ΣΧΕΔΙΑΣΗ ΔΙΚΤΥΟΥ ΔΗΜΟΣΙΩΝ ΤΡΑΠΕΖΩΝ ΟΜΦΑΛΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΠΟΛΥΤΕΧΝΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Εργαστήριο Στατιστικής και Μεθόδων Ποσοτικής Ανάλυσης Διευθυντής: Καθ. Ελευθέριος Ιακώβου Laboratory of Advanced Supply Chain Management ΣΧΕΔΙΑΣΗ ΔΙΚΤΥΟΥ ΔΗΜΟΣΙΩΝ ΤΡΑΠΕΖΩΝ ΟΜΦΑΛΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Τελική Έκθεση Θεσσαλονίκη, Ιανουάριος 2009

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η δημιουργία δημόσιων τραπεζών ομφαλικών μοσχευμάτων αποτελεί παγκόσμια πρακτική τα τελευταία χρόνια ακολουθώντας τη συνεχώς αυξανόμενη επιστημονική αναγνώριση της σημασίας της χρήσης του Ομφαλοπλακουντιακού Αίματος στις μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων. Πρόσφατα ερευνητικά και κλινικά αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι και στο μέλλον τα ομφαλικά μοσχεύματα θα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία όλο και περισσοτέρων ασθενειών. Η Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία, αναγνωρίζοντας τη σημασία της δημιουργίας και ανάπτυξης μιας δημόσιας τράπεζας. ομφαλικών μοσχευμάτων στην Ελλάδα, ανέθεσε την εκπόνησης της παρούσας μελέτης σε ομάδα επιστημόνων προερχόμενη από το Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης με επιστημονικό υπεύθυνο τον υπογράφοντα. Με τη μελέτη αυτή κατ αρχήν διερευνάται συστηματικά και τεκμηριώνεται η σκοπιμότητα ίδρυσης ενός συστήματος δημόσιων τραπεζών ομφαλικών μοσχευμάτων στην Ελλάδα και στη συνέχεια σχεδιάζεται η διοικητική του οργάνωση και προσδιορίζονται οι αναγκαίες υποδομές, ο εξοπλισμός και οι αναγκαίες διαδικασίες για την αποτελεσματική λειτουργία του. Τέλος, διαμορφώνεται ο χρονικός και οικονομικός σχεδιασμός τόσο της ίδρυσής του, όσο και της λειτουργικής του ανάπτυξης και παρουσιάζονται συνοπτικά τα συμπεράσματα και οι προτάσεις. Κλείνοντας, θα ήθελα να ευχαριστήσω την Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία για την ανάθεση της μελέτης και ιδιαίτερα τον τέως πρόεδρο της Εταιρείας κ. Αχιλλέα Αναγνωστόπουλο, Διευθυντή της Αιματολογικής Κλινικής του Γ.Ν. «Γ. Παπανικολάου», ο οποίος μας μετέδωσε τον ενθουσιασμό του και την βαθιά του πίστη για το όλο εγχείρημα λειτουργώντας πολλές φορές ως μέλος της ομάδας μελέτης. Επίσης, ιδιαιτέρως σημαντική ήταν η βοήθεια της κ. Αικ. Σταυροπούλου - Γκιόκα, υπεύθυνης της Τράπεζας ΟΠΑ στο Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών, της κ. Μ. Σπυροπούλου-Βλάχου, Βιοπαθολόγου, Αν. Διευθύντριας του Τμήματος Ανοσολογίας στο Εθνικό Κέντρο Ιστοσυμβατότητας, Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» και της κ. Μ. Βάρλα-Λευθεριώτη Βιοπαθολόγου, Διευθύντριας Ανοσοβιολογικού Τμήματος, Γ.Ν.-Μ.Α. «Έλενα Βενιζέλου» και μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου του Εθνικού Οργανισμού Μεταμοσχεύσεων (Ε.Ο.Μ.) καθώς και του προσωπικού του Ε.Ο.Μ. για την συνεργασία του. Σχεδίαση Δικτύου Δημόσιων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα i

Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τα μέλη της ομάδας μελέτης και ιδιαίτερα τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Δημήτριο Βλάχο και τον Διπλωματούχο Μηχανολόγο Μηχανικό κ. Χρήστο Κεραμυδά, που συνέβαλαν καθοριστικά στην υλοποίησή της, είτε κατά την πρωτογενή έρευνα και την επεξεργασία των στοιχείων, είτε στην επιμέλεια των κειμένων. Ο Επιστημονικός Υπεύθυνος Ελευθέριος Ιακώβου, Καθηγητής Α.Π.Θ. Σχεδίαση Δικτύου Δημόσιων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα ii

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1 Εισαγωγή... 1 1.1 Γενικά... 1 1.2 Μεθοδολογία Εκπόνησης... 3 1.3 Διάρθρωση του Κειμένου... 5 2 Γενικές Διερευνήσεις... 7 2.1 Μεταμοσχεύσεις Αιμοποιητικών Κυττάρων... 7 2.1.1 Αρχέγονα Αιμοποιητικά Κύτταρα... 7 2.1.2 Πηγές Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων... 8 2.1.3 Κατηγορίες Μεταμοσχεύσεων Αιμοποιητικών Κυττάρων... 9 2.1.4 Ιστοσυμβατότητα HLA...11 2.1.5 Μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ...16 2.2 Τράπεζες Ομφαλικών Μοσχευμάτων...25 2.2.1 Γενικά...25 2.2.2 Τύποι Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων...26 2.2.3 Τράπεζες Δημόσιας Φύλαξης...29 2.2.4 Παγκόσμιο Δίκτυο ΝΕΤcord...33 2.2.5 Bone Marrow Donors Worldwide...40 2.2.6 World Marrow Donors Association...49 2.2.7 Τράπεζες ΟΠΑ στην Ευρωπαϊκή Ένωση...52 2.2.8 Τράπεζες ΟΠΑ στον Λοιπό Κόσμο...69 2.2.9 Απόψεις Κορυφαίων Επιστημονικών Φορέων...81 2.3 Ελληνική Εμπειρία...98 2.3.1 Γενικά...98 2.3.2 Ελληνική Τράπεζα ΟΠΑ...98 2.3.3 Ιδιωτικές Τράπεζες Βλαστοκυττάρων...100 2.3.4 Ζήτηση Μοσχευμάτων Αιμοποιητικών Κυττάρων...101 2.4 Θεσμικό Πλαίσιο...104 2.4.1 Ευρωπαϊκή Ένωση...104 2.4.2 Ελληνική Νομοθεσία...107 2.5 Συμπεράσματα Διερευνήσεων...110 3 Σχεδιασμός Ελληνικού Δικτύου Δημόσιων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων...113 3.1 Γενικά...113 Δημόσια Τράπεζα Ομφαλικών Μοσχευμάτων i

3.2 Απαραίτητη Δυναμικότητα Δικτύου...113 3.2.1 Γενικά...113 3.2.2 Δεδομένα...115 3.2.3 Μεθοδολογία...118 3.2.4 Προσομοιωτική Δειγματοληψία...120 3.2.5 Αποτελέσματα...120 3.2.6 Περίοδος Δημιουργίας του Αποθέματος...122 3.2.7 Αναγκαίος Ρυθμός Συλλογής...124 3.3 Σχεδίαση Δικτύου Συλλογής και Αποθήκευσης...126 3.4 Λειτουργικές Διαδικασίες...131 3.5 Διοικητική Οργάνωση Στελέχωση...134 3.6 Υποδομές Εξοπλισμός...138 3.6.1 Κτιριακές Υποδομές...138 3.6.2 Σύστημα Κρυογονικής Συντήρησης...139 3.6.3 Κεντρικό Πληροφοριακό Σύστημα...139 3.6.4 Σύστημα Ιχνηλασιμότητας...140 3.6.5 Λοιπός Εξοπλισμός...141 4 Ανάλυση Οικονομικής Βιωσιμότητας...143 4.1 Γενικά...143 4.2 Κόστος Αρχικής Επένδυσης...144 4.2.1 Έκδοση Άδειας Ίδρυσης και Λειτουργίας Κρατική Διαπίστευση...144 4.2.2 Κτιριακές Εγκαταστάσεις Διαμόρφωση Κτιρίων...144 4.2.3 Εξοπλισμός...145 4.2.4 Προμήθεια Πληροφοριακού Συστήματος...146 4.2.5 Διαπίστευση...146 4.2.6 Εγγραφή στα Διεθνή Μητρώα...147 4.2.7 Εκπαίδευση Προσωπικού...147 4.2.8 Προώθηση της Ιδέας της Δωρεάς ΟΠΑ...148 4.2.9 Απρόβλεπτα...148 4.2.10 Συνολική Επένδυση...148 4.3 Εκτίμηση Δαπανών Λειτουργίας...149 4.3.1 Αμοιβές Προσωπικού...150 4.3.2 Συλλογή και Μεταφορά...150 4.3.3 Αναπλήρωση του Αποθέματος...151 ii Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

4.3.4 Συμμετοχή σε Διεθνή Μητρώα Δωρεών...152 4.3.5 Ενέργεια και Λοιπές Δαπάνες...152 4.3.6 Συντήρηση και Επισκευές του Εξοπλισμού...153 4.3.7 Ανανέωση Διαπίστευσης...154 4.3.8 Αναλώσιμα...154 4.3.9 Σύνολο Λειτουργικών Δαπανών...155 4.4 Δαπάνες Λειτουργίας Μεταβατικής Περιόδου...155 4.5 Εκτίμηση χρηματοροών...156 4.6 Έλεγχος Βιωσιμότητας...158 4.7 Χρονικός και Οικονομικός Σχεδιασμός Ίδρυσης και Λειτουργικής Ανάπτυξης...160 4.7.1 Φάση Ίδρυσης του Δικτύου και Ανάπτυξης των Υποδομών...160 4.7.2 Φάση Δημιουργίας του Αποθέματος...161 4.7.3 Φάση Κανονικής Λειτουργίας...162 Βιβλιογραφία...163 Γλωσσάρι...169 Παραρτήματα...175 Παράρτημα Α: Περιγραφή λειτουργίας δημόσιας τράπεζας ΟΠΑ...177 Λήψη συγκατάθεσης και Συλλογή...180 Μεταφορά δειγμάτων...181 Επεξεργασία των μονάδων...182 Εργαστηριακός Έλεγχος των Μονάδων...183 Κατάψυξη και αποθήκευση των μονάδων...185 Tυποποίηση HLA...187 Καταχώρηση στο μητρώο δωρεών...187 Εκχώρηση της μονάδας προς μεταμόσχευση...187 Παράρτημα Β: Ποσοτικά μεγέθη του δικτύου συλλογής μονάδων ΟΠΑ...189 Παράρτημα Γ: Ανάλυση δαπανών και εσόδων...195 Δημόσια Τράπεζα Ομφαλικών Μοσχευμάτων iii

1 Εισαγωγή 1.1 Γενικά Το αίμα που συλλέγεται από τον ομφάλιο λώρο και τον πλακούντα, το ομφαλοπλακουντιακό αίμα (ΟΠΑ), αμέσως μετά τη γέννηση ενός παιδιού, καθώς επίσης ο μυελός των οστών και το περιφερικό αίμα, αποτελούν πηγές πλούσιες σε αιμοποιητικά κύτταρα, τα οποία μπορούν δυνητικά να αποβούν σωτήρια για τη ζωή ενός σημαντικού αριθμού ασθενών. Τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, όπως είναι ευρύτερα γνωστά, εμφανίζονται ιδιαίτερα αποτελεσματικά κατά τη θεραπευτική τους χρήση για την ίαση ενός σημαντικού εύρους ασθενειών όπως αιματολογικές, γενετικές, ανοσολογικές, μεταβολικές και ογκολογικές. Αρχικά, ως πηγή μοσχευμάτων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων χρησιμοποιήθηκε ο μυελός των οστών και κατόπιν το περιφερικό αίμα. Με την πάροδο των ετών και την εξέλιξη της ιατρικής έρευνας, το ΟΠΑ κερδίζει συνεχώς έδαφος στο πεδίο αυτό, αποτελώντας πλέον μια σύγχρονη εναλλακτική θεραπευτική διέξοδο, κατά κύριο λόγο μέσω της διενέργειας αλλογενών μεταμοσχεύσεων. Στο γεγονός αυτό συνηγορούν οι περισσότερες από 14.000 μεταμοσχεύσεις που έχουν διενεργηθεί με αλλογενή μοσχεύματα αιμοποιητικών κυττάρων, τα οποία προέρχονταν από ΟΠΑ, καθώς και το μέσο ετήσιο ποσοστό αύξησης της χρήσης τους που ανέρχεται σε 29% τα τελευταία εννέα έτη (WMDA, 9 th Annual Report 2007). Κατά το ίδιο χρονικό διάστημα, το μέσο ετήσιο ποσοστό αύξησης των διαθέσιμων μονάδων ΟΠΑ που προέρχονται από μη συγγενή δότη (αλλογενή μοσχεύματα) σε παγκόσμια κλίμακα αγγίζει το 32%, οδηγώντας σε ένα τρέχον διατηρούμενο απόθεμα της τάξης των 400.000 και πλέον μονάδων (WMDA, 9 th Annual Report 2007). Ταυτόχρονα, παρόλο που το διεθνές απόθεμα διατηρούμενων μονάδων προς αυτόλογη χρήση ανέρχεται σε περίπου 800.000 μονάδες, οι Δημόσια Τράπεζα Ομφαλικών Μοσχευμάτων 1

αυτόλογες μεταμοσχεύσεις που έχουν διενεργηθεί είναι περί τις 15. (Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία, www.eae.gr). Η παγκόσμια εμπειρία όσον αφορά στη συλλογή, στη διατήρηση και στη χρήση του ΟΠΑ ως θεραπευτικό μέσο είναι μέχρι σήμερα σχετικά περιορισμένη. Η πρώτη μεταμόσχευση ΟΠΑ διενεργήθηκε στη Γαλλία το 1988 (ασθενής με αναιμία Fanconi δέχθηκε μόσχευμα από τον νεαρό αδελφό του), ενώ οι πρώτες δημόσιες τράπεζες ομφαλικών μοσχευμάτων ιδρύθηκαν το 1993 στις Η.Π.Α., στη Γερμανία και στην Ιταλία. Είναι δε χαρακτηριστικό το γεγονός ότι η πρώτη εξειδικευμένη νομοθετική ρύθμιση σχετικά με τη συλλογή, συντήρηση και χρήση του ΟΠΑ από πλευράς της Ευρωπαϊκής Ένωσης εκδόθηκε μόλις το 2004. Το ΟΠΑ και τα οφέλη που προκύπτουν από τη χρήση του βρίσκονται ως σήμερα υπό ένα καθεστώς διαρκούς διερεύνησης, της οποίας τα πρώτα αποτελέσματα είναι ιδιαιτέρως ενθαρρυντικά. Προς την κατεύθυνση αυτή παρατηρείται μια έντονη κινητικότητα σε παγκόσμια κλίμακα, γεγονός που πιστοποιείται μέσω της ανάπτυξης τραπεζών ή δικτύων τραπεζών ομφαλικών μοσχευμάτων, με απώτερο στόχο την κατά το δυνατόν αποτελεσματικότερη εκμετάλλευση των νέων διαφαινόμενων θεραπευτικών προοπτικών προς όφελος του κοινωνικού συνόλου. Η Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία (Ε.Α.Ε.), στα πλαίσια του Καταστατικού της και με στόχο τη μεγιστοποίηση του οφέλους προς το κοινωνικό σύνολο, εξέδωσε τον Ιούλιο του 2008 τις θέσεις της όσον αφορά στη φύλαξη και χρήση των ομφαλικών μοσχευμάτων. Η εταιρεία αναγνωρίζει τα αιμοποιητικά κύτταρα του ΟΠΑ ως ένα πολύτιμο βιολογικό υλικό, το οποίο αν συλλεγεί, εξετασθεί για ύπαρξη κληρονομικών παθήσεων, μολυσματικών παραγόντων και φυλαχτεί σωστά σε Δημόσιες Τράπεζες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί από όποιον έχει συμβατότητα σε παθήσεις κληρονομικές ή συγγενείς (μεσογειακή αναιμία, διαταραχές μεταβολισμού, ανοσοανεπάρκειες), σε απλαστική αναιμία και σε λευχαιμίες. Η ευκαιρία ζωής αυτή δεν παρέχεται σήμερα στο σύνολο των ασθενών, αφού το 30% αυτών που χρειάζονται δότη δεν τον βρίσκουν. Οι θέσεις της Ε.Α.Ε. παρουσιάζονται αναλυτικά στην παράγραφο 2.2.9. Η Ε.Α.Ε. αναγνωρίζοντας την ανάγκη ενός Εθνικού Συστήματος συλλογής, συντήρησης, διανομής και χρήσης του ΟΠΑ, στα πλαίσια των σύγχρονων παγκόσμιων ιατρικών τάσεων, ανέθεσε τον Οκτώβριο του 2008 στο Εργαστήριο Στατιστικής και Μεθόδων Ποσοτικής Ανάλυσης του τμήματος Μηχανολόγων Μηχανικών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης, τη διερευνητική μελέτη των προοπτικών σχεδίασης και ανάπτυξης ενός συστήματος-δικτύου δημόσιων τραπεζών ομφαλικών μοσχευμάτων, καθώς και την υποβολή προτάσεων σχετικά με τη δομή, τα ποσοτικά χαρακτηριστικά και την οικονομική βιωσιμότητα 2 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

του εγχειρήματος. Η παρούσα μελέτη εκπονήθηκε από ομάδα επιστημόνων με επιστημονικό υπεύθυνο τον Καθηγητή κ. Ελευθέριο Ιακώβου. 1.2 Μεθοδολογία Εκπόνησης Η μελέτη σχεδιάσθηκε και εκπονήθηκε στις ακόλουθες τέσσερις φάσεις: Α. Γενικές Διερευνήσεις Β. Σχεδιασμός Δικτύου Δημόσιων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων Γ. Εκτίμηση Δαπανών και Εσόδων Δ. Χρονικός και Οικονομικός Σχεδιασμός Ίδρυσης και Λειτουργικής Ανάπτυξης. Η μεθοδολογία που ακολουθήθηκε στις φάσεις αυτές είναι η εξής: Φάση Α: Στα πλαίσια της πρώτης φάσης διερευνήθηκε, αρχικά, η υφιστάμενη κατάσταση όσον αφορά γενικότερα στις μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων και ειδικότερα στις μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ, ενώ στη συνέχεια τεκμηριώθηκε, στη βάση των πλεονεκτημάτων μειονεκτημάτων και των επιστημονικών μελετητικών αποτελεσμάτων και παρατηρήσεων, η αναγκαιότητα της συντήρησης του ΟΠΑ και της χρήσης αυτού ως μόσχευμα. Ακολούθησε η διερεύνηση του ισχύοντος καθεστώτος που διέπει την ίδρυση και λειτουργία των τραπεζών ομφαλικών μοσχευμάτων σε παγκόσμια κλίμακα και των παρατηρούμενων σύγχρονων τάσεων στον ευαίσθητο, τόσο κοινωνικά όσο και ιατρικά, αυτό τομέα της δημόσιας υγείας. Παράλληλα αναγνωρίστηκαν και καταγράφηκαν οι δραστηριότητες που αναπτύσσονται από πλευράς των κατά τόπους τραπεζών και δικτύων τραπεζών ΟΠΑ, καθώς και των εθνικών ή διεθνών μητρώων-οργανισμών καταχώρησης δωρεών ΟΠΑ ή δωρητών μυελού των οστών, τα οποία αποτελούν στην ουσία τους κόμβους σύνδεσης των δραστηριοτήτων που αναπτύσσονται σε κάθε χώρα και στοχεύουν στην αύξηση της αποτελεσματικότητας των διαδικασιών αναζήτησης και εύρεσης του κατάλληλου μοσχεύματος για κάθε ασθενή. Στη συνέχεια καταγράφηκε η σχετικά περιορισμένη ως σήμερα ελληνική εμπειρία όσον αφορά στη συλλογή, επεξεργασία, συντήρηση και χρήση του ΟΠΑ. Μελετήθηκε τόσο η παρουσία και λειτουργία των τραπεζών ιδιωτικής φύλαξης που δραστηριοποιούνται στην ελληνική επικράτεια (κερδοσκοπικές εταιρείες), όσο και η πενταετής λειτουργία της μη κερδοσκοπικής Ελληνικής Τράπεζας ΟΠΑ, η οποία διανύει τα πρώτα βήματα ανάπτυξής της. Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 3

Κλείνοντας τις διερευνήσεις της πρώτης φάσης, εντοπίστηκαν τα κύρια σημεία που οριοθετούν το ευρωπαϊκό και το πρόσφατα διαμορφωθέν ελληνικό θεσμικό και νομοθετικό πλαίσιο που σχετίζεται με τη συλλογή, την επεξεργασία, τη συντήρηση και τη διανομή του ΟΠΑ, ενώ εξακριβώθηκε η απουσία του μηχανισμού υλοποίησης των διατάξεων του αντίστοιχου προεδρικού διατάγματος (οι διατάξεις του προεδρικού διατάγματος δεν έχουν λάβει μέχρι σήμερα τη μορφή νόμου). Φάση Β: Στα πλαίσια της δεύτερης φάσης αναγνωρίστηκαν αρχικά οι εγχώριες ανάγκες σε μοσχεύματα ΟΠΑ (και αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων γενικότερα), ενώ έλαβε χώρα η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων που αφορούν στους απλότυπους του ελληνικού πληθυσμού και προέρχονταν από το διεθνές μητρώο BMDW, το Εθνικό Κέντρο Ιστοσυμβατότητας και την Ελληνική Τράπεζα ΟΠΑ. Στο επόμενο βήμα αναπτύχθηκαν κατάλληλα στατιστικά προσομοιωτικά μοντέλα, τα οποία τροφοδοτήθηκαν με τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης, για τον ποσοτικό προσδιορισμό του επιθυμητού ύψους του διατηρούμενου αποθέματος σε μονάδες ΟΠΑ (δυναμικότητα του δικτύου των τραπεζών), με γνώμονα την κατά το δυνατόν καλύτερη αλλά ταυτόχρονα και εφικτή κάλυψη των αναγκών του ελληνικού πληθυσμού. Ακολούθησε ο σχεδιασμός του Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων που περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, τη χωροθέτηση των δύο τραπεζών που το συναποτελούν, σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη, τη διοικητική και στελεχιακή διάρθρωση του, τον καθορισμό των αναγκαίων υποδομών και του εξοπλισμού, καθώς και τον προσδιορισμό των κρίσιμων λειτουργικών διαδικασιών. Ο σχεδιασμός πραγματοποιήθηκε βάσει ποιοτικών και ποσοτικών κριτηρίων που αφορούν τόσο στην ελληνική όσο και στην παγκόσμια πραγματικότητα. Το υπόβαθρο του σχεδιασμού είναι πολυκριτηριακό, αφού αποτελεί στην ουσία ένα συγκερασμό ιατρικών, νομικών, γεωγραφικών, οικονομικών και στατιστικών δεδομένων. Φάση Γ: Κατά την τρίτη φάση της μελέτης εκτιμήθηκαν οι δαπάνες και τα έσοδα του συνολικού εγχειρήματος της δημιουργίας του δικτύου, που αφορούν στα τρία στάδια δημιουργίας και λειτουργίας του (Στάδιο Ι: Φάση Ίδρυσης του Δικτύου και Ανάπτυξης των Υποδομών, Στάδιο ΙΙ: Φάση Μεταβατικής Λειτουργίας Δημιουργίας του Αποθέματος), Στάδιο ΙΙΙ: Φάση Κανονικής Λειτουργίας). Μεταξύ άλλων, εκτιμήθηκε το κόστος της αρχικής επένδυσης που περιλαμβάνει το κόστος της διαμόρφωσης χώρων, το κόστος μελέτης και εξοπλισμού των χώρων, το κόστος απόκτησης του πληροφοριακού συστήματος, το κόστος διαπίστευσης από τους αντίστοιχους φορείς κ.α. Παράλληλα εκτιμήθηκαν οι σταθερές λειτουργικές δαπάνες, όπως οι δαπάνες 4 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

προσωπικού, η δαπάνη ανανέωσης της διαπίστευσης, το κόστος συμμετοχής στα διεθνή μητρώα κ.α., αλλά και οι μεταβλητές δαπάνες όπως οι δαπάνες των εργαστηριακών ελέγχων και της επεξεργασίας των μονάδων ΟΠΑ κ.α., για κάθε φάση ανάπτυξης του δικτύου. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η ανάλυση της οικονομικής βιωσιμότητας του συνολικού εγχειρήματος και εκτιμήθηκε η οικονομική αποζημίωση εκχώρησης μιας μονάδας ΟΠΑ ως μόσχευμα, μέσω της μεθόδου του νεκρού σημείου, υπό τους αντικρουόμενους περιορισμούς που εισάγουν από τη μία η εξασφάλιση της βιωσιμότητας του δικτύου και από την άλλη η διατήρηση του μη κερδοσκοπικού του χαρακτήρα. Φάση Δ: Στη φάση αυτή έλαβε χώρα ο χρονικός και οικονομικός προγραμματισμός της ανάπτυξης του δικτύου με τη χρονική κλιμάκωση των απαιτούμενων στρατηγικών, τακτικών και λειτουργικών ενεργειών. Η αντίστοιχη προσπάθεια καταβλήθηκε υπό ένα καθεστώς έντονης αβεβαιότητας που εισάγουν στην ανάπτυξη του έργου, αφενός η μη σύσταση μέχρι σήμερα του κρατικού μηχανισμού υλοποίησης των νομοθετικών διατάξεων και η μη συγκρότηση των αντίστοιχων αρχών και αφ εταίρου η περιορισμένη εμπειρία και τα ολιγάριθμα αποτελέσματα όσον αφορά στην ανάπτυξη ανάλογων εγχειρημάτων εντός της ελληνικής επικράτειας. Βασική παραδοχή της μελέτης αποτελεί η εξασφάλιση υποστηρικτικής χρηματοδότησης, τουλάχιστον κατά το αρχικό στάδιο ανάπτυξης του δικτύου, από πλευράς του ελληνικού δημοσίου ή οποιουδήποτε τρίτου φορέα ή οργανισμού που επιθυμεί να συνδράμει στην ανάπτυξη του εγχειρήματος 1.3 Διάρθρωση του Κειμένου Στο δεύτερο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των γενικών διερευνήσεων της πρώτης φάσης της μελέτης. Αναλυτικότερα, παρουσιάζεται η υφιστάμενη κατάσταση στο πεδίο των μεταμοσχεύσεων ΟΠΑ και αναγνωρίζονται οι σύγχρονες παγκόσμιες τάσεις. Στη συνέχεια, διερευνάται η ελληνική και παγκόσμια εμπειρία στην ανάπτυξη και λειτουργία τραπεζών, δικτύων δημοσίων τραπεζών και μητρώων καταχώρησης μονάδων ΟΠΑ, ενώ το κεφάλαιο κλείνει με την παρουσίαση των σημαντικότερων σημείων που οριοθετούν το ελληνικό και ευρωπαϊκό θεσμικό και νομοθετικό πλαίσιο που σχετίζεται με τη συλλογή, διατήρηση και χρήση του ΟΠΑ. Στο τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζεται ο σχεδιασμός του ελληνικού Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων. Αναλυτικότερα παρουσιάζονται τα στοιχεία της ζήτησης σε μοσχεύματα ΟΠΑ εντός της ελληνικής επικράτειας και προσδιορίζεται ποσοτικά το Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 5

επιθυμητό διατηρούμενο απόθεμα σε μονάδες ΟΠΑ που θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο στις τράπεζες του δικτύου, με γνώμονα την εξυπηρέτηση των αναγκών των ασθενών σε μοσχεύματα. Ακολουθεί ο σχεδιασμός του δικτύου συλλογής και αποθήκευσης των μονάδων ΟΠΑ, με την χωροταξική τοποθέτηση των τραπεζών, καθώς και η παρουσίαση της διοικητικής οργάνωσης και στελέχωσής του. Το κεφάλαιο κλείνει με την αναφορά των υποδομών και του εξοπλισμού που είναι απαραίτητα για την υλοποίηση του εγχειρήματος. Στο τέταρτο κεφάλαιο παρουσιάζεται η εκτίμηση των δαπανών και των εσόδων που προκύπτουν υλοποιώντας την επένδυση της δημιουργίας του Δημόσιου Δικτύου Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων. Αναλυτικότερα παρουσιάζεται η εκτίμηση του αρχικού κόστους της επένδυσης και οι εκτιμήσεις των δαπανών κατά τη φάση δημιουργίας του αποθέματος και της φάσης κανονικής λειτουργίας του δικτύου, μέσω του υπολογισμού των σταθερών και μεταβλητών λειτουργικών δαπανών. Στη συνέχεια αναλύεται η οικονομική βιωσιμότητα της τράπεζας. Τέλος, παρουσιάζεται ο χρονικός και οικονομικός σχεδιασμός των απαιτούμενων ενεργειών υλοποίησης του συστήματος. Η σύνοψη (executive summary) με τα συμπεράσματα και τις προτάσεις της μελέτης περιέχονται σε ξεχωριστό τεύχος. Η ομάδα μελέτης σχεδίασε την παρουσίαση της μελέτης με τέτοιο τρόπο, ώστε να καλύπτει τόσο τον ειδικό (αιματολόγο, βιολόγο), όσο και κάθε άλλο ενδιαφερόμενο. Φυσικά, για την επαρκή παρουσίαση του θέματος και των προτεινόμενων λύσεων είναι αναγκαία η χρήση ειδικών ιατρικών όρων κύρια από τις περιοχές της ανοσολογίας και των μεταμοσχεύσεων αιμοποιητικών κυττάρων. Για τον λόγο αυτό υπάρχει Γλωσσάρι στο τέλος της μελέτης με επεξήγηση της ιατρικής ορολογίας που χρησιμοποιείται στο κυρίως κείμενο. 6 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

2 Γενικές Διερευνήσεις 2.1 Μεταμοσχεύσεις Αιμοποιητικών Κυττάρων Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί μια θεραπευτική μέθοδο που αποσκοπεί στην ίαση αιματολογικών, νεοπλασματικών, ανοσολογικών, γενετικών, μεταβολικών και άλλων παθήσεων. Χρησιμοποιείται στη θεραπευτική διαχείριση νοσημάτων που δεν είναι δυνατόν να αντιμετωπισθούν με άλλες γνωστές θεραπευτικές μεθόδους, όπως για παράδειγμα χημειοθεραπεία, ακτινοβολία κ.λ.π., ως αποκλειστική θεραπευτική διέξοδος ή ως εναλλακτική θεραπεία στις περιπτώσεις που η χρήση της έχει να επιδείξει καλύτερα αποτελέσματα έναντι των υπόλοιπων εναλλακτικών μεθόδων. 2.1.1 Αρχέγονα Αιμοποιητικά Κύτταρα Μόσχευμα αιμοποιητικών κυττάρων ονομάζουμε τη συλλογή αιμοποιητικών κυττάρων από ένα δότη με σκοπό την χορήγησή τους σε λήπτη ασθενή. Ένα μόσχευμα περιέχει μεταξύ άλλων πολυδύναμα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα (HSC Hematopoietic Stem Cells) όντας στελεχιαία πολυδύναμα κύτταρα, έχουν τρεις βασικές ιδιότητες (The National Institutes of Health, http://stemcells.nih.gov/info/ basics/defaultpage.asp): Είναι αδιαφοροποίητα, δηλαδή δεν έχουν κάποια ειδική ιστολογική δομή, η οποία να τους επιτρέπει την πραγματοποίηση εξειδικευμένων λειτουργιών. Έχουν τη δυνατότητα της διαίρεσης - αναπαραγωγής και αυτοανανέωσης για μεγάλες χρονικές περιόδους, δηλαδή γεννούν όμοιους απογόνους και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη διατήρηση αυτού του πληθυσμού εφόρου ζωής σε αντίθεση με τα μυϊκά κύτταρα, τα Δημόσια Τράπεζα Ομφαλικών Μοσχευμάτων 7

κύτταρα του αίματος και τα νευρικά κύτταρα, τα οποία υπό κανονικές συνθήκες δεν αναπαράγονται. Ένας αρχικός πληθυσμός αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων μπορεί να πολλαπλασιαστεί στο εργαστήριο δίνοντας εκατομμύρια κύτταρα. Τα κύτταρα απόγονοι, που συνεχίζουν να παραμένουν αδιαφοροποίητα όπως τα μητρικά κύτταρα, είναι ικανά για μακροχρόνια αυτοανανέωση. Οι παράγοντες εκείνοι και οι συνθήκες που επιτρέπουν στα κύτταρα να παραμένουν αδιαφοροποίητα παρουσιάζουν μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον. Σημαντικό πεδίο έρευνας αποτελεί η κατανόηση εκείνων των σημάτων σε ένα ώριμο οργανισμό, τα οποία προκαλούν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τα οποία με τη σειρά τους διατηρούνται αδιαφοροποίητα ώσπου να εμφανιστεί ανάγκη για την επιδιόρθωση κάποιου συγκεκριμένου ιστού. Έχουν τη δυνατότητα διαφοροποίησης προς ωριμότερες μορφές κυττάρων. Η διαδικασία από την οποία προκύπτουν διαφοροποιημένα κύτταρα από αδιαφοροποίητα ονομάζεται διαφοροποίηση. Εξαιτίας των παραπάνω ιδιοτήτων τους, στην περίπτωση επιτυχούς μεταμόσχευσής τους εξασφαλίζουν μακροχρόνια αιμοποιία από πλευράς του λήπτη του μοσχεύματος. Μια περιγραφή της λειτουργικής δραστηριότητας των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι διαθέσιμη στην ιστοσελίδα της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών (http://emed.med.uoa.gr/application/syllabus_i/aimopiisi/aimopiisi/arxegono/index.htm). Καθοριστικός παράγοντας για μια επιτυχή μεταμόσχευση είναι η ποσότητα των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που περιέχει το μόσχευμα ανά χιλιόγραμμο βάρους του ασθενή (κυτταρική δόση). 2.1.2 Πηγές Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων Υπάρχουν τρεις πηγές αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων: 1. ο μυελός των οστών, ο οποίος αποτελούσε αρχικά την κύρια πηγή λήψης των κυττάρων αυτών και εντός του οποίου τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται, 2. το περιφερικό αίμα, όπου βρίσκονται σε μικρότερες συγκεντρώσεις και μόνο υπό συγκεκριμένες συνθήκες διέγερσης η ποσότητα τους αυξάνεται, 3. το αίμα του ομφάλιου λώρου και του πλακούντα, όπου περιέχεται σημαντικός αριθμός κυττάρων. Ο εντοπισμός και η καταμέτρηση του αριθμού των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων σε ένα μόσχευμα γίνεται με τη βοήθεια του αντιγόνου CD34 που φέρουν μόνο αυτά. 8 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

Οι καθιερωμένες πηγές για μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων είναι ο μυελός των οστών και το περιφερικό αίμα. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν εκατομμύρια δότες καταχωρημένοι στα παγκόσμια μητρώα μη συγγενών εθελοντών δωρητών μυελού των οστών (12.744.872 δωρητές, BMDW 23/12/2008), τα αποτελέσματα των αναζητήσεων κατάλληλου δότη έχουν αποδείξει τη μερική μόνο επάρκεια των μητρώων αυτών όσον αφορά στην κάλυψη του συνόλου των αναγκών σε αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Εκτιμάται ότι περίπου το 30% των ασθενών που αναζητούν κατάλληλο δότη δεν τον βρίσκουν. Ειδικότερα δε για την πλειοψηφία των εθνικών μειονοτήτων, η εύρεση και πρόσβαση σε κατάλληλο δότη είναι μια δύσκολη υπόθεση. Το γεγονός αυτό κατά συνέπεια καθιστά επιτακτική την ανάγκη επινόησης εναλλακτικών λύσεων για τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Η καλύτερη από τις λύσεις αυτές είναι η χορήγηση αίματος που λαμβάνεται από τον ομφάλιο λώρο και τον πλακούντα (ΟΠΑ). Τόσο ο πλακούντας όσο και ο ομφάλιος λώρος είναι άχρηστος για το νεογνό και τη μητέρα μετά τη γέννηση και σε πολλές περιπτώσεις απορρίπτεται με τα λοιπά βιολογικά απόβλητα των κλινικών. 2.1.3 Κατηγορίες Μεταμοσχεύσεων Αιμοποιητικών Κυττάρων Οι μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ μπορούν να κατηγοριοποιηθούν είτε βάσει της σχέσης δότη λήπτη, είτε βάσει της πηγής προέλευσης του μοσχεύματος (Πηγή: Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία). Ανάλογα με τη σχέση δότη λήπτη διακρίνουμε τα εξής είδη μεταμοσχεύσεων: Αυτόλογη μεταμόσχευση. Ο δότης και ο λήπτης είναι το ίδιο πρόσωπο. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι το μόσχευμα προέρχεται από τον ίδιο το λήπτη και λαμβάνεται είτε από το μυελό των οστών ή το περιφερικό του αίμα, είτε από το ομφαλικό αίμα του αν αυτό έχει διατηρηθεί κατά την γέννησή του. Στην περίπτωση της αυτόλογης μεταμόσχευσης δεν τίθεται θέμα ιστοσυμβατότητας δότη και λήπτη, αφού αυτή είναι απόλυτη. Αλλογενής μεταμόσχευση. Ο δότης και ο λήπτης είναι διαφορετικά πρόσωπα. Υπάρχουν, μεταξύ άλλων, δύο βασικές προϋποθέσεις που πρέπει να εξασφαλίζονται: α) θα πρέπει ο δότης να είναι υγιής και β) να υπάρχει αποδεκτός βαθμός ιστοσυμβατότητας μεταξύ δότη και λήπτη. Το αλλογενές μόσχευμα συνήθως προέρχεται είτε από ταυτόσημα αδέρφια ή εναλλακτικά από άλλα μέλη της οικογένειας, είτε από μη συγγενείς δότες (εθελοντές ή ΟΠΑ). Γενικότερα όσον αφορά στα αλλογενή μοσχεύματα, το 25 30% προέρχεται από ταυτόσημα αδέρφια, ενώ μόλις το 5% από τα υπόλοιπα μέλη της Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 9

οικογένειας. Στο 40% των περιπτώσεων το μόσχευμα που χρησιμοποιείται προέρχεται από μη συγγενή δότη, ενώ σε μεγάλο αριθμό ασθενών δεν βρίσκεται συμβατός δότης. Σήμερα πραγματοποιούνται διεθνώς περίπου 20.000 αλλογενείς μεταμοσχεύσεις το χρόνο. Τα αλλογενή μοσχεύματα εμφανίζουν τη σημαντικότατη ιδιότητα της δράσης εναντίον πολλών διαφορετικών νεοπλασματικών κυττάρων. Αριθμητικά επιδιώκεται η περιεκτικότητα του μοσχεύματος με επαρκή αριθμό μητρικών αιμοποιητικών κυττάρων, ώστε να ξεπεραστεί ο κίνδυνος απόρριψης και να εξασφαλιστεί η ταχύτερη αποκατάσταση της αιμοποιίας. Η αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί μια μέθοδο ίασης που εφαρμόζεται, μεταξύ άλλων, σε αιμοποιητικά κακοήθη νοσήματα, σύνδρομα ανεπάρκειας μυελού των οστών και κληρονομικές δυσλειτουργίες ανοσοανεπάρκειας. Συγγενική μεταμόσχευση. Ο δότης και ο λήπτης είναι μονοωογενή δίδυμα αδέρφια. Έτσι, ενώ εκ πρώτης όψεως η μεταμόσχευση θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως αλλογενής, στην πράξη το μόσχευμα συμπεριφέρεται ως αυτόλογο. Το μόσχευμα δεν διαθέτει αντινεοπλασματική δράση. Γενικότερα, η περίπτωση αυτή μεταμόσχευσης είναι η σπανιότερη. Ανάλογα με την πηγή προέλευσης του μοσχεύματος, διακρίνουμε τα ακόλουθα είδη μεταμοσχεύσεων: Μυελική μεταμόσχευση. Το μόσχευμα λαμβάνεται από το μυελό των οστών, υπό γενική αναισθησία του δότη. Η λήψη του γίνεται κυρίως από τα λαγόνια οστά. Αιματική μεταμόσχευση. Το μόσχευμα αποτελείται από κύτταρα του περιφερικού αίματος, τα οποία συλλέγονται από το αίμα με ειδικό μηχάνημα. Ο ασθενής ή ο δότης δεν υποβάλλεται σε γενική αναισθησία. Ο αριθμός των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα, υπό κανονικές συνθήκες, δεν είναι αρκετά υψηλός ώστε να παρέχει αξιόπιστο μόσχευμα προς αιμοποιία. Η συγκέντρωση των κυττάρων αυξάνεται με τη χρήση αυξητικών παραγόντων (αλλογενής μεταμόσχευση) ή και χημειοθεραπείας (αυτόλογη μεταμόσχευση), οι οποίοι κινητοποιούν τα αρχέγονα κύτταρα και τα αναγκάζουν να εξέλθουν μαζικά από το μυελό στο αίμα. Είναι χαρακτηριστικό ότι η ποσότητα των κυττάρων σε αυτά τα μοσχεύματα είναι συνήθως μεγαλύτερη από αυτά του μυελού των οστών. Γενικότερα η μέθοδος είναι ασφαλής και δεν συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο λευχαιμογένεσης. Ομφαλοπλακουντιακή μεταμόσχευση. Το μόσχευμα προέρχεται από το αίμα του πλακούντα και του ομφάλιου λώρου και λαμβάνεται αμέσως μετά τον τοκετό. Η παρούσα 10 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

μελέτη επικεντρώνεται στην επόμενες παραγράφους. κατηγορία αυτή, πτυχές της οποίας παρουσιάζονται σε 2.1.4 Ιστοσυμβατότητα HLA Στον άνθρωπο, όπως και σε μεγάλο μέρος του ζωικού βασιλείου, υφίσταται μια στενά συνδεδεμένη ομάδα γονιδίων (σύμπλεγμα), η οποία σχετίζεται με την κυτταρική αναγνώριση. Το σύμπλεγμα αυτό αναφέρεται ως Ανθρώπινα Λευκοκυτταρικά Αντιγόνα (Human Leukocyte Antigen, HLA) και στην περίπτωση των μεταμοσχεύσεων διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο όσον αφορά στην ταχεία ή μη απόρριψη των μοσχευμάτων και στη δημιουργία μεγάλου αριθμού κυτταροτοξικών αντισωμάτων. 2.1.4.1 Σύστημα HLA Το σύμπλεγμα HLA αποτελεί ένα πολύμορφο γενετικό σύστημα που εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος (p) του χρωμοσώματος 6 και αντιπροσωπεύει το 0,1% της συνολικής γενετικής πληροφορίας του ανθρώπου. Αποτελείται από γονίδια και ψευδογονίδια τα οποία είναι οργανωμένα σε τρία μεγάλα αθροίσματα (clusters): τάξης Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Κάθε ένα από αυτά τα αθροίσματα αντιστοιχεί σε πολλές γονιδιακές θέσεις ή τόπους (loci). Με τη σειρά του, κάθε τόπος μπορεί να έχει στο χρωμόσωμα πολλές γονιδιακές μορφές ή αλληλόμορφα γονίδια (alleles). Το σύμπλεγμα HLA αποτελείται από 22 γονιδιακές θέσεις ή τόπους. Οι επτά (7) από αυτές αποτελούν γνωστές γονιδιακές θέσεις ή τόπους και περιέχουν εκείνες τις γονιδιακές μορφές ή αλλήλια, τα οποία είναι υπεύθυνα για το γενετικό καθορισμό των HLA αντιγόνων. Οι θέσεις αυτές είναι οι HLΑ-Α, Β, C, D, DR, DQ και DΡ. Τα προϊόντα των υπόλοιπων 15 τόπων είναι ψευδογονίδια ή δεν έχουν ανακαλυφθεί ακόμη. Αναλυτικότερα: Τα τάξης Ι HLA-μόρια είναι επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες που εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα και ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών, ενώ αποτελούνται από μια βαριά και μία ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν μόρια με εξειδικευμένες ανοσορυθμιστικές λειτουργίες. Διακρίνονται σε: «Κλασσικά» HLA-A, -B, -C γονίδια που αποτελούν θεμελιώδη συστατικά της ανοσιακής απάντησης. «Μη κλασσικά» HLA-E, -F, -G γονίδια. Άλλα γονίδια MIC, HFE που σχετίζονται λιγότερο με τις γονιδιακές ακολουθίες της τάξης Ι. Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 11

Τα τάξης ΙΙ HLA-μόρια που ανήκουν επίσης στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών, αποτελούνται από δύο ομοιοπολικά συνδεδεμένες αλυσίδες, τις α και β. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν μόρια που παίζουν ρόλο στην επεξεργασία του αντιγόνου. Διακρίνονται σε: «Κλασσικά» HLA-DP, -DQ, -DR. «Μη κλασσικά» TAP, LMP, HLA-DM, -DO. Η οργάνωση των γονιδιακών τόπων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας του ανθρώπου παρουσιάζεται στα σχήματα 2.1 (πηγή: http://anosologiaiek.pblogs.gr/files/198946-1.mhc.doc.) και 2.2. (Δανιηλίδης, 2000). Σχήμα 2.1: Γονίδια της HLA περιοχής του χρωμοσώματος 6 Σχήμα 2.2: Οργάνωση των γονιδιακών τόπων του HLA συστήματος 12 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

2.1.4.2 Ονοματολογία και Τυποποίηση Η ονοματολογία των παραγόντων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας αλλάζει ταχύτατα από το 1989 και έπειτα κυρίως λόγω της συνεχιζόμενης ανακάλυψης νέων αλληλόμορφων γονιδίων, ακολουθώντας παράλληλα την εξέλιξη των μεθόδων τυποποίησης. Αρχικά ο προσδιορισμός των αντιγόνων του συστήματος βασίστηκε σε ορολογικές μεθόδους, ενώ στη συνέχεια εμφανίστηκε η τυποποίηση σε μοριακό επίπεδο. Ορολογική ονοματολογία HLA, υποδηλώνει το σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. HLA-A, υποδηλώνει τον τόπο. HLA-A1, υποδηλώνει το αντιγόνο. Όταν πριν από τον αριθμό υπάρχει το γράμμα w, αυτό σημαίνει ότι το αντιγόνο είναι υπό έρευνα και δεν έχει οριστικοποιηθεί ακόμα η ονομασία του. Μοριακή ονοματολογία HLA, υποδηλώνει το σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. HLA-A, υποδηλώνει τον γενετικό τόπο. HLA-A*01, υποδηλώνει την ομάδα αλληλίων που κωδικογραφούν το αντιγόνο Α01. HLA-A*0101, υποδηλώνει ένα αλλήλιο. Η παραδοσιακή μέθοδος τυποποίησης HLA, δηλαδή προσδιορισμού των αντιγόνων HLΑ, είναι η ορολογική (Serology Microlymphocytotoxicity method). Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται ακόμα και σήμερα από εργαστήρια σε παγκόσμια κλίμακα. Όμως, η εκθετική ανάπτυξη της τεχνολογίας του DNA κατά τα τελευταία είκοσι χρόνια δεν άφησε ανεπηρέαστο και το πεδίο της ιστοσυμβατότητας. Ακολουθώντας τις σύγχρονες ιατρικές εξελίξεις, όλο και περισσότερα εργαστήρια τείνουν να αντικαταστήσουν την παραδοσιακή ορολογική μέθοδο με αυτές που βασίζονται στο DNA (DNA based methods) όσον αφορά στην τυποποίηση των HLA-αντιγόνων και αλληλίων, οι οποίες υπερτερούν έναντι της παραδοσιακής μεθόδου. Ιδιαίτερα στο πεδίο των μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών, η ορολογική μέθοδος κρίνεται μάλλον μη ικανοποιητική σήμερα και έχει εγκαταλειφθεί από τα περισσότερα εργαστήρια τυποποίησης για μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών. Παρόλα αυτά όμως, σε παγκόσμια κλίμακα, συνεχίζουν να υφίστανται δυσκολίες που αφορούν αφενός την «επικοινωνία» των αποτελεσμάτων της ορολογικής και της βασιζόμενης στο DNA τυποποίησης και αφετέρου την Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 13

«επικοινωνία» των αποτελεσμάτων μεταξύ των επί μέρους διαφορετικών τεχνικών της μοριακής τυποποίησης που χρησιμοποιούνται. Η εξέλιξη και σημαντική πρόοδος της έρευνας στο σχετικά πρόσφατο πεδίο της συμβατότητας HLA συνεχίζεται ως και σήμερα, προσθέτοντας καθημερινά νέα κομμάτια στο πολύπλοκο «παζλ» της ιστοσυμβατότητας. Το γεγονός αυτό τεκμηριώνεται από τη ραγδαία αύξηση του αριθμού των προσδιοριζόμενων καθημερινά νέων αντιγόνων και αλληλίων, με τον αριθμό των αντιγόνων να ξεπερνά σήμερα τα 100 και των αλληλίων να ξεπερνούν τα 1000. 2.1.4.3 Κληρονομική Μεταβίβαση Κάθε άνθρωπος φέρει στο χρωμόσωμα 6 ένα μόνο από τα αλληλόμορφα γονίδια που αντιστοιχούν σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο του συμπλέγματος HLA. Τα αλληλόμορφα αυτά γονίδια κληρονομούνται ως δύο σύνολα, ένα από κάθε γονέα, χωρίς διάσπαση και ανασυνδυασμό μεταξύ των διαφόρων θέσεων. Το σύνολο των αλληλόμορφων γονιδίων ονομάζεται απλότυπος, επομένως κάθε άτομο κληρονομεί ένα απλότυπο από τη μητέρα και έναν από τον πατέρα. Οι δύο αυτοί απλότυποι αποτελούν τον γονότυπο, ενώ η απλή αναγραφή των αντιγόνων σύμφωνα με τη σειρά των γονιδίων πάνω στο χρωμόσωμα είναι ο φαινότυπος. Η κληρονομική μεταβίβαση των γονιδίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας παρουσιάζεται στο σχήμα 2.3. (http://anosologia-iek.pblogs.gr/files/ 198946-1.MHC.doc.). Σχήμα 2.3: Κληρονομική μεταβίβαση των γονιδίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας 14 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

Κάθε άνθρωπος έχει δυο χρωμοσώματα 6 στα σωματικά του κύτταρα, ένα μητρικής και ένα πατρικής προέλευσης και συνεπώς 14 HLΑ-γονίδια, δυο για κάθε γονιδιακή θέση. Ένα άτομο μπορεί να φέρει δύο ίδια αλληλόμορφα γονίδια (ομόζυγο) ή δύο διαφορετικά (ετερόζυγο). Σύμφωνα με τον τρόπο της μεταβίβασης των γονιδίων του συμπλέγματος στους απογόνους, για δύο αδέρφια υπάρχει: 25% πιθανότητα να έχουν κοινούς και τους δύο απλότυπους (μητρικό και πατρικό), οπότε ονομάζονται ταυτόσημα, 50% πιθανότητα να έχουν κοινό μόνο έναν απλότυπο, οπότε ονομάζονται απλοταυτόσημα και 25% πιθανότητα να μην έχουν κοινό κανένα απλότυπο. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να συμβεί ανασυνδυασμός του γονιδίου, οπότε και σχηματίζεται ένας καινούριος απλότυπος. Χαρακτηριστικό του συμπλέγματος HLA είναι η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης (προτίμηση) ορισμένων συνδυασμών αλληλόμορφων γονιδίων εντός ενός πληθυσμού. 2.1.4.4 Σημασία της Ιστοσυμβατότητας στις Μεταμοσχεύσεις Η μεταμόσχευση ιστών ή οργάνων από άτομο σε άτομο δεν είναι πάντα επιτυχής. Συχνά, ο ιστός ή το όργανο καταστρέφεται και απορρίπτεται από τον οργανισμό του λήπτη, με εξαίρεση τα μονογενή δίδυμα. Η ασυμβατότητα αυτή και κατ επέκταση και η αδυναμία μεταμόσχευσης οφείλεται στην ύπαρξη διαφορετικών αντιγόνων ιστοσυμβατότητας στα κύτταρα του δότη και του δέκτη. Τα αντιγόνα αυτά ευθύνονται για την ανοσολογική αντίδραση, χυμική και κυτταρική, στην οποία οφείλεται η απόρριψη του μοσχεύματος. Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας βρίσκονται σε κάθε εμπύρηνο κύτταρο και αναγνωρίζονται ειδικά από το λήπτη του μοσχεύματος, ο οποίος έχει διαφορετικά αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Πριν τη μεταμόσχευση ιστών ή οργάνων πρέπει να λαμβάνει χώρα ένας λεπτομερειακός ανοσολογικός έλεγχος τόσο του δότη όσο και του λήπτη. Με τον τρόπο αυτό καθίσταται δυνατή η τεκμηρίωση της συμβατότητας του μοσχεύματος, το επίπεδο της οποίας θα κρίνει την επιτυχία ή την αποτυχία μιας μεταμόσχευσης. Μετά τη μεταμόσχευση θα πρέπει να ελέγχεται η ανοσοβιολογική κατάσταση του λήπτη και η απόδοση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής, ούτως ώστε να αποτραπεί η απόρριψη του μοσχεύματος. Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 15

Σε πολλές περιπτώσεις ελλείψει διαθεσιμότητας μοσχευμάτων με πλήρη συμβατότητα επιλέγεται η χρήση μοσχευμάτων με μερική συμβατότητα HLA. Μια τέτοια πρακτική ενέχεται συχνά για την υψηλή θνησιμότητα που σχετίζεται με τις μεταμοσχεύσεις. Βέβαια, ακόμη και κατά τη χρήση πλήρως συμβατών μοσχευμάτων, οι επιπτώσεις της νόσου του μοσχεύματος εναντίον ξενιστή (GvHD) αποτελούν σημαντική πρόκληση, ιδιαιτέρως σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς και ειδικότερα κατά τη χρήση πλήρους αιματικού μοσχεύματος, ανεξαρτήτως της ηλικίας του λήπτη. 2.1.5 Μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ 2.1.5.1 Ιστορικό Η χρησιμοποίηση μοσχευμάτων ΟΠΑ αποτελεί ένα πεδίο ταχύτατων εξελίξεων. Τα εργαστηριακά πειράματα που ξεκίνησαν το 1982 επιβεβαίωσαν ότι το ΟΠΑ περιέχει αιμοποιητικά στελεχιαία κύτταρα, τα οποία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε μεταμοσχεύσεις. Η έρευνα αυτή οδήγησε στη συλλογή και αποθήκευση ΟΠΑ από το Indiana University, Indianapolis, για αδέρφια που είχαν την ανάγκη μεταμόσχευσης. Η πρώτη μεταμόσχευση που χρησιμοποιήθηκαν αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα από ΟΠΑ διενεργήθηκε το 1988 στο Παρίσι, Γαλλία. Ο λήπτης ήταν ένα αγόρι 5 ετών από τη North Carolina που έπασχε από βαριάς μορφής αναιμία Fanconi. Το κρυογονικά καταψυγμένο μόσχευμα ΟΠΑ προερχόταν από τη μικρότερη αδερφή του, η οποία δεν είχε προσβληθεί από την ασθένεια. Μεταξύ δότη και λήπτη υπήρχε απόλυτη ιστοσυμβατότητα. Το αγόρι ζει μέχρι σήμερα, το μόσχευμα είναι σταθερό και δεν εμφανίζει συμπτώματα της νόσου. Το New York Blood Center το 1992 ξεκίνησε την εφαρμογή του προγράμματος Placental Blood Program, του οποίου τα πρώτα αποτελέσματα αφορούσαν 562 μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ και δημοσιεύτηκαν το 1998. Το 1993 ξεκίνησε η λειτουργία 3 προγραμμάτων με σκοπό τη δημιουργία τραπεζών κρυογονικά διατηρούμενων ομφαλοπλακουντιακών μονάδων αίματος, συλλεγμένου από υγιή νεογνά, στις πόλεις New York, Milan και Düsseldorf. H πρώτη δημόσια Τράπεζα ΟΠΑ δημιουργήθηκε στις Η.Π.Α., η New York Cord Blood Bank, η οποία και εντάχθηκε στο Διεθνές Αρχείο Εθελοντών Δοτών Μυελού των Οστών (Bone Marrow Donors Worldwide BMDW). ). Σε παγκόσμια κλίμακα υπάρχουν περισσότερες από 140 δημόσιες τράπεζες. Σε αυτές διατηρούνται περισσότερες από 400.000 μονάδες μοσχευμάτων ΟΠΑ έτοιμες για διάθεση. Σήμερα, τα κυριότερα νοσήματα στα οποία χρησιμοποιήθηκε κατά το πρόσφατο παρελθόν η μεταμόσχευση ΟΠΑ ως θεραπευτική αγωγή παρουσιάζονται στον πίνακα 2.1. (http://www.nationalcordbloodprogram.org/patients/ ncbp_diseases.htm). 16 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

Πίνακας 2.1: Ασθένειες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε μεταμόσχευση ΟΠΑ Αιματολογικές νεοπλασίες Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Οξεία μυελογενής λευχαιμία Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Μυελοδυσπλασία Non Hodgkin s λέμφωμα Παιδική χρόνια μυελογενής λευχαιμία Hodgkin s λέμφωμα Νοσήματα Ανεπάρκειας Μυελού των Οστών Αναιμία Fanconi Βαριά απλαστική αναιμία Οστεοπέτρωση Νοσήματα ανοσολογικής ανεπάρκειας Βαριά συνδυασμένη Ανοσοανεπάρκεια Σύνδρομο Wiscott Aldrich Μεταβολικά νοσήματα Νόσος του Hurler Αδρενολευκοδυστροφία Νόσος του Krabbe Ιστοκυττάρωση Ουδετερόφιλες νόσοι Παθήσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων Νευροβλάστωμα Οι νέες διαγνωστικές τεχνικές, τα νέα φάρμακα, οι μοριακές τεχνικές τυποποίησης των αντιγόνων HLA, η μεταμόσχευση δύο μονάδων μοσχεύματος, η δυνατότητα αύξησης της ποσότητας των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων στα ομφαλοπλακουντιακά μοσχεύματα, η αύξηση των δοτών, η πρόσβαση στις τράπεζες μέσω του διαδικτύου, η αύξηση της ταχύτητας στην αναζήτηση των μοσχευμάτων αναμένεται να βοηθήσουν σημαντικά προς την κατεύθυνση της βελτίωσης των μεταμοσχεύσεων αλλά και στις αύξηση της λίστας των ιάσιμων ασθενειών. Η αυτοανανεωτική φύση των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων και η δυνατότητά τους να μετατρέπονται σε κύτταρα άλλων ιστών πιθανόν να συμβάλει στη γονιδιακή θεραπεία παθήσεων όπως οι αιμοσφαιρινοπάθειες, η κίρρωση του ήπατος, το Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 17

έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι κακώσεις του νωτιαίου μυελού, εγκεφαλικές ασθένειες και άλλων. Για την ώρα οι εξελίξεις αυτές αποτελούν απλά ευσεβείς πόθους. 2.1.5.2 Πλεονεκτήματα - Μειονεκτήματα Ως πλεονεκτήματα της χρήσης του ΟΠΑ σε μεταμοσχεύσεις αναφέρονται τα ακόλουθα (Tse and Laughlin, 2005): 1. Το ΟΠΑ αποτελεί μια πλούσια πηγή στελεχιαίων κυττάρων, ενώ παράλληλα η συλλογή του δεν εγκυμονεί κανένα κίνδυνο για τη μητέρα ή το παιδί. 2. Η συλλογή μιας μονάδας ΟΠΑ λαμβάνει χώρα μετά τη γέννηση ενός πλήρης εβδομάδων υγιούς παιδιού και κατά συνέπεια δε σχετίζεται με τους τρέχοντες ηθικούς ενδοιασμούς που έχουν ανακύψει όσον αφορά στη χρήση εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων. 3. Η εθνική ισορροπία σε ένα χώρο φύλαξης ΟΠΑ μπορεί να εξασφαλιστεί αυτόματα στους ετερογενείς πληθυσμούς ή μπορεί να ελεγχθεί μέσω της στοχευμένης συλλογής, στα επιμέρους μαιευτήρια, αντιπροσωπευτικών δειγμάτων από πληθυσμούς μειονοτήτων. 4. Η μόλυνση του ΟΠΑ από ιούς κυμαίνεται σε χαμηλά επίπεδα, συμπεριλαμβανομένων του μεγαλοκυτταρικού ιού και του ιού Epstein Barr. 5. Κάθε μονάδα ΟΠΑ, αφότου καταψυχθεί και αποθηκευθεί σε ένα κρυογονικό δοχείο, υπάρχει σε πραγματικό χρόνο και είναι διαθέσιμη κατόπιν αιτήσεως, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ασταθή νόσο. Με τον τρόπο αυτό εξαλείφεται η καθυστέρηση και η αβεβαιότητα που ανακύπτουν κατά την αναζήτηση μοσχεύματος μυελού των οστών από μη συγγενείς δότες, οι οποίες αποτελούν παραμέτρους που περιπλέκουν την αντίστοιχη διαδικασία. 6. Ως σήμερα, δεν έχει παρατηρηθεί καμία κακοήθης μετάλλαξη της μεταμοσχευμένης μονάδας ΟΠΑ σε κανένα λήπτη αντίστοιχου μοσχεύματος. 7. Η ενίσχυση των αντιδράσεων σε αλλογενές μόσχευμα, περιλαμβανομένης και της Th1 που συνδέεται με την παραγωγή κυττοκίνων από νεογνικά Τ λεμφοκύτταρα, φαίνεται να είναι μικρότερη από αυτή των Τ λεμφοκυττάρων ενηλίκων, γεγονός το οποίο μπορεί να αποτελεί τη βάση για την εξήγηση της μειωμένης επίπτωσης της νόσου μοσχεύματος εναντίον ξενιστή (Graft versus Host Disease GvHD), συγκρινόμενη με τα μοσχεύματα μυελού των οστών που προέρχονται από ενήλικες. Αυτό καθιστά την ανάγκη για ιστοσυμβατότητα HLA λιγότερο αυστηρή. Έτσι, μια μονάδα ΟΠΑ που προέρχεται από μη συγγενή δότη-νεογνό και παρουσιάζει ιστοσυμβατότητα ακόμη και 4 από τα 6 HLA-Α, -Β αντιγόνα και DRB1 αλλήλιo (4 από τις 6 θέσεις) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεταμόσχευση σε έναν ασθενή με μικρό βάρος. 18 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

8. Οι καταψυγμένες μονάδες ΟΠΑ μπορούν ευκολότερα να αποσταλούν σε άλλη τοποθεσία και να αποψυχθούν εκεί, ώστε να καταστούν διαθέσιμες προς χρήση, όταν παραστεί ανάγκη σε σύγκριση με μια φρέσκια μονάδα μοσχεύματος που προέρχεται από δωρεά μυελού των οστών. Η δεύτερη έχει ένα περιορισμένο χρόνο ζωής, καθιστώντας κατ αυτό τον τρόπο αναγκαίο το συντονισμό μεταξύ των γιατρών που θα συλλέξουν το μόσχευμα, του προσωπικού μεταφοράς του και των ομάδων που θα πραγματοποιήσουν τη μεταμόσχευση. 9. Η συγκέντρωση των γονότυπων HLA που αποκτώνται από μια τράπεζα ΟΠΑ παραμένει αναλλοίωτη, διότι οι αποθηκευμένες μονάδες δεν υπόκεινται σε κανενός είδους μείωση λόγω φθοράς πέραν αυτής της κλινικής χρήσης. Σε αντίθεση, στα μητρώα ενήλικων μη συγγενών εθελοντών δωρητών υφίστανται απώλειες των εν δυνάμει δοτών, λόγω της αύξησης της ηλικίας τους, της εμφάνισης νέων ιατρικών δεδομένων ή τέλος εξαιτίας γεωγραφικών δυσκολιών. 10. Δεδομένων της αναδυόμενης κατανόησης της ηλικιακής εξάρτησης της δράσης της τελομεράσης και της σημαντικής συνεισφοράς της γενετικής ρύθμισης των αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων προς την αύξηση της ηλικίας του δωρητή στην αιμοποιητική και ανοσοποιητική λειτουργία του λήπτη, παιδιά ασθενείς που δέχθηκαν μόσχευμα νεογνικών αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων θα ήταν αναμενόμενο να διατηρήσουν φυσιολογική αιμοποιητική και ανοσολογική λειτουργία κατά τις επόμενες δεκαετίες, συγκρινόμενα με τα μοσχεύματα αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων τα οποία λήφθηκαν από ενήλικους δότες. Αντίστοιχα, στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ακόλουθα μειονεκτήματα/περιορισμοί: 1. Ο περιορισμένος αριθμός αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που περιέχεται στις συλλεγόμενες μονάδες ΟΠΑ μπορεί να συντελέσει στην αποτυχία ή καθυστέρηση της κινητικής της αιματολογικής εμφύτευσης και περιορίζει τη χρήση του σε ενήλικες ασθενείς. Για το σκοπό αυτό έχουν αναπτυχθεί στρατηγικές αύξησης του αριθμού των αρχέγονων κυττάρων ανά Kg μέσω της χρήσης δύο μοσχευμάτων σε ενήλικους ασθενείς, με θετικά μέχρις στιγμής αποτελέσματα. 2. Η μελλοντική ανάπτυξη ενδεχόμενων ανωμαλιών των αιμοποιητικών κυττάρων που προέρχονται από δότη-νεογνό στην ενήλικη ζωή, καθώς και η επίδρασή τους στο λήπτη, είναι άγνωστες κατά το χρόνο της μεταμόσχευσης. 3. Δεν είναι εφικτή η συλλογή πρόσθετων αιμοποιητικών στελεχιαίων κυττάρων του δότη για ασθενείς των οποίων η μεταμόσχευση απέτυχε, ούτε λεμφοκυττάρων για Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 19

λήπτες των οποίων η κατάσταση υποτροπίασε μετά την αρχική αλλογενή μεταμόσχευση ΟΠΑ. Σύγκριση του μη συγγενικού μοσχεύματος ΟΠΑ με το μυελό των οστών Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα ολοκληρωμένες συγκριτικές μελέτες που συγκρίνουν τις μεταμοσχεύσεις από μόσχευμα προερχόμενο από μη συγγενή εθελοντή δότη και από ΟΠΑ. Αυτό το θέμα μελετάται από το δίκτυο Bone Marrow Transplantation (BMT) Clinical Trials Network (CTN), ενώ η λεπτομερής οργάνωση και εκτέλεση μιας τέτοιας μελέτης είναι ιδιαιτέρως προκλητική. Παρόλα αυτά, μια αναδρομική ανάλυση σύγκρινε πρόσφατα τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μιας μονάδας ΟΠΑ με συμβατότητα 4 έως 6/6 θέσεων HLA με τα αποτελέσματα μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών από μη συγγενή εθελοντή δότη και συμβατότητα 8/8 αλληλίων, σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 16 ετών που έπασχαν από λευχαιμία. Η ανάλυση αυτή αποκάλυψε πενταετή επιβίωση χωρίς νόσο ασθενών στους οποίους έγινε μεταμόσχευση ΟΠΑ με συμβατότητα 6/6 θέσεων HLA (δείγμα 35 ασθενών) σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή ασθενών στους οποίους έγινε μεταμόσχευση μυελού των οστών απόλυτης συμβατότητας 8/8 αλληλίων (δείγμα 116 ασθενών). Επιπροσθέτως, η επιβίωση χωρίς νόσο ασθενών με μεταμόσχευση ΟΠΑ συμβατότητας 5/6 (δείγμα 201 ασθενείς) και 4/6 (δείγμα 267 ασθενείς) ήταν συγκρίσιμη με αυτή του μυελού των οστών με συμβατότητα 8/8 αλληλίων. Είναι αξιοσημείωτο ότι η θνησιμότητα για τις μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ συμβατότητας 5/6 με υψηλή περιεκτικότητα σε κύτταρα (>3x10 7 TNC/kg) είναι συγκρίσιμη με αυτή των μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών, απόλυτης συμβατότητας 8/8 αλληλίων. Επίσης, ενώ η θνησιμότητα ήταν υψηλότερη σε ασθενείς μεταμοσχεύσεων ΟΠΑ χαμηλής περιεκτικότητας κυττάρων συμβατότητας 5/6 και συμβατότητας 4/6 οποιασδήποτε περιεκτικότητας, οι υποτροπές ήταν λιγότερες, πράγμα που εξηγεί την έλλειψη διαφοράς όσον αφορά στην επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών. Τα αποτελέσματα αυτά συνηγορούν στη χρήση συμβατών HLA ή περιορισμένης συμβατότητας μοσχευμάτων ΟΠΑ σε παιδιά με λευχαιμία. Η σύγκριση των τριών πηγών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων παρατίθεται συνοπτικά στον πίνακα 2.2. 2.1.5.3 Ποσοτικά Στοιχεία Στην παράγραφο αυτή παραθέτονται τα σημαντικότερα στατιστικά στοιχεία που αφορούν στις μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ σε παγκόσμια κλίμακα, όπως αυτά αναγράφονται στην ετήσια έκθεση του μητρώου δωρεών WMDA (World Marrow Donor Association, 9 th Annual Report, 2007). 20 Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα

Πίνακας 2.2:Σύγκριση Αιμοποιητικών Κυττάρων Μυελού των Οστών/ Περιφερικού Αίματος και ΟΠΑ (http://www.nationalcordbloodprogram.org/) Μυελός των οστών / Περιφερικό αίμα Η δωρεά απαιτεί χειρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία. Ο δότης μπορεί να αισθανθεί σωματική δυσφορία και/ ή πόνο. Οι μακροχρόνιες συνέπειες που μπορεί να προκύψουν από τη χρήση αυξητικού παράγοντα κοκκιοκυττάρων κατά τη δωρεά αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που προέρχονται από το περιφερικό αίμα είναι αβέβαιες. Για την πραγματοποίηση της μεταμόσχευσης απαιτείται δείγμα περίπου 950 ml μυελού των οστών (αναμειγμένο με αίμα) ή και μεγαλύτερη ποσότητα. Μεγάλη δόση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Γρήγορη εμφύτευση. Αφού αρχίσει η επίσημη αναζήτηση μοσχεύματος, χρειάζονται περίπου 4 μήνες έως ότου λάβει χώρα η μεταμόσχευση, υπό την προϋπόθεση ότι υπάρχει διαθέσιμη δωρεά. Οι δυνητικοί δωρητές είναι πιθανόν να μην είναι διαθέσιμοι πλέον ή να μη δώσουν τη συγκατάθεσή τους. Ο δωρητής πρέπει να εντοπιστεί και να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα των ελέγχων της HLA ταυτοποίησης και των μολυσματικών ασθενειών. Επίσης πρέπει να επιβεβαιωθεί η θέληση και ικανότητα του δωρητή να προσφέρει μυελό των οστών. Σημαντικές απώλειες αποχωρήσεις δωρητών. Ο δωρητής μπορεί να δώσει και δεύτερο μόσχευμα ή να δωρίσει Τ λεμφοκύτταρα αν αυτό χρειαστεί. Ο μυελός των οστών και το αιματικό μόσχευμα πρέπει να χρησιμοποιηθούν φρέσκα (η διάρκεια ζωής τους είναι μόλις λίγες ώρες). Ο ασθενής πρέπει να προετοιμαστεί πριν από τη συλλογή του μοσχεύματος. Η συνεργασία μεταξύ του κέντρου της δωρεάς και του μεταμοσχευτικού κέντρου είναι κρίσιμη και σύνθετη. Λανθάνουσες λοιμώξεις από ιούς για το μόσχευμα, συνήθεις (π.χ. κυτταρομεγαλοϊός CMV>50% σε ενήλικες δότες στις Η.Π.Α.). Δεν υπάρχει κίνδυνος σχετικά με τη μετάδοση γενετικών ασθενειών μέσω της μεταμόσχευσης. Σοβαρή επίπτωση της νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή (Graft versus Host Disease GvHD), συνήθης. Γενικά απαιτεί την τέλεια συμβατότητα μεταξύ δότη και λήπτη για 6/6 θέσεις HLA. Πρόσθετα, οι HLA παράγοντες (HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ) χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στο πεδίο της πρόγνωσης, ενώ αναζητούνται μεγαλύτερες συμβατότητες. ΟΠΑ Η απόκτηση του μοσχεύματος από τον πλακούντα ή τον ομφάλιο λώρο δε θέτει σε κανένα κίνδυνο τη μητέρα ή το παιδί. Ακόμη και 30 ml μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μεταμόσχευση. Μικρότερη δόση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Εμφύτευση μικρότερης ταχύτητας. Αν βρεθεί κατάλληλο μόσχευμα απαιτούνται μόλις λίγες μέρες για την επιβεβαίωση, τους ειδικούς ελέγχους και τη μεταφορά στο μεταμοσχευτικό κέντρο (η διαδικασία αυτή μπορεί να γίνει ακόμα και εντός 24ώρου σε περιπτώσεις ανάγκης). Αφού καταψυχθεί, μια μονάδα ΟΠΑ είναι διαθέσιμη ώσπου να χρησιμοποιηθεί. Δεν υπάρχουν απώλειες δωρεών. Δεν υπάρχει η δυνατότητα δεύτερης δωρεάς. Το μόσχευμα ΟΠΑ μπορεί να χρησιμοποιηθεί τουλάχιστον 15 χρόνια μετά την αρχική αποθήκευσή του. Μπορεί να αποσταλεί στο μεταμοσχευτικό κέντρο πριν την εισαγωγή και προετοιμασία του ασθενή. Η συνεργασία είναι απλή. Οι μονάδες ΟΠΑ αποστέλλονται κατόπιν παραγγελίας. Λανθάνουσες λοιμώξεις από ιούς για το μόσχευμα, σπάνιες (π.χ. κυτταρομεγαλοϊός CMV<1% σε δότες στις Η.Π.Α.). Το ΟΠΑ έχει ένα μικρό κίνδυνο στο ότι μια γενετική ασθένεια που δεν αναγνωρίστηκε και επιδρά στο αίμα ή στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να μεταφερθεί με το μόσχευμα. Επίπτωση της νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή (GvHD), λιγότερο συχνή, μικρότερης έντασης και ευκολότερα αντιμετωπίσιμη. Αποκλίσεις στη συμβατότητα των θέσεων HLA είναι επιτρεπτές, πράγμα που καθιστά ευκολότερη την εύρεση κατάλληλου μοσχεύματος. Ο ρόλος των HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ δεν είναι ακόμα γνωστός. Σχεδίαση Δικτύου Δημοσίων Τραπεζών Ομφαλικών Μοσχευμάτων στην Ελλάδα 21