωτήματα-Προοπτικές Νεότερα φάρμακα Νέες τεχνολογίες Μετακινήσεις πληθυσμών
Ευχαριστίες Κέντρο Αναφοράς AIDS Βορείου Ελλάδος, Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρικό Τμήμα ΑΠΘ: Κ. Παγώνη, Α. Φιλίππου, Α. Στουραίτη, Α. Μαργαρίτη, Α. Κουρελής, Ζ. Αντωνιάδου, Ε. Παπαδημητρίου, Δ. Χατζηδημητρίου, Ν. Μαλισιόβας Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων, Α Παθολογική Κλινική, ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ Δ. Πιλάλας, Ο.Τσαχουρίδου, Δ. Βαλαγκούτη, Θ. Χρυσανθίδης, Π. Κολλάρας, Σ. Μεταλλίδης, Π.Νικολαίδης, Μ.Δανιηλίδης Τα οροθετικά άτομα που συμμετείχαν στις επιδημιολογικές μελέτες