ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΚΛΙΝΙΚΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΚΛΙΝΙΚΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Διευθυντής: Καθηγητής Φ. Καλφαρέντζος Συγκριτική μελέτη της απώλειας βάρους και της εμφάνισης επιπλοκών, ασθενών με νοσογόνο παχυσαρκία (ΒΜΙ 40-50) που υποβάλλονται σε γαστρική παράκαμψη Roux-en-Y και χολοπαγκρεατική παράκαμψη με Roux-en-Y αποκατάσταση ΑΝΕΣΙΔΗΣ ΕΥΣΤΑΘΙΟΣ Χειρουργός ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2010

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθ. Φ. Καλφαρέντζος Επιβλέπων Καθηγητής Καθ. Χ. Γώγος Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Καθ. Θ. Αλεξανδρίδης Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθ. Φ. Καλφαρέντζος Επιβλέπων Καθηγητής Καθ. Χ. Γώγος Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Καθ. Θ. Αλεξανδρίδης Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Αν. Καθ. Μ. Σταυρόπουλος Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Αν. Καθ. Δ. Κούκουρας Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Επίκ. Καθ. Ι. Κεχαγιάς Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Επίκ. Καθ. Γ. Σκρουμπής Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής 1

Περιεχόμενα I ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7 1 Ορισμός - Ταξινόμηση 8 1.1 Ταξινόμηση με βάση το ΒΜΙ.................. 8 1.2 Ταξινόμηση με βάση την κατανομή του λίπους........ 9 1.3 Άλλες μετρήσεις για την εκτίμηση της παχυσαρκίας...... 10 1.4 Ταξινόμηση της παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία...... 11 2 Επίπτωση 12 3 Αιτιολογία - Παθογένεια 14 3.1 Παθογένεια........................... 14 3.2 Ο ρόλος των γονιδίων...................... 19 4 Συνοδές Παθήσεις της Παχυσαρκίας 20 4.1 Αυξημένη Ενδοκοιλιακή Πίεση.................. 20 4.2 Στατική Υπερφόρτιση...................... 22 4.3 Μεταβολικές Διαταραχές.................... 23 4.4 Συνδυασμός των ανωτέρω παραγόντων............ 25 5 Συντηρητική Θεραπεία 31 5.1 Δίαιτα.............................. 31 5.2 Φυσική Δραστηριότητα..................... 33 5.3 Τροποποίηση Συμπεριφοράς.................. 34 5.4 Φαρμακοθεραπεία........................ 34 5.4.1 Σιβουτραμίνη....................... 35 5.4.2 Ορλιστάτη........................ 36 5.4.3 Ριμοναβάντη....................... 37 6 Χειρουργική Θεραπεία 38 6.1 Επεμβάσεις Δυσαπορρόφησης................. 38 2

6.1.1 Χολοπαγκρεατική εκτροπή............... 38 6.1.2 Χολοπαγκρεατική εκτροπή με δωδεκαδακτυλικό διακόπτη............................ 39 6.2 Περιοριστικές Επεμβάσεις.................... 41 6.2.1 Γαστροπλαστική..................... 41 6.2.2 Γαστρικός Ιμάντας (gastric banding).......... 41 6.2.3 Λαπαροσκοπική Γαστρεκτομή sleeve.......... 44 6.3 Συνδυασμένες Επεμβάσεις Περιορισμού / Δυσαπορρόφησης. 46 6.3.1 Γαστρική Παράκαμψη, (Gastric By-pass, GBP)..... 46 6.3.2 Γαστρική Παράκαμψη με Ιμάντα............ 48 6.3.3 Περιφερική Γαστρική Παράκαμψη ROUX-EN-Y (distal Roux-en-Y gastric by-pass, DRYGBP).......... 48 6.4 Λαπαροσκοπικές Επεμβάσεις.................. 50 II ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 51 7 Εισαγωγή 52 8 Ασθενείς - Μέθοδοι 53 8.1 Χειρουργική Τεχνική....................... 53 8.2 Μετεγχειρητική Παρακολούθηση και Αξιολόγηση....... 54 9 Αποτελέσματα 56 9.1 Απώλεια Βάρους......................... 56 9.2 Θνησιμότητα και Μη Μεταβολικές Επιπλοκές......... 56 9.3 Μεταβολικές Παράμετροι.................... 58 9.3.1 Αναιμία......................... 58 9.3.2 Ασβέστιο, Φώσφορος, Μαγνήσιο............ 59 9.3.3 Υποαλβουμιναιμία.................... 70 9.3.4 Γλυκόζη......................... 70 9.3.5 Μεταβολισμός Λιπιδίων................. 70 9.3.6 Συννοσηρότητα..................... 70 10 Συζήτηση 78 10.1 Απώλεια βάρους......................... 82 10.2 Συνοδά Νοσήματα........................ 84 10.2.1 Διαβήτης και αντίσταση στην ινσουλίνη........ 84 3

10.2.2 Μεταβολισμός Λιπιδίων................. 85 10.2.3 Υπέρταση........................ 86 10.2.4 Άλλες συνοδοί νόσοι................... 86 10.3 Νοσηρότητα - Θνητότητα.................... 87 10.4 Μεταβολικές Επιπλοκές..................... 87 10.4.1 Αναιμία......................... 88 10.4.2 Λιποδιαλυτές Βιταμίνες................. 89 10.4.3 Μεταβολισμός ασβεστίου................ 89 10.4.4 Υποαλβουμιναιμία.................... 90 4

Ευχαριστήριο Ευχαριστώ θερμά τον καθηγητή κ. Φ. Καλφαρέντζο για την συμβολή του στην εκπαίδευσή μου ως χειρουργού, και ιδιαίτερα για τη βοήθειά του στην ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Επίσης ευχαριστώ τον επίκουρο καθηγητή κ. Γ. Σκρουμπή για τις συμβουλές, τις διορθώσεις και τη γενική βοήθεια στη διεκπεραίωση και διαμόρφωση της μελέτης. Τέλος, ευχαριστώ τα μέλη της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής για τη συμβολή τους στην τελική διαμόρφωση της διατριβής. Ανεσίδης Ευστάθιος, 2010 5

. 6

Μέρος I ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7

Κεφάλαιο 1 Ορισμός - Ταξινόμηση Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια νόσος που μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ιατρικές επιπλοκές, χαμηλό ποιοτικό επίπεδο ζωής και πρόωρη θνησιμότητα. Ορίζεται ως μια κατάσταση ανώμαλης ή υπερβολικής συσσώρευσης λίπους στο λιπώδη ιστό, σε βαθμό που να επηρεάζεται αρνητικά η υγεία του ατόμου. Ωστόσο, τα παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν διαφορές, όχι μόνο στην ποσότητα του παραπανίσιου λίπους που συσσωρεύουν, αλλά και στην κατανομή του λίπους αυτού. Εκτός αυτού, και άλλοι παράγοντες όπως η πρόσληψη βάρους μετά την ενηλικίωση, η φυσική κατάσταση (fitness) του ατόμου αλλά και η εθνικότητα, επηρεάζουν το βαθμό νοσηρότητας της παχυσαρκίας και τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών. Ως εκ τούτου, έχουν προταθεί κατά καιρούς διάφοροι τρόποι ταξινόμησης και εκτίμησης του κινδύνου της παχυσαρκίας. 1.1 Ταξινόμηση με βάση το ΒΜΙ Ο όρος δείκτης μάζας σώματος (body mass index - BMI) εισήχθη το 1835 στο Βέλγιο από τον Quetelet[2]. Σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ. θεωρείται το πιο χρήσιμο μέτρο εκτίμησης της παχυσαρκίας σε επίπεδο πληθυσμού. Ορίζεται ως ο λόγος του βάρους σώματος σε kg προς το τετράγωνο του ύψους σε m (BMI = W/H 2 ) και σχετίζεται με κίνδυνο εμφάνισης συνοδών προβλημάτων σύμφωνα με τον πίνακα 1.1: Φυσιολογικές θεωρούνται οι τιμές από 18.5 25kg/m 2. Άτομα με BMI = 25 29.9kg/m 2 θεωρούνται υπέρβαρα και έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών σε σχέση με τα άτομα φυσιολογικού βάρους. Άτομα με BMI 30kg/m 2 θεωρούνται παχύσαρκα και έχουν ακόμα πιο αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με τα υπέρβαρα άτομα. Διακρίνονται 3 κλάσεις παχυσαρκίας. Η κλάση ΙΙΙ (BMI 40kg/m 2 ) ονομάζεται νοσογόνος παχυσαρκία 8

Βαθμός Παχυσαρκίας ΒΜΙ(kg/m 2 ) Κίνδυνος Λιπόσαρκοι - 18.5 Μειωμένος Φυσιολογικοί - 18.6 24.9 Φυσιολογικός Υπέρβαροι - 25 29.9 Αυξημένος Παχύσαρκοι Ι 30 34.9 Υψηλός ΙΙ 35 39.9 Πολύ Υψηλός ΙΙΙ 40 Εξαιρετικά Υψηλός Πίνακας 1.1: Ταξινόμηση Παχυσαρκίας με βάση το ΒΜΙ και σχετίζεται με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση προβλημάτων υ- γείας, απότοκων της παχυσαρκίας[1, 4]. Τελευταία έχει προστεθεί ως κλάση IV μια ξεχωριστή κατηγορία παχυσαρκίας που περιλαμβάνει τους ασθενείς με BMI 50kg/m 2 (superobesity). Παρά τη χρησιμότητά του ως δείκτης ταξινόμησης και εκτίμησης του βαθμού της παχυσαρκίας, ο ΒΜΙ δε λαμβάνει υπόψιν την κατανομή του λίπους στο σώμα και τις διαφορές ανάμεσα σε άτομα διαφορετικής εθνικότητας αλλά και ηλικίας. 1.2 Ταξινόμηση με βάση την κατανομή του λίπους Εχει δειχθεί από μελέτες ότι η συσσώρευση λίπους ενδοκοιλιακά (σπλάχνα και επίπλουν) αυξάνει εξίσου τον κίνδυνο εμφάνισης συνοδών παθήσεων με τη συνολική συσσώρευση υπερβάλλοντος λίπους αυτή καθαυτή. Διακρίνονται 2 τύποι παχυσαρκίας, η κεντρική (σπλαχνική) ή ανδρικού τύπου και η περιφερική ή γυναικείου τύπου. Παλαιότερα, για τη διάκριση των δύο αυτών τύπων, χρησιμοποιούταν ο λόγος περιφέρειας μέσης προς περιφέρεια γλουτών (waist:hip ratio, WHR). Διάγνωση κεντρικού τύπου παχυσαρκίας τίθεται σε WHR> 1.0 σε άνδρες και WHR> 0.85 σε γυναίκες. Ωστόσο, κάποιες έρευνες [3] έδειξαν ότι η μέτρηση μόνο της περιφέρειας μέσης (μετρώμενη στο μέσο της απόστασης από την άκρη του θωρακικού κλωβού έως τη λαγόνια ακρολοφία) είναι πιο πρακτικός τρόπος αναγνώρισης των ατόμων με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης προβλημάτων, και σχετίζεται άμεσα με το ΒΜΙ και το WHR. Οι τιμές που φαίνονται στον παρακάτω πίνακα (1.2) είναι ενδεικτικές, καθώς τα φυσιολογικά όρια διαφέρουν σε πληθυσμούς διαφορετικών εθνικο- 9

Κίνδυνος μεταβολικών επιπλοκών Περιφέρεια μέσης σε cm Άνδρες Γυναίκες Αυξημένος 94 80 Σημαντικά αυξημένος 102 88 Πίνακας 1.2: Περιφέρεια μέσης και κίνδυνος μεταβολικών επιπλοκών σχετιζόμενων με παχυσαρκία, ανάλογα με το φύλο τήτων. 1.3 Άλλες μετρήσεις για την εκτίμηση της παχυσαρκίας Εκτός από το ΒΜΙ και την περιφέρεια μέσης, είναι δυνατή η μέτρηση και άλλων παραμέτρων για την εκτίμηση της παχυσαρκίας, όπως φαίνονται στον πίνακα 1.3. Αυτές δεν είναι πρακτικές για την κλινική πράξη και χρησιμοποιούνται περισσότερο στην έρευνα και στη μελέτη αλληλεπιδράσεων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Χαρακτηριστικό που μετράται Σωματική σύνθεση Κατανομή λίπους Κατανομή αποθήκευσης θρεπτικών ουσιών Πρόσληψη ενέργειας Κατανάλωση ενέργειας Παράδειγμα εξετάσεων ΒΜΙ, Περιφέρεια μέσης, Ζύγισμα κάτω από το νερό, Μέτρηση απορρόφησης X-ray διπλής ενέργειας (DEXA), Βιο-ηλεκτρική αντίσταση, Μέτρηση πάχους δέρματος Περιφέρεια μέσης, WHR, CT-scan, υπέρηχος, MRI [ ( 13)C] παλμιτικό οξύ, Πρόκληση παρατεταμένης υπερφαγίας Προοπτική και αναδρομική καταγραφή της δίατας Ολική με διπλά σεσημασμένο ύδωρ, Ηρεμίας με έμμεση θερμιδομετρία, Επίπεδα φυσικής δραστηριότητας με ερωτηματολόγια, ανιχνευτή κίνησης, monitor καρδιακής λειτουργίας κ.α. Πίνακας 1.3: Μέτρηση χαρακτηριστικών παχυσαρκίας σε γενετικές μελέτες 10

1.4 Ταξινόμηση της παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία Μέχρι πρόσφατα δεν υπήρχε μία κοινά αποδεκτή ταξινόμηση της παχυσαρκίας στην παιδική και εφηβική ηλικία. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι σε αυτές τις ηλικίες, το ύψος και η σωματική σύνθεση αλλάζουν συνεχώς και με διαφορετικούς ρυθμούς.[4] Ολοένα και συχνότερα πλέον χρησιμοποιούνται οι καμπύλες BMI-for-age του International Obesity Taskforce,, οι οποίες όμως δεν είναι ακόμα ολοκληρωμένες, λόγω έλλειψης στοιχείων για ορισμένες ομάδες πληθυσμών[5] 11

Κεφάλαιο 2 Επίπτωση Η παχυσαρκία τα τελευταία χρόνια έχει πάρει διαστάσεις πανδημίας. Τελευταίες έρευνες εκτιμούν τον αριθμό των υπέρβαρων και παχύσαρκων σε 1.7 δισεκατομμύρια παγκοσμίως 1 [8]. Η επίπτωση της νόσου αυξάνει πλέον και στις αναπτυσσόμενες χώρες, και πολλές φορές συνυπάρχει και με τον υποσιτισμό, ενώ παρατηρείται κυρίως στα ανώτερα κοινωνικο-οικονομικά στρώματα. Γενικώς, φαίνεται να υπάρχουν περισσότερες παχύσαρκες γυναίκες απ ότι άνδρες, αν και από την άλλη μεριά υπάρχουν περισσότεροι υπέρβαροι άνδρες από γυναίκες[1]. Στις ΗΠΑ, σύμφωνα με το NCHS, το 74% του πληθυσμού ηλικίας 20-74 ετών είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι, με ιδιαίτερη προτίμηση σε μεγάλες ηλικίες και γυναίκες χαμηλού κοινωνικού επιπέδου. Τα τελευταία 30 χρόνια παρατηρήθηκε υπερδιπλασιασμός του αριθμού των παχύσαρκων ατόμων από 15% σε 35% και των πασχόντων από νοσογόνο παχυσαρκία από 3.0% σε 6.2%, όμως δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλλαγή μεταξύ των περιόδων 2003-2004 και 2005-2006. Επίσης, ο αριθμός των υπέρβαρων έχει παραμείνει σχετικά σταθερός από το 1980 (Εικόνα 2.1)[9]. Ανάλογη αύξηση έχει παρατηρηθεί και στην επίπτωση της παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία, όπου υπολογίζεται ότι το 10-15% των παιδιών και εφήβων (ηλικίας 6-17 ετών) είναι υπέρβαρα [10]. Επίσης, παθήσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία των ενηλίκων, όπως ο διαβήτης τύπου 2, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, το σύνδρομο ύπνου-άπνοιας και η λιπώδης διήθηση του ήπατος, τώρα εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα και στα παιδιά[11]. 1 Αυτή η έκρηξη οφείλεται εν μέρει και στην παρατήρηση πως κάποιοι ασιατικοί πληθυσμοί παρουσιάζουν συνοδά προβλήματα της παχυσαρκίας με ΒΜΙ έως και 23. Για αυτούς τους πληθυσμούς προτάθηκε το cut-off point να είναι το ΒΜΙ= 23 [7] 12

NHANES II NHANES III NHANES NHANES NHANES NHANES 1976-80 1988-94 1999-00 2001-02 2003-04 2005-06 25 ΒΜΙ<30 32.1% 32.7% 33.6% 34.4% 33.4% 32.2% ΒΜΙ 30 15.0% 23.2% 30.9% 31.1% 32.9% 35.1% ΒΜΙ 40 1.4% 3.0% 5.0% 5.4% 5.1% 6.2% 40 35 30 25 20 15 10 5 NHANES II (1976-1980) NHANES III (1988-1994) NHANES 1999-00 NHANES 2001-02 NHANES 2003-04 NHANES 2005-06 0 25 ΒΜΙ<30 ΒΜΙ 30 Σχήμα 2.1: Επίπτωση Παχυσαρκίας στις ΗΠΑ, σύμφωνα με τη μελέτη του National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 13

Κεφάλαιο 3 Αιτιολογία - Παθογένεια Ο βασικός μηχανισμός της παχυσαρκίας είναι η διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης θερμίδων. Υπολογίζεται ότι πρόσληψη περίπου παραπανίσιων 10 kcal/ημέρα οδηγεί σε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1 kg/έτος [12]. Σε αυτή τη φαινομενικά απλοϊκή εξίσωση έχει πλέον αποδειχθεί ότι ενέχονται διάφοροι παράγοντες, με τη γενετική προδιάθεση να διαφαίνεται σε ολοένα και πιο κυρίαρχο ρόλο, ενώ ολοένα ανακαλύπντονται καινούριες μοριακές οδοί για τη ρύθμιση του σωματικού βάρους, της όρεξης και του μεταβολισμού. Οι υπόλοιποι παράγοντες (περιβαλλοντικοί, κοινωνικοοικονομικοί, ψυχολογικοί, μόρφωσης και συμπεριφοράς) κατατάσσονται πλέον υπό τον όρο αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος (geneenvironment interaction) [13, 14, 15]. Ετσι, η κληρονομικότητα (που έχει αποδειχθεί με μελέτες σε μονο- και διζυγωτικούς διδύμους [16, 17]) δε θεωρείται πλέον μια προκαθορισμένη οντότητα, και το ποσοστό του φαινότυπου που κληρονομείται μπορεί να εξηγηθεί με την επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων πάνω στο γενετικό υπόβαθρο του ατόμου. Πράγματι, ενώ το 60-80% των περιπτώσεων μεταβολής του σωματικού βάρους στο γενικό πληθυσμό μπορεί να αποδοθεί σε γενετικά αίτια, τα τελευταία 40 χρόνια η επίπτωση της παχυσαρκίας στα νεαρά άτομα έχει τριπλασιαστεί, παρά την απουσία μεταβολής στο γενετικό υπόβαθρο [18]. Οι πίνακες 3.1 και 3.2 δείχνουν τις μονογονιδιακές αιτίες παχυσαρκίας και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την εμφάνισή της [19] 3.1 Παθογένεια Πολλαπλές ορμόνες ενέχονται στη ρύθμιση και παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένων εντερικών ορμονών, λιποκινών και άλλων. Αυτές συζητούνται παρακάτω: 14

Ονομα Πάσχον Γονίδιο Σύνδρομα που περιλαμβάνουν παχυσαρκία 1.Αυτοσωμικά Επικρατή Σύνδρομο Prader-Willi Άγνωστο Κληρονομική οστεοδυστροφία Albright GNAS1 Ulnar-mammary syndrome TBX3 2.Αυτοσωμικά υπολειπόμενα Σύνδρομο Bardet-Biedl BBS1 - BBS8 Σύνδρομο Alstrom ALMS1 Σύνδρομο Cohen Άγνωστο 3.Χ-συνδεδεμένα Σύνδρομο εύθραυστου Χ FMR1 Σύνδρομο Borjeson-Forssman-Lehmann PHF6 Σύνδρομο Mehmo Άγνωστο Σύνδρομο Simpson-Golabi-Behmel τ. 2 Άγνωστο Σύνδρομο Wilson-Turner Άγνωστο Μη συνδρομική (κοινή) παχυσαρκία Ανεπάρκεια λεπτίνης LEP Μετάλλαξη υποδοχέα λεπτίνης LEPR Μετάλλαξη προοπιομελανινοκορτίνης POMC Μετάλλαξη υποδοχέα μελανινοκορτίνης MC4R Πίνακας 3.1: Μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας Η γκρελίνη (ghrelin) είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται στο στομάχι. Είναι η μόνη γνωστή ορεξιογόνος ορμόνη που δρα περιφερικά [20]. Σε μία διπλά τυφλή μελέτη, ενδοφλέβια έγχυση γκρελίνης σε υγιείς ε- θελοντές οδήγησε σε μία αύξηση 30% στην πρόσληψη τροφής, χωρίς επίδραση στη γαστρική κένωση [21]. Ολες οι άλλες ορμόνες που παράγονται στη γαστρεντερική οδό είναι ανορεξιογόνοι παράγοντες και είναι υπεύθυνοι για τον περιορισμό της λήψης τροφής ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη πέψη και απορρόφηση ενώ ταυτόχρονα αποφεύγονται οι επιπτώσεις της υπερβολικής λήψης τροφής, όπως είναι η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Το πεπτίδιο Y (PPY) βρίσκεται στο έντερο, με τα υψηλότερα επίπεδά του στο παχύ έντερο και στο ορθό. Εκκρίνεται μετά τη λήψη τροφής από τα L-κύτταρα του περιφερικού λεπτού και παχέος εντέρου, σηματοδοτεί τον υποθάλαμο με αποτέλεσμα να καθυστερεί τη γαστρική κένωση και να μειώνει τις γαστρικές εκκρίσεις. Χορήγηση PPY πριν το φαγητό οδηγεί σε μειωμένη κατανάλωση τροφής [22]. Τα ίδια κύτταρα εκκρίνουν επίσης οξυντομοντουλίνη, ένα πεπτίδιο που επίσης καταστέλλει την όρεξη και 15

1. Διατροφικοί - Ενδομήτριοι (υπερ-υποσιτισμός) - Διατροφή νεογνού (θηλασμός) - Δίαιτα (υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος, χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτείνη, πολλά γεύματα, σακχαρούχα ποτά) 2. Φυσικής Δραστηριότητας - Τηλεόραση και διαδίκτυο - Αστικός τρόπος ζωής - Χρήση μηχανών 3. Τραυματικοί - Νευρολογικοί (ΚΕΚ, μετεγχειρητικές) - Ψυχολογικοί (κακοποίηση σε παιδική ηλικία, βιασμός) 4. Φαρμακευτικοί - Στεροειδή - Ψυχοτρόπες ουσίες 5. Κοινωνικοί - Οικονομικοί - Εθνικοί Πίνακας 3.2: Περιβαλλοντικοί Παράγοντες μειώνει τη λήψη τροφής σε διάστημα 12 ωρών [23]. Η χολοκυστοκινίνη παράγεται στην χοληδόχο κύστη, στο πάγκρεας και στο στομάχι, ως απάντηση στο λίπος που περιέχεται στην τροφή. Ρυθμίζει τη σύσπαση της χοληδόχου κύστης, την έκκριση της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, τη γαστρική έκκριση και την κινητικότητα του εντέρου. Επίσης έχει και κεντρική δράση, αυξάνοντας τον κορεσμό και μειώνοντας την όρεξη. Το GLP-1 (Glugogen-like Peptide-1) επίσης αυξάνει τον κορεσμό και μειώνει την πρόσληψη τροφής [24]. Υπάρχουν και ορισμένες ορμόνες, συνολικά αναφερόμενες ως λιποκίνες (adipokines) που παράγονται από τα λιποκύτταρα. Οι κυριότερες είναι 16

ο TNF-α, η ιντερλευκίνη-6, η λεπτίνη και η αδιπονεκτίνη. - Ο TNF-α δρα μέσω αντίστασης στην ινσουλίνη, μειώνει τη σύνθεση της αδιπονεκτίνης και παρεμποδίζει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης. Επίσης ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα κάπα-β, οδηγώντας σε διάφορες φλεγμονώδεις μεταβολές στον αγγειακό ιστό. - Η Ιντερλευκίνη-6, είναι μια πλειοτροπική κυτοκίνη που προάγει τη φλεγμονή, μειώνει τις αντιστάσεις του οργανισμού και οδηγεί σε ιστική βλάβη. Στην παχυσαρκία δρα εμποδίζοντας τη σηματοδότηση του υποδοχέα της ινσουλίνης στα ηπατοκύτταρα, αυξάνοντας την απελευθέρωση ελέυθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό και μειώνοντας τη σύνθεση της αδιπονεκτίνης. - Η αδιπονεκτίνη είναι μια λιποκίνη που παράγεται από πρωτείνη του πλάσματος. Δρα αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, κι έχει αντιφλεγμονώδη και αντι-αθηρογενετική δράση. Σε αντίθεση με τις άλλες λιποκίνες, τα επίπεδα mrna της αδιπονεκτίνης είναι μειωμένα στο λιπώδη ιστό παχύσαρκων και διαβητικών ατόμων [26], ενώ τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από απώλεια βάρους[27]. Αυξημένη ποσότητα σπλαχνικού λίπους οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ιντερλευκίνης - 6, TNF-α και CRP καθώς και μειωμένα επίπεδα αδιπονεκτίνης και ιντερλευκίνης - 10, δημιουργώντας έτσι ένα προ-φλεγμονώδες περιβάλλον που καταλήγει τόσο σε αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, όσο και σε προδιάθεση για ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου, διαβήτη και αθηροσκλήρυνση [28]. - Η λεπτίνη είναι το βασικότερο μόριο που στέλνει σήμα στον εγκέφαλο για τα ενεργειακά αποθέματα στο λιπώδη ιστό. Παράγεται στο λιπώδη ιστό, διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συνδέεται σε ειδικούς υποδοχείς σε νευρώνες που ρυθμίζουν την όρεξη(appetite-regulating neurons) καθώς και στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου. Ερευνες έδειξαν ότι ποντίκια χωρίς υποδοχείς λεπτίνης (ob/ob) παρουσίασαν υ- περφαγία και παχυσαρκία. Επίσης, η ανεπάρκεια λεπτίνης οδηγεί σε χαμηλή κατανάλωση ενέργειας, ενώ η ενδοφλέβια έγχυση σε ποντίκια μειώνει την πρόσληψη τροφής και αυξάνει το μεταβολικό ρυθμό [25]. Πρωτοπαθής ανεπάρκεια λεπτίνης σε ανθρώπους είναι σπάνια, ωστόσο οι παχύσαρκοι άνθρωποι παρουσιάζουν αντίσταση στη δράση της λεπτίνης. Η λεπτίνη σχετίζεται άμεσα με το ποσό του λίπους στο σώμα και αυξομειώνεται ανάλογα με τις μεταβολές του λίπους. Πλέον 17

Σχήμα 3.1: Το σύστημα Λεπτίνης - Προοπιομελανινοκορτίνης γνωρίζουμε ότι δεν αποτελεί απλώς έναν ενεργειακό αισθητήρα αλλά επηρεάζει το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, την εμβρυική ανάπτυξη, τη σεξουαλική ωρίμανση, την αναπαραγωγική λειτουργία, τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και την ανοσολογική απόκριση. Το σύστημα της μελανινοκορτίνης, που περιλαμβάνει την AGRP (agoutirelated protein), την προοπιομελανινοκορτίνη, υποδοχείς της μελανινοκορτίνης (MC3R, MC4R), την MCH (melanocortin concentrating hormone), το νευροπεπτίδιο Υ και άλλα μόρια, είναι μία οδός με την οποία αλληλεπιδρά το σύστημα σηματοδότησης της λεπτίνης προκειμένου να ρυθμίσει την αποθήκευση και χρησιμοποίηση του λίπους. Ελαττώματα σε αυτή την οδό σχετίζονται με χαμηλά επίπεδα κατανάλωσης ενέργειας λόγω οξείδωσης του λίπους. 18

3.2 Ο ρόλος των γονιδίων Το 1994 δημιουργήθηκε ο Χάρτης Ανθρώπινων Γονιδίων Παχυσαρκίας. Μέχρι το 2005, και χάρη στη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, αυτή η βάση δεδομένων περιείχε 189 γονίδια, τα οποία κατατάσσονται σε 5 μείζονες κατηγορίες: 1. Ενεργειακή οικονομία (β-2 και β-3 αδρενεργικοί υποδοχείς (ADRB2, A- DRB3) και ασύνδετη πρωτείνη 1,2 και 3 (UCP1, UCP2, UCP3)) 2. Υπερφαγία (υποδοχέας ντοπαμίνης (DRD2), υποδοχέας σεροτονίνης (HTR2C), λεπτίνη (LEP), υποδοχέας λεπτίνης (LEPR), υποδοχείς μελανινοκορτίνης (MC4R) και NR3C1» 3. Χαμηλή οξείδωση λιπιδίων (μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης (ACE), αδιπονεκτίνη (ADIPOQ h Acrp3), ορμονοευαίσθητη λιπάση (LIPE), υ- ποδοχέας λιποπρωτείνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) και δεσμευτική πρωτείνη γουανίνης (GNB3)) 4. Λιπογένεση (υποδοχέας βιταμίνης D (VDR), ρεζιστίνη, ιντερλευκίνη-6, TNF-α) 5. Χαμηλή φυσική δραστηριότητα (DRD2 και MC4R) Ελαττώματα στην αλληλουχία του DNA στα γονίδια LEP, LEPR, POMC, PCI και MC4R αποδείχθηκε ότι οδηγούν σε παχυσαρκία, υπερφαγία, υπερινσουλιναιμία και υπεργλυκαιμία. Ασθενείς με ελλατωματικά μόρια λεπτίνης ή υποδοχέων λεπτίνης παρουσιάζουν επιπρόσθετα διαταραχές στην αναπαραγωγική λειτουργία και υπογοναδισμό. Από όλες τις μελέτες για τα ανωτέρω γονίδια, οι πιο κατηγορηματικές αφορούν το γονίδιο του υποδοχέα της μελανινοκορτίνης MC4R. Υπολογίζεται ότι η συγκεκριμένη ομάδα μεταλλάξεων ευθύνεται για το 3-5% όλων των περιπτώσεων σοβαρής παχυσαρκίας. Με τη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, αρχίζουν να γίνονται γνωστά (και συνεπώς αντικείμενα μελέτης) νεότερα γονίδια που εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας όπως είναι το BDNF (brain derived neurotropic factor) και ο υποδοχέας του TrkB, αλλά και το γονίδιο FTO (Fat Mass- and Obesity-related gene). 19

Κεφάλαιο 4 Συνοδές Παθήσεις της Παχυσαρκίας Η σοβαρή παχυσαρκία συνδυάζεται με πολλές παθολογικές καταστάσεις που όχι μόνο υποβαθμίζουν την ποιότητα ζωής, αλλά είναι ιδαίτερα απειλητικές και για την ίδια τη ζωή του ασθενούς (Πίνακας 4.1). Άτομα ηλικίας 25 έως 24 ετώ με νοσογόνο παχυσαρκία παρουσιάζουν 12 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν. Οι παθήσεις αυτές ταξινομούνται σε 4 κατηγορίες, ανάλογα με τον υποκείμενο μηχανισμό: 4.1 Αυξημένη Ενδοκοιλιακή Πίεση Οι περισσότερες από τις παθολογικές καταστάσεις που συνοδεύουν τη σοβαρή παχυσαρκία είναι απότοκες της αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης[29]. Αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση παρατηρείται πιο συχνά στην κεντρική παχυσαρκία. Ο πιο αντιπροσωπευτικός δείκτης θεωρείται η προσθιοπίσθια διάμετρος της κοιλιάς (μετρούμενη με αξονική τομογραφία), ενώ αυξημένη συσχέτιση υπάρχει και με το WHR [30]. Οσο μεγαλύτερη είναι η ενδοκοιλιακή πίεση, τόσο αυξάνει ο αριθμός και η σοβαρότητα των συνοδών νοσημάτων. Οι περισσότεροι παχύσαρκοι έχουν πάνω από 20-25 cmh 2 O, επίπεδα που σε ασθενή με σύνδρομο αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης (abdominal compartment syndrome) αποτελούν ένδειξη χειρουργικής αποσυμφόρησης. Μετά από χειρουργική θεραπεία έχουμε απώλεια βάρους, μείωση της προσθιοπίσθιας διαμέτρου της κοιλιάς, πτώση της ενδοκοιλιακής πίεσης και μείωση της νοσηρότητας[31]. Η αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση των παρακάτω καταστάσεων: 1. Ακράτεια Ούρων: Η ακράτεια ούρων εξ υπερεντάσεως (stress inconti- 20

Μεταβολικές - ενδοκρινικές: Μεταβολικό σύνδρομο, αντίσταση στην ινσουλίνη, μειωμένη ανοχή γλυκόζης, σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, δυσλιπιδαιμία, πολυκυστικές ωοθήκες. Καρδιαγγειακές: Υπέρταση, στεφανιαία νόσος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες, πνευμονική υπέρταση, εγκεφαλικό επεισόδιο, φλεβική στάση, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή. Αναπνευστικές: Διαταραχές αναπνευστικού, σύνδρομμο υπνικής άπνοιας, σύνδρομο υποαερισμού της παχυσαρκίας. Γαστρεντερικές: Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, χολολιθίαση, παγκρεατίτιδα, κοιλιοκήλη, λιπώδης διήθηση ήπατος μη αλκοολικής αιτιολογίας Μυοσκελετικές: Οστεοαρθρίτιδα, ουρική αρθρίτιδα, οσφυαλγία. Γυναικολογικές: Ανωμαλίες εμμήνου ρύσεως, στειρότητα. Νεοπλασματικές: Καρκίνος οισοφάγου, παχέως εντέρου, ορθού, ήπατος, χοληδόχου κύστεως, παγκρέατος, νεφρού, στομάχου, προστάτη, μαστού, μήτρας, τραχήλου, νον-ηοδγκιν λέμφωμα, πολλαπλούν μυέλωμα. Ουρολογικές: Ακράτεια ούρων. Νευρολογικές Πίνακας 4.1: Συνοδές παθήσεις της νοσογόνου παχυσαρκίας nence) είναι πιο συχνή στις παχύσαρκες γυναίκες παρά στους άντρες. Αιτία είναι η αυξημένη ενδοκυστική πίεση[32]. Η απώλεια βάρους μετά από χειρουργική επέμβαση οδηγεί σε μείωση της ενδοκυστικής πίεσης και διόρθωση της ακράτειας στο 95% των ασθενών. 2. Φλεβική ανεπάρκεια: Οι ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν φλεβική ανεπάρκεια με οίδημα κάτω άκρων, φλεβικά έλκη, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση και πνευμονική εμβολή. Σε αυτό συμβάλλει η αυξημένη πίεση στην κάτω κοίλη φλέβα καθώς και η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ[33]. Τα φλεβικά έλκη είναι συνήθως σοβαρά και ανθεκτικά στις συντηρητικές μορφές θεραπείας. Επούλωση επιτυγχάνεται μόνο μετά από βαριατρική επέμβαση και απώλεια βάρους. 3. Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση: Η αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση συχνά υπερνικά έναν φυσιολογικό κατώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα, με α- ποτέλεσμα δυσλειτουργία του οισοφάγου που εκδηλώνεται ως διαφραγματοκήλη και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Επίσης παρατηρούνται 21

ιστοπαθολογικές αλλαγές στο τοίχωμα του οισοφάγου (οισοφάγος Barrett και έλκη) καθώς και πτώση του ph. Ταυτόχρονα έχει αυξηθεί η επίπτωση του αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου, σε αντίθεση με το καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου που παραμένει σταθερό[34]. Πρέπει να σημειωθεί πως σε παχύσαρκους ασθενείς η γαστροπηξία (Nissen)δεν έχει ένδειξη και προτιμάται μια βαριατρική επέμβαση που θα προκαλέσει απώλεια βάρους και ύφεση των υπολοίπων συνοδών προβλημάτων της παχυσαρκίας[35]. 4. Κήλες: Εκτός από την αυξημένη επίπτωση κηλών λόγω αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης, ο Sugerman παρατήρησε επίσης αυξημένη συχνότητα μετεγχειρητικών κηλών στην περιοχή της τομής, σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε βαριατρική επέμβαση (σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ολική πρωκτοκολεκτομή εκ των οποίων το 60% ήταν υπό α- γωγή με πρεδνιζόνη). Η αντιμετώπιση αυτών απαιτεί χρήση συνθετικού πλέγματος, διότι ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγάλος[36]. 5. Αιμορροΐδες 6. Ιδιοπαθής Ενδοκράνια Υπέρταση: Είναι γνωστή και ως ψευδοόγκος εγκεφάλου. Συνήθως αφορά γυναίκες και εμφανίζεται ως έντονη κεφαλαγία, αμφοτερόπλευρες εμβοές και ελλείματα οπτικών πεδίων. Μπορεί να προκαλέσει τύφλωση, οπότε χρειάζεται επείγουσα αποσυμπίεση του οπτικού νεύρου [37]. Επίσης μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία του πέμπτου, του έκτου και του έβδομου κρανιακού νεύρου (παράλυση Bell). Η αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση αυξάνει την ενδοθωρακική πίεση, η ο- ποία με τη σειρά της μειώνει τη φλεβική επιστροφή από τον εγκέφαλο, αυξάνοντας την ενδοκράνια πίεση[38, 39]. Ως επέμβαση εκλογής θεωρείται βαριατρική επέμβαση, η οποία μειώνει την ενδοκοιλιακή πίεση και κατά συνέπεια την πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού[40, 41]. 4.2 Στατική Υπερφόρτιση 1. Εκφυλιστική Οστεοαρθρίτιδα: Το υπερβάλλον βάρος στους παχύσαρκους ασθενείς οδηγεί σε πρώιμες εκφυλιστικές αλλοιώσεις των αρθρώσεων, κυρίως των γονάτων, των ισχίων και της σπονδυλικής στήλης [42, 43]. Σε μικρότερο βαθμό έχει δειχθεί η σχέση μεταξύ παχυσαρκίας και ο- στεοαρθρίτιδας της άκρας χείρας [44]. Η παχυσαρκία είναι σοβαρό 22

Κεντρική Παχυσαρκία (περίμετρος μέσης > 102cm στους άνδρες, > 88cm στις γυναίκες) Υπερτριγλυκεριδαιμία (Τριγλυκερίδια 150mg/dl Χαμηλά επίπεδα HDL-C (< 40mg/dl στους άνδρες, < 50mg/dl στις γυναίκες) Υπέρταση Υπεργλυκαιμία νηστείας (παθολογική ανοχή γλυκόζης (Glu 110mg/dl και < 126mg/dl) χωρίς διαβήτη Πίνακας 4.2: Διαγνωστικά Κριτήρια μεταβολικού συνδρόμου. Διάγνωση τίθεται όταν πληρούνται τουλάχιστον 3 από τα παραπάνω. Third Report of the National Cholesterol Education Program, Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2002 πρόβλημα σε ασθενείς που χρειάζονται εγχείρηση δισκοκήλης και προκαλεί επιπλοκές σε όσους έχουν υποστεί ήλωση καταγμάτων μηριαίου οστού [45]. Η απώλεια βάρους μετά από βαριατρική επέμβαση, όχι μόνο επιτρέπει την επιτυχή αντικατάσταση της άρθρωσης, αλλά μερικές φορές παρατηρείται ύφεση του έλγους σε τέτοιο βαθμό που αποφεύγεται η ορθοπαιδική επέμβαση. 2. Βλάβες λόγω κατάκλισης: Η υπερβολική πίεση των μαλακών μορίων εξαιτίας του μεγάλου βάρους, μπορεί να προκαλέσει δερματικές βλάβες. 4.3 Μεταβολικές Διαταραχές Ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός είναι μεταβολικά πιο ενεργός, γιάυτό η κεντρική παχυσαρκία εμφανίζει μεγαλύτερη νοσηρότητα. Εχει βρεθεί ότι άτομα που εμφανίζουν κεντρική κατανομή του λίπους (ακόμα κι αν το ΒΜΙ είναι στα φυσιολογικά όρια) έχουν αυξημένο κίνδυνο για παθολογικές καταστάσεις. Αυτές οι παθήσεις, που οφείλονται σε μεταβολικές διαταραχές λόγω αύξησης του λιπώδους ιστού ή της κεντρικής κατανομής του, αποτελούν το λεγόμενο μεταβολικό σύνδρομο ή σύνδρομο Χ[46]. Αρχικά σε αυτό το σύνδρομο περιλαμβάνονταν η παχυσαρκία, η υπέρταση, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η δυσλιπιδαιμία. Αργότερα επεκτάθηκε για να συμπεριλάβει και την υ- περουριχαιμία και την υπερπηκτικότητα. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία έχουν προταθεί ως το αίτιο που συνδέει όλες τις ανωτέρω καταστάσεις [47]. Τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου φαίνονται στον πίνακα. 23

1. Διαβήτης: Η παχυσαρκία ευνοεί την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Ο μηχανισμός δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Σε πειραματόζωα διαπιστώθηκε πως η αφαίρεση του σπλαχνικού λίπους (bad fat) βελτίωσε την ευαισθησία στην ινσουλίνη [48], ενώ η αφαίρεση του υποδορίου λίπους (good fat) προκάλεσε μεταβολικές επιπλοκές [49]. Στη συνέχεια ορισμένες μελέτες, έδειξαν ισχυρότερη συσχέτιση της κεντρικής παχυσαρκίας (όπως εκφράζεται από το Waist-hip ratio ή καλύτερα με την περιφέρεια μέσης) παρά με το ΒΜΙ, όσον αφορά την πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου ΙΙ [50, 51, 52]. Διατυπώθηκε λοιπόν η άποψη ότι ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός είναι πιο ενεργός μεταβολικά (περισσότερα κύτταρα/όγκο, περισσότερους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και τεστοστερόνης, αυξημένη αιμάτωση), και προάγει την παραγωγή μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων, ρεζιστίνης, αδιποκινών (συμπεριλαμβανομένου του TNF-α) καθώς και τη μειωμένη παραγωγή αδιπονεκτίνης [50]. Αυτή η μεταβολή στις εκκρινόμενες ουσίες, έχει δειχθεί πως σχετίζεται με την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη (μειωμένη ευαισθησία ιστών που φυσιολογικά είναι ευαίσθητοι στη δράση της, όπως ήπαρ, μύες και λιπώδης ιστός, μέσω down-regulation των υποδοχέων της ινσουλίνης) μπορεί να εκφράζεται από υπεργλυκαιμία κατά τη φόρτιση με γλυκόζη (per os, έως υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία νηστείας, η οποία εξελίσσεται σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ [53]. Ο διαβήτης τύπου ΙΙ έχει γνωστή συσχέτιση με μικρο- και μακροαγγειοπάθεια, στεφανιαία νόσο καθώς και αυξημένο κίνδυνο για θάνατο καρδιακής αιτιολογίας. Η απώλεια βάρους μετά από βαριατρική επέμβαση οδηγεί σε πλήρη και μακροχρόνια ύφεση του διαβήτη[54, 55]. 2. Δυσλιπιδαιμία: Η δυσλιπιδαιμία στην παχυσαρκία εκφράζεται ως υπερτριγλυκεριδαιμία, υψηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης, υψηλά επίπεδα LDL και LDL-ApoB και χαμηλά επίπεδα HDL. Αυτό το μεταβολικό προφίλ έχει επίσης ισχυρή συσχέτιση με παχυσαρκία κεντρικού τύπου [56]. Η δυσλιπιδαιμία βελτιώνεται μετά από βαριατρική επέμβαση. 3. Αθηρωμάτωση: Η αυξημένη επίπτωση υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας και σακχαρώδους διαβήτη, καθώς και η αυξημένη έκφραση παραγόντων φλεγμονής στους παχύσαρκους προδιαθέτει στην ανάπτυξη αθηρωματώδους πλάκας, με κυριότερες επιπλοκές το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. 24

4. Χολολιθίαση: Η ανάπτυξη χολόλιθων σχετίζεται με δύο παράγοντες: την έκκριση υπερκεκορεσμένης χολής και τη χαμηλή κινητικότητα της χοληδόχου κύστης. Στην παχυσαρκία, η χολή είναι πιο κορεσμένη λίγω υπερχοληστερολαιμίας και αυτό έχει αρνητική επίδραση και στην κινητικότητα της χοληδόχου κύστης. Νεότερες έρευνες έδειξαν ότι ο μηχανισμός πίσω από αυτή την αλληλεπίδραση περιλαμβάνει και τη λεπτίνη [57]. Η επίπτωση χολολιθίασης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε βαριατρική επέμβαση έχει αναφερθεί ότι φθάνει το 43% [58]. 5. Ηπατική βλάβη: Εκφράζεται ως λιπώδης διήθηση του ήπατος μη αλκοολικής αιτιολογίας (NAFLD), στεάτωση λιπώδης ηπατίτιδα και κίρρωση. 6. Υπερουριχαιμία και Ουρική Αρθρίτιδα 7. Καρκινογένεση: Διάφορες μελέτες έδειξαν αυξημένη επίπτωση ορισμένων μορφών καρκίνου στους παχύσαρκους, και ιδιαίτερα στους ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους (ενδομητρίου, ωοθηκών, μαστού, τραχήλου μήτρας και προστάτη) και στους καρκίνους του γαστρεντερικού, του ήπατος, του παγκρέατος και των νεφρικών κυττάρων [59, 60, 61]. Η αυξημένη επίπτωση για τους ορμονο-εξαρτώμενους τύπους καρκίνου έχει ισχυρή συσχέτιση με την κεντρικού τύπου παχυσαρκία και αποδίδεται στη μεταβολή του ορμονικού προφίλ των παχύσαρκων ασθενών [62]. Για τους υπόλοιπους έχουν ενοχοποιηθεί οι ελεύθερες ρίζες, η υπεροξείδωση των λιπιδίων και τα χαμηλά επίπεδα λιποδιαλυτών βιταμινών όπως η βιταμίνη Ε [63, 64, 65, 66]. 8. Επιρρέπεια σε λοιμώξεις: Το μεγάλο ποσό του υποδόριου, οπισθοπεριτοναϊκού και προπεριτοναϊκού λίπους αποτελεί ιδανικό υπόστρωμα για ανάπτυξη μικροβίων. Στην επιρρέπεια στις λοιμώξει συμβάλλουν η δυσλειτουργία των λευκοκυττάρων όταν συνυπάρχει διαβήτης ή παθολογική ανοχή γλυκόζης [67, 68], καθώς και η ανοσοκοαταστολή λόγω διαταραχών του συστήματος λεπτίνης - προοπιομελανινοκορτίνης [69] και αύξησης του TNF-α [70]. 4.4 Συνδυασμός των ανωτέρω παραγόντων 1. Υπέρταση: Ο κυριότερος μηχανισμός εμφάνισης υπέρτασης στην παχυσαρκία αφορά την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης. Αυτή γίνεται με τους παρακάτω μηχανισμούς: 25

- Η άμεση πίεση των νεφρικών φλεβών, λόγω αυξημένης ενδοκοιλιακής πίεσης οδηγεί σε αυξημένη σπειραματική τριχοειδική πίεση διήθησης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση της παρασπειραματικής συσκευής και την έκκριση ρενίνης, που οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων αλδοστερόνης και αγγειοτενσίνης[71]. - Η άμεση πίεση στη νεφρική κάψα προκαλεί ένα σύνδρομο διαμερίσματος του νεφρού (renal compartment syndrome) που επίσης προκαλεί ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης. - Η αυξημένη ενδουπεζωκοτική πίεση εμποδίζει τη φλεβική επιστροφή του αίματος στην καρδιά οδηγώντας σε πτώση της καρδιακής παροχής και συνεπώς, της νεφρικής αρτηριακής πίεσης. Αυτό επίσης διεγείρει την παρασπειραματική συσκευή να εκκρίνει ρενίνη [71, 72]. Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης οδηγεί σε κατακράτηση άλατος και νερού και αγγειόσπασμο, με αποτέλεσμα αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Ενας άλλος, μη πλήρως ξεκαθαρισμένος μηχανισμός που ευθύνεται για την εμφάνιση υπέρτασης στην παχυσαρκία, αφορά τη χρόνια υπερλεπτιναιμία (που συναντάται στους παχύσαρκους) και την εκλεκτική αντίσταση σε κάποιες περιφερικές δράσεις αυτής. Η λεπτίνη (η παραγωγή της οποίας φαίνεται να αυξάνεται με τη δράση της αγγειοτενσίνης Ι- Ι) έχει δύο δράσεις που αφορούν τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης: τη διέγερση του συμπαθητικού (που αυξάνει την αρτηριακή πίεση) και τη διέγερση της παραγωγής ΝΟ από το ενδοθήλιο των αγγείων (που προκαλεί αγγειοδιαστολή, μείωση των αντιστάσεων και πτώση της αρτηριακής πίεσης). Η οξεία χορήγηση λεπτίνης δεν προκαλεί αύξηση της πίεσης γιατί οι δύο δράσεις της αλληλοεξουδετερώνονται. Στη χρόνια υπερλεπτιναιμία, φαίνεται πως υπάρχει αντίσταση στην περιφερική δράση στα αγγεία, με αποτέλεσμα μειωμένη παραγωγή ΝΟ, ενώ επικρατεί η διέγερση του συμπαθητικού. Το τελικό αποτέλεσμα είναι αυξημένη κατακράτηση νατρίου και ύδατος στο νεφρό και αύξηση της αρτηριακής πίεσης (Σχήμα 4.1) [73]. Ενας τρίτος μηχανισμός που μπορεί να ευθύνεται για την εμφάνιση υπέρτασης αφορά τον υποαερισμό, που οδηγεί σε πνευμονική αγγειοσύσπαση (λόγω υποξαιμίας) με επακόλουθη αύξηση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και των περιφερικών αντιστάσεων. 26

Σχήμα 4.1: Μηχανισμός δράσης της λεπτίνης στην υπέρταση. Από Hall JE et al: Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. Am J Hypertension 2001, 14(6 Pt 2):103S-115S Η απώλεια βάρους μετά από χειρουργική επέμβαση βελτιώνει την υπέρταση, βελτίωση που φαίνεται από τη μείωση της δόσης των αντιυπερτασικών φαρμάκων στο 60 70% των ασθενών [74, 75]. Υπό μελέτη είναι και ο ρόλος των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, για τη μείωση της παρραγωγής λεπτίνης[73]. 2. Καρδιαγγειακή Δυσλειτουργία: Η καρδιαγγειακή δυσλειτουργία περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα εκδηλώσεων, από αθηροσκλήρυνση και στεφανιαία νόσο, έως υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και αιφνίδιο θάνατο. Η αθηρωμάτωση των στεφανιαίων, όπως προαναφέρθηκε, οφείλεται στην υπερχοληστερολαιμία, στο χαμηλό δείκτηhdl/ldl και στην υπερέκφραση παραγόντων φλεγμονής από τον λιπώδη ιστό. Στην εμφάνιση στεφανιαίας νόσου συμβάλλουν και άλλες συνοδές παθήσεις της παχυσαρκίας, όπως ο διαβήτης κι η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπέρταση και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου [57]. Η Nurse s Health Study στις ΗΠΑ έδειξε πως γυναίκες με ΒΜΙ> 29kg/m 2 είχαν αυξημένη επίπτωση στηθάγχης και εμφράγματος του μυοκαρδίου [76, 77]. Ισχυρή σύνδεση φαίνεται να υπάρχει μεταξύ κατανομής του λίπους (κεν- 27

τρική παχυσαρκία) και εμφάνισης στεφανιαίας νόσου [78, 79]. Στους παχύσαρκους και τους υπέρβαρους, η καρδιακή δομή και λειτουργία υφίσταται ορισμένες μεταβολές, ως απάντηση στον αυξημένο όγκο πλάσματος. Η αύξηση του όγκου οδηγεί σε αύξηση της πλήρωσης της αριστερής κοιλίας, αύξηση του όγκου παλμού και τελικά αύξηση της ολικής καρδιακής παροχής. Με την πάροδο του χρόνου, αυτές οι δομικές αλλαγές έχουν ως αποτέλεσμα την πάχυνση του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας[80]. Η μακροχρόνια παχυσαρκία έχει ως τελικό αποτέλεσμα τη διάταση της αριστερής κοιλίας με την συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια να αποτελεί το κύριο αίτιο θανάτου. Η Framingham Heart Study έδειξε ότι οι παχύσαρκοι ασθενείς με συνοδό συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζουν 5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο αιφνιδίου θανάτο από το γενικό πληθυσμό[81, 82]. Οι συχνότερες αρρυθμίες που παρατηρούνται στην παχυσαρκία είναι οι έκτακτες κοιλακές συστολές (10 φορές συχνότερες από τα φυσιολογικά άτομα), οι κοιλιακή και υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και η παράταση του QT, που έχει επίσης ενοχοποιηθεί για αιφνίδιο θάνατο [57, 83]. 3. Πνευμονική Δυσλειτουργία Η κυριότερη μηχανική μεταβολή που παρατηρείται στους παχύσαρκους και αφορά το αναπνευστικό σύστημα είναι η μείωση της ευενδοτότητας του θωρακικού τοιχώματος. Αυτή οφείλεται στη συσσώρευση λίπους γύρω από τις πλευρές, το διάφραγμα και στην κοιλιά. Ταυτόχρονα παρατηρείται ανεπάρκεια των αναπνευστικών μυών (πιθανώς λόγω δυσλειτουργίας του διαφράγματος), αυξημένες α- παιτήσεις σε οξυγόνο κατά την αναπνοή και μείωση των στατικών πνευμονικών όγκων, όπως είναι ο εφεδρικός εκπνευστικός όγκος (ERV). Τα ανωτέρω έχουν ως αποτέλεσμα οι περισσότεροι παχύσαρκοι ασθενείς να είναι υποξαιμικοί. Σε ήπια παχυσαρκία ωστόσο, οι περισσότεροι μπορούν να αντιρροπούν την αύξηση του CO 2 στο αίμα, που παρατηρείται κατά την άσκηση. Αντίθετα, στη σοβαρή παχυσαρκία, οι ασθενείς αδυνατούν να αυξήσουν την αναπνοή τους σε κατάσταση stress και μπορεί να είναι και υπερκαπνικοί στην ηρεμία. Αυτό αποτελεί το σύνδρομο υ- ποαερισμού της παχυσαρκίας (Obesity Hypoventilation Syndrome, OHS) και οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν πολυκυτταραιμία, περιοδική α- ναπνοή με απνοϊκές παύσεις κατά τον ύπνο, πνευμονική υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια[84]. Λόγω των αυξημένων πιέσεων στην κάτω κοίλη φλέβα και στην πνευ- 28

μονική αρτηρία, οι ασθενείς με σύνδρομο υποαερισμού έχουν αυξημένο κίνδυνο για θανατηφόρο πνευμονική εμβολή [85]. Γιάυτό συνίσταται σε αυτούς τους αρρώστους, να γίνεται καθετηριασμός της δεξιάς καρδιάς προεγχειρητικά, και αν η πίεση πνευμονικής αρτηρίας είναι πάνω από 40 mmhg, να τοποθετείται προφυλακτικά φίλτρο στην κάτω κοίλη τη στιγμή της επέμβασης. Η απώλεια βάρους μετά την επέμβαση διορθώνει την υποξαιμία, την υπερκαπνία και τις αυξημένες πιέσεις πλήρωσης της καρδιάς[86, 87, 88]. Εκτός του υποαερισμού, οι παχύσαρκοι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν περιοδικά απνοϊκά επεισόδια κατά τη διάρκεια του ύπνου, που χαρακτηρίζονται ως σύνδρομο υπνικής άπνοιας. Η κεντρική υπνική άπνοια είναι η παύση της ροής αέρα σε συνδυασμό με έλλειψη κινήσεων των αναπνευστικών μυών. Η αποφρακτική υπνική άπνοια είναι η έλλειψη ροής αέρα, παρά την παρουσία αναπνευστικών κινήσεων. Μπορεί να συνυπάρχει συνδυασμός και των δύο μορφών[84, 89]. Η αποφρακτική υπνική άπνοια οφείλεται σε δομικές αλλαγές που παρατηρούνται στους παχύσαρκους, όπως η εναπόθεση λίπους στον υ- ποφάρυγγα, η μεγάλη γλώσσα αλλά και η αυξημένη collapsibility των αεροφόρων οδών. Στην εμφάνισή της συμβάλλουν και άλλοι μηχανισμοί, όπως η μηχανική υπερφόρτωση και οι μειωμένοι αντιρροπιστικοί νευρομυϊκοί μηχανισμοί (που διαμεσολαβούνται από τις αδιποκίνες)[90]. Η υπνική άπνοια σχετίζεται με υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας κι ευθύνεται για ένα μεγάλο ποσοστό ατυχημάτων. Επίσης έχει συσχετιστεί με συνοδά καρδιαγγειακά προβλήματα. Η διάγνωση της υπνικής άπνοιας επιβεβαιώνεται με την νυκτερινή πολυυπνογραφία (nocturnal polysomnography) και τίθεται όταν ο ασθενής παρουσιάζει 5 επεισόδια άπνοιας ανά ώρα ύπνου[90]. Η μέτρια και η σοβαρή μορφή του συνδρόμου χρειάζονται θεραπεία με νυκτερινή μάσκα CPAP. Η απώλεια βάρους μετά από βαριατρική επέμβαση διορθώνει ή βελτιώνει σημαντικά την υπνική άπνοια[86, 87, 88]. 4. Διαταραχές Γονιμότητας: Αυτές οφείλονται από τη μία στο μεγάλο όγκο σώματος που περιορίζει τις σωματικές επαφές (σε συνδυασμό με ψυχολογικούς παράγοντες) και από την άλλη στις ορμονικές μεταβολές λόγω μεγάλης ενεργότητας του σπλαχνικού λιπώδους ιστού. Οι γυναίκες με νοσογόνο παχυσαρκία συνήθως εμφανίζουν στειρότητα, υπερτρίχωση, αμηνόρροια ή υπερμηνόρροια και κύστεις ωοθήκης. Αυτά οφείλον- 29

ται σε αύξηση της κυκλοφορούσας ανδροστενοδιόνης και τεστοστερόνης και μείωση των επιπέδων της sex-hormone binding globulin (SHBG) [91]. Οι παχύσαρκες γυναίκες συχνά έχουν μακρύτερους και ανωορρηκτικούς κύκλους, ενώ αν μείνουν έγκυες έχουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση επιπλοκών, όπως προεκλαμψία, δυσχέρεια στον τοκετό, φλεβοθρόμβωση και πνευμονική εμβολή. Οι καισαρικές τομές είναι πιο συχνές μεταξύ των παχύσαρκων και η εμβρυϊκή θνητότητα μεγαλύτερη. Η απώλεια βάρους μετά απο βαριατρική επέμβαση επαναφέρει τα επίπεδα των γενετικών ορμονών στο φυσιολογικό[92]. 30

Κεφάλαιο 5 Συντηρητική Θεραπεία Η απώλεια βάρους επιτυγχάνεται δημιουργώντας αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο, δηλαδή προσλαμβάνοντας λιγότερες θερμίδες από όσες καταναλώνονται. Η συντηρητική θεραπεία της παχυσαρκίας επιτυγχάνει αυτό το στόχο με δίαιτα, αύξηση της φυσικής δραστηριότητας, τροποποίηση συμπεριφοράς και φαρμακοθεραπεία. 5.1 Δίαιτα Υπάρχουν διάφοροι τύποι δίαιτας, που όλες έχουν τον ίδιο στόχο: τη μείωση της συνολικής πρόσληψης ενέργειας. Το National Institute of Health έχει προτείνει ορισμένες οδηγίες ανάλογα με το ΒΜΙ. Ετσι, οι υπέρβαροι με δύο ή περισσότερα νοσήματα (απότοκα και συνοδά της παχυσαρκίας) και οι παχύσαρκοι κλάσης Ι (ΒΜΙ 30-34.9) προτείνεται να μειώνουν την πρόσληψη ενέργειας κατά 500 kcal/ημέρα. Οι παχύσαρκοι κλάσης ΙΙ (ΒΜΙ 35-39.9) και κλάσης ΙΙΙ (ΒΜΙ>40) πρέπει να μειώσουν την πρόσληψη θερμίδων κατά 500-1000 kcal/ημέρα [6, 93]. Δυστυχώς, λίγες από τις υπάρχουσες δίαιτες έχουν μελετηθεί με συστηματικό τρόπο. Οι πιο δημοφιλείς είναι η δίαιτα χαμηλών θερμίδων (Low-calorie Diet, LCD), η δίαιτα πολύ χαμηλών θερμίδων (very low calorie diet, VLCD), δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος. LCD: Σε γενικές γραμμές, οι LCD προκαλούν ένα έλλειμμα 500 θερμίδων την ημέρα. Πρόκειται για δίαιτες περιεκτικότητας 1000-1500 kcal/ημέρα και υπολογίζεται ότι έχουν ως αποτέλεσμα απώλεια βάρους περίπου 8% μετά από 4-6 μήνες θεραπείας [6]. VLCD: Ως VLCD ορίζεται η πρόσληψη 800 ή λιγότερων θερμίδων ημερησίως. Συνήθως γίνεται αντικατάσταση των συνηθισμένων διατροφικών 31

επιλογών των ασθενών με συγκεκριμένες τροφές ή υγρές δίαιτες. μία έρευνα, η απώλεια βάρους με τις VLCD ήταν κατά μέσο όρο 1.5 με 2.5 kg την εβδομάδα, με συνολική απώλεια 20 kg μετά από 12-16 εβδομάδες, σε σύγκριση με τις LCDs που πέτυχαν απώλεια 0.4 με 0.5 kg εβδομαδιαίως και συνολική μέση απώλεια βάρους 6 έως 8 kg [95]. Ερευνες που μελέτησαν τη βραχυχρόνια απώλεια βάρους (μέσα σε 4-6 εβδομάδες) με VLCDs και LCDs έδειξαν μεγαλύτερη απώλεια βάρους με τις VLCDs [96]. Δύο άλλες τυχαίες έρευνες, που μελέτησαν την α- πώλεια σε βάθος χρόνου 24-26 εβδομάδες, έδειξαν παρόμοια ποσοστά απώλειας βάρους ανάμεσα στους δύο τύπους δίαιτας [96, 97]. Σε Επίσης, αρκετές τυχαιοποιημένες έρευνες με αντικείμενο τη μακροχρόνια απώλεια βάρους στις VLCDs έδειξαν ποικίλλου βαθμού επαναπρόσληψη βάρους (έως και 121% της αρχικής απώλειας) [98, 99]. Ως εκ τούτου, ο ρόλος των VLCD στη διατήρηση του χαμένου βάρους είναι αμφισβητούμενος και δεν συνιστώνται για παραπάνω από 16 εβδομάδες, οπότε και πρέπει να εφαρμοστεί LCD [100]. Το συμπέρασμα είναι ότι παρόλο που οι VLCD είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στην αρχική απώλεια βάρους, η διατήρηση σε βάθος χρόνου δεν είναι ικανοποιητική και η ε- παναπρόσληψη του χαμένου βάρους γίνεται ταχέως μετά το τέλος της δίαιτας. Τέλος, οι VLCDs σχετίζονται με πολλές επιπλοκές (ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αφυδάτωση και χολολιθίαση), και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται καθ όλη τη διάρκεια της δίαιτας [94]. Δίαιτα Πτωχή σε Υδατάνθρακες: Αυτές οι δίαιτες (με δημοφιλέστερο παράδειγμα τη δίαιτα Atkins) είναι σχετικά πλούσιες σε λίπος και πρωτείνη ενώ περιορίζουν την πρόσληψη υδατανθρακών σε 20g την ημέρα. Στη δίαιτα Atkins μετά από δυο εβδομάδες, προστίθενται 5g υδατανθράκων κάθε εβδομάδα μέχρι τα 50g υδατανθράκων ημερησίως, χωρίς περιορισμό στην πρόσληψη λίπους ή πρωτείνης. Η βασική αρχή της δίαιτας αυτής είναι πως η εξάντληση των αποθηκών γλυκογόνου (λόγω του περιορισμού των υδατανθράκων) οδηγεί σε απέκκριση δεσμευμένου ύδατος, ενώ ταυτόχρονα καταστέλλεται η όρεξη[101]. Δεν υπάρχουν πολλές μελέτες για τη δίαιτα Atkins, αλλά αυτές που υπάρχουν συμφωνούν στο ότι οδηγεί σε καλή αρχική απώλεια βάρους αλλά καμμία διαφορά με τις συμβατικές δίαιτες μετά από ένα χρόνο. Επίσης, παρατηρείται μεγαλύτερη επαναπρόσληψη βάρους με αυτή τη δίαιτα, ενώ είναι δύσκολη η συμμόρφωση των ασθενών [102, 103]. 32

Δίαιτα Πτωχή σε Λίπος: Ως τέτοια ορίζεται μια δίατα που παρέχει λιγότερο από 0.7 kcal/g/ημέρα από λίπος. Δίαιτες πτωχές σε λίπος είναι πιθανώς ωφέλιμες στη μακροχρόνια διατήρηση του απωλεσθέντος βάρους. Ομως τα αποτελέσματα από έρευνες που είχαν ως αντικείμενο τη μελέτη αυτού του τύπου δίαιτας είναι αντικρουόμενα, κι έτσι η αποτελεσματικότητά τους, όπως και ο ρόλος τους στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι ακόμα αβέβαιος [104, 105, 106]. - Συμμόρφωση στη δίαιτα: Για όλες τις δίαιτες, η συμμόρφωση αποτελεί πρόβλημα για τους ασθενείς. Παρόλα αυτά, η συμμόρφωση στη δίαιτα αποτελεί το βασικότερο προγνωστικό παράγοντα στην απώλεια βάρους και στη μείωση των καρδιαγγειακών κινδύνων [107, 108]. - Προσυσκευασμένα φαγητά: Τα προσυσκευασμένα φαγητά υποβοηθούν την απώλεια βάρους ελέγχοντας τις μερίδες και την πρόσληψη ενέργειας. Οι ασθενείς τείνουν να υποεκτιμούν το ποσό των θερμίδων που προσλαμβάνουν είτε υποεκτιμώντας τις μερίδες, ή μή υπολογίζοντας τις κρυμμένεσ θερμίδες από λίπος και ζάχαρη στο φαγητό τους. Τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι η χρήση προσυσκευασμένων στερεών ή υγρών τροφών στους ασθενείς οδηγεί σε μεγαλύτερη αρχική απώλεια βάρους και σε καλύτερη μακροχρόνια διατήρηση του απωλεσθέντος βάρους σε σχέση με τις κοινές δίαιτες [94, 109]. 5.2 Φυσική Δραστηριότητα Η φυσική δραστηριότητα απελευθερώνει ελέυθερα λιπαρά οξέα από τα τριγλυκερίδια που είναι αποθηκευμένα στο λιπώδη ιστό, ώστε αυτά να χρησιμοποιηθούν ως πηγή ενέργειας από τους μυες[110]. Κάποιες μελέτες α- ναφέρουν ότι από μόνη της η άσκηση μπορεί να οδηγήσει σε μια μείωση 2-3% του ΒΜΙ, αν και είναι πιο αποτελεσματική σε συνδυασμό με δίαιτα. Η πλειοψηφία των ερευνητών συμφωνούν ότι η άσκηση δεν είναι αποτελεσματική στην αρχική απώλεια βάρους, επειδή μόνο ένα ελάχιστο ποσό ενέργειας καταναλώνεται κατά τις ασκήσεις που μπορούν να εκτελέσουν οι παχύσαρκοι ασθενείς[94, 111]. Ωστόσο, η φυσική δραστηριότητα είναι σημαντική στη μακροχρόνια διατήρηση της απώλειας βάρους [112]. Επίσης, μία μελέτη έδειξε πως η άσκηση από μόνη της μειώνει τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακή νόσο, ανεξάρτητα από τις επιδράσεις της στην απώλεια βάρους [113]. Οι περισσότερες έρευνες προτείνουν μια εβδομαδιαία κατανάλωση ενέρ- 33

γειας της τάξης των 2500 kcal/εβδομάδα, που αντιστοιχεί σε 60-75 λεπτά μέτριας δραστηριότητας (γρήγορο περπάτημα) ή 30 λεπτά έντονης δραστηριότητας (αερόμπικ, ποδηλασία) ημερησίως. Η διάρκεια είναι σημαντικότερη από την ένταση, ειδικά όταν η μεγάλη ένταση μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη διακοπή της άσκησης [110, 114]. 5.3 Τροποποίηση Συμπεριφοράς Η τροποποίηση συμπεριφοράς έχει ως στόχο την αλλαγή συμπεριφορών (διατροφικών και αθλητικών) που συνεισφέρουν στην παχυσαρκία. Η Αμερικανική Γαστρεντερολογική Εταιρία (American Gastroenterological Association) έχει προτείνει οδηγίες (guidelines) στους γαστρεντερολόγους που περιλαμβάνουν τροποποίηση συμπεριφοράς για την υποβοήθηση της απώλειας βάρους (πίνακας 5.1). 1. Θέσπιση ρεαλιστικών στόχων 2. Σχεδίαση πλάνου για την απώλεια βάρους με μικρή, τμηματική δίαιτα και αύξηση της δραστηριότητας 3. Κινητοποίηση ασθενών για αυτοπαρακολούθηση δίαιτας και φυσικής δραστηριότητας 4. Υποβοήθηση ασθενών στην αναγνώριση και αντιμετώπιση εμποδίων στην απώλεια βάρους 5. Προγραμματισμός κλινικής παρακολούθησης για την καταγραφή του βάρους, την ανάλυση των γευμάτων, τη συνεχή ενθάρρυνση και τη θεραπεία σε ομάδες σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνεται η απώλεια βάρους με μη επιθετικές μεθόδους. Πίνακας 5.1: Αρχές Τροποποίησης Συμπεριφοράς για την υποβοήθηση της απώλειας βάρους, από Brinderjit Kaila, Maitreyi Raman:Obesity: A review of pathogenesis and management strategies, Can J Gastroenterol January 2008, Vol 22, No 1 5.4 Φαρμακοθεραπεία Η φαρμακολογική θεραπεία ενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνεται απώλεια βάρους παρόλη την (δοκιμαστική) αλλαγή σε συνή- 34

θειες διατροφής και άσκησης. Η φαρμακοθεραπεία δεν πρέπει να αποτελεί μονοθεραπεία σε παχυσαρκία, αλλά να παρέχεται σε συνδυασμό με αλλαγή συμπεριφοράς. Ασθενείς με ΒΜΙ 30, χωρίς συνοδούς ασθένειες και ασθενείς με ΒΜΙ 27-29.9 με 2 η περισσότερες συνοδούς καταστάσεις (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, στεφανιαία νόσο, διαβήτης τύπου 2 και υπνική άπνοια) είναι πιθανοί υποψήφιοι για φαρμακευτική αγωγή [93]. 5.4.1 Σιβουτραμίνη Η σιβουτραμίνη δρα ως ανορεξιογόνο παρεμποδίζοντας την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης, της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης [115]. Μέχρι στιγμής υπάρχουν περισσότερες από 10 προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Σε τρεις από αυτές, διάρκειας τουλάχιστον ενός έτους, όλοι οι ασθενείς που έλαβαν σιβουτραμίνη έχασαν 4-5% περισσότερο βάρους από αυτούς που έλαβαν placebo, ενώ 35% περισσότεροι ασθενείς έχασαν τουλάχστον το 5% του αρχικού βάρους και 15% περισσότεροι έχασαν τουλάχιστον το 10% του αρχικού βάρους τους σε σχέση με την ομάδα που έλαβε placebo [116]. Επίσης, άλλη έρευνα έδειξε ότι η σιβουτραμίνη ήταν πιο αποτελεσματική στην απώλεια βάρους από δίαιτα, ενώ τα ποσοστά εγκατάλειψης του προγράμματος ήταν υ- ψηλότερα στην ομάδα της δίαιτας λόγω χαμηλής αποτελεσματικότητας[117]. Η σιβουτραμίνη έχει αποτελεσματικότητα και στη μακροχρόνια διατήρηση της απώλειας βάρους [118]. Σε μία μελέτη, ασθενείς που έχασαν τουλάχιστον 6kg μέσα σε 4 εβδομάδες με VLCD, υποβλήθηκαν με τυχαίο τρόπο σε θεραπεία είτε με σιβουτραμίνη ή με placebo. Η ομάδα της σιβουτραμίνης είχε μέση απώλεια βάρους 5.2 kg, ενώ η ομάδα του placebo μόλις 0.5 kg. Το 75% των ασθενών που έλαβαν σιβουτραμίνη κατάφεραν να διατηρήσουν το χαμένο βάρος τους, σε σύγκριση με το 43% των ασθενών που έλαβαν placebo. Η σιβουτραμίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε δόσεις των 5, 10, 15 και 30 mg ημερησίως, με τη θεραπεία να έχει εγκριθεί στις δόσεις των 10 και 15 mg ημερησίως. Παρ όλα αυτά η χρήση της σιβουτραμίνης δεν έχει εγκριθεί για διάρκεια άνω του ενός έτους. Οι κύριες παρενέργειές της είναι καρδιολογικές (ταχυκαρδία και αύξηση της πίεσης), ανησυχία και αϋπνία. Ορισμένοι ασθενείς αναφέρουν επίσης ξηροστομία και δυσκοιλιότητα [119]. Τον Ιανουάριο του 2010, τα αποτελέσματα της μελέτης SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes έδειξαν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργεις της σιβουτραμίνης όσον αφορά το καρδιαγγειακό σύστημα (αυξάνει τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου) υπερτερούν των πιθανών ωφέλιμων δράσεων, και 35