ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΗΣ ΦΑΙΑΣ ΟΥΣΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΧΙΖΟΦΡΕΝΕΙΑ: ΜΙΑ ΣΥΝΘΕΤΗ ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ VBM ΜΕΛΕΤΗ ΜΕΝΤΖΕΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝAΣΤΑΣΙΟΣ Α.Μ. 2146 MASTER THESIS ΠΑΤΡΑ 2016

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: Ευσταθόπουλος Ευστάθιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής- Ακτινοφυσικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών. ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: 1. Ευσταθόπουλος Ευστάθιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής- Ακτινοφυσικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών. 2. Νικηφορίδης Γεώργιος, Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής, Πανεπιστήμιο Πατρών. 3. Σακελλαρόπουλος Γεώργιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής, Πανεπιστήμιο Πατρών. 2

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Ευστάθιο Ευσταθόπουλο Αναπληρωτή Καθηγητή Ιατρικής Φυσικής-Ακτινοφυσικής, Β Εργαστηρίου Ακτινολογίας της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών και επιβλέπων Καθηγητή της διπλωματικής μου εργασίας, τόσο για την ανάθεση της εργασίας, όσο και για την καθοδήγηση, και την πολύτιμη βοήθεια του. Ιδιαίτερες και απο καρδίας ευχαριστίες οφείλω στον κ. Ευστράτιο Καραβασίλη Ακτινοφυσικό του β Εργαστηρίου Ακτινολογίας της Ιατρικής σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, για την απεριόριστη βοήθεια του, τις πολύτιμες συμβουλές του, της συμπαράσταση καθώς και την υπομονή του. Επιπλέον θα ήθελα να ευχαριστήσω την κ. Φωτεινή Χρηστίδη νευροψυχολόγο της Α Πανεπιστημιακής Νευρολογικής Κλινικής του Αιγινητείου Νοσοκομείου για τις συμβουλές και την βοηθειά της. Τέλος, το μεγαλύτερο ευχαριστώ το οφείλω στους γονείς μου, για την συμπαράσταση και την απεριόριστη στήριξή τους σε κάθε βήμα της ζωής μου, γιατί χωρίς αυτούς τίποτα δεν θα ήταν εφικτό. 3

Αφιερωμένη στη μνήμη του πατέρα μου. Σε ευχαριστώ για όλα όσα έκανες για έμενα όλα αυτά τα χρόνια, και γιατί ενα μέρος του ανθρώπου που είμαι σήμερα οφείλεται αποκλειστικά σε εσένα. Ελπίζω όπου και να είσαι να είσαι καλά και θα ήθελα να ξέρεις οτι η παρουσία σου θα βρίσκεται για πάντα ανάμεσά μας γιατί θα ζεις για πάντα μέσα στο μυαλο, στην ψυχή και την καρδία μου. Με απεριόριστη αγάπη ο γίος σου. 4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ... 8 1.1 Ιστορική Αναδρομή... 8 1.2 Πυρηνικός Μαγνητικός Συντονισμός (ΠΜΣ)... 9 1.2.1 Πυρηνικός... 9 1.2.2 Μαγνητικός... 10 1.2.3 Συντονισμός... 12 1.3 Σήμα στον ΠΜΣ... 13 1.4 Χρόνοι Τ1, Τ2, Τ2*... 14 1.5 Ακολουθίες... 17 1.5.1 Ακολουθία Spin Echo : Ανάκτηση σήµατος... 17 1.5.2 Ακολουθία Gradient Echo... 21 1.6 Aπεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, xωρική κωδικοποίηση... 23 1.6.1 Bαθμιδωτά πεδία... 23 1.6.2 Επιλογή επιπέδου τομής... 24 1.6.3 Κωδικοποίηση /Αποκωδικοποίηση συχνότητας... 24 1.6.4 Κωδικοποίηση/αποκωδικοποίηση φάσης... 24 1.6.5 Ο K χώρος... 25 1.7 Ακολουθία Fast/Turbo Spin echo... 27 1.8 Εφαρμογές της μαγνητικής τομογραφίας... 29 1.9 Σχιζοφρένεια... 29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΥΛΙΚΑ... 31 2.1 Συμμετέχοντες... 31 2.2 Κατηγοριοποίηση ασθενών... 31 2.3 Δεδομένα MRI... 32 2.4 Eπεξεργασία δεδομένων MRI... 32 2.4.1 Voxel based Morphometry (VBM)... 32 2.5 Επεξεργασία δεδομένων ασθενών - υγιών.... 34 2.6 Επεξεργασία δεδομένων διαχρονικής μελέτης ασθενών.... 45 2.7 Interaction μεταξύ των δύο μεθόδων.... 49 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 52 3.1 Αποτελέσματα σύγκρισης ασθενών υγιών.... 52 5

3.2 Αποτελέσματα διαχρονικής μελέτης ομάδας ασθενών με IPT.... 61 3.3 Αποτελέσματα διαχρονικής μελέτης ομάδας ασθενών χωρίς IPT.... 70 3.4 Αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών.... 78 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 83 4.1 Συζήτηση των αποτελεσμάτων της σύγκρισης ασθενών υγιών.... 83 4.2 Συζήτηση των αποτελεσμάτων των διαχρονικών μελετών.... 84 4.3 Συζήτηση των αποτελεσμάτων της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών.... 85 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 86 6

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η σχιζορένεια συνδέεται ολο και περισσότερο με μορφολογικές αλλαγές στην δομή του εγκεφάλου, που σχετίζονται με λειτουργικές διαταραχές. Ο σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η μελέτη των μορφολογικών αλλαγών της φαιά ουσίας (grey matter) του εγκεφάλου, οι οποίες συνδέονται με την σχιζοφρένεια. Οι μεταβολές οι οποίες ελέχθησαν ηταν οι εξής: δομικές αλλαγές μεταξύ ασθενών και υγιών ατόμων, διαχρονική δομική μεταβολή μιας ομάδας ασθενών οι οποίοι έχουν υποστεί μια θεραπευτική παρέμβαση σε συνδυασμό με γνωσιακές παρεμβάσεις IPT και διαχρονική δομική μεταβολή μιας ομάδας ασθενών οι οποίοι έχουν υποστεί ακριβώς την ίδια θεραπευτική παρέμβαση με αυτή των μελών της πρώτης ομάδας χωρίς τις γνωσιακές παρεμβάσεις IPT. Τέλος ένας επιπλέον σκοπός αυτής της εργασίας είναι η σύγκριση της αποδοτικότητας των δύο διαφορετικών αυτών μεθόδων που εφαρμόστηκαν στίς δύο ομάδες ασθενών. Στην εργασία αυτή συμμετείχαν είκοσι δύο ασθενείς οι οποίοι πάσχουν απο σχιζοφρένεια και οι οποίοι χωρίστηκαν σε δυο ομάδες βάση της θεραπείας την οποία ακολούθησαν και δεκαεπτά υγιή άτομα, τα οποία επιλέχθηκαν έτσι ώστε να ταιριάζουν ως προς την ηλικία και το φύλο με τούς ασθενείς. Ολοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία με έναν 3Τ MRI σαρωτή χρησιμοποιώντας πηνίο εγκεφάλου 8 καναλιών και συλλέχθηκαν υψηλής ανάλυσης 3DT1-weighted ανατομικές εικόνες. Για την εκτίμηση των αλλαγών του όγκου της φαιάς ουσίας χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό Voxel Based Morphometry VBM8 ενώ χρησιμοποιήθηκε και ανάλυση βάση των περιοχών ενδιαφέροντος (ROI) για τον εντοπισμό διαρθρωτικών αλλαγών στον εγκέφαλο σε περιοχές oι οποίες σχετίζονται με την σχιζοφρένεια και είναι γνωστές από τη βιβλιογραφία. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης των ασθενών υγιών έδειξαν οτι περιοχές του εγκεφάλου των ασθενών παρουσιάζoυν ελλείμματα σε σχέση με τις αντίστοιχες των υγιών, ενώ τα αποτελέσματα των διαχρονικών μελετών έδειξαν οτι υπάρχουν περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες ο όγκος αυξήθηκε και στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης της αποδοτικότητας των δύο μεθόδων έδειξαν οτι κάθε μια επέδρασε διαφορετικά στην ομάδα ασθενών στην οποία εφαρμόστηκε. Τα συμπεράσματα που προκύπτουν βάση των αποτελεσμάτων μας στην συγκριση ασθενών υγιών είναι η απόδειξη της ύπαρξης ελληματικών περιοχών του εγκεφάλου των ασθενων που πάσχουν απο σχιζοφρένεια και έρχονται σε απόλυτη συμφωνεία με την βιβλιογραφία. Τα αποτελέσματα των διαχρονικών μελετών στα οποία βρίσκουμε αυξήσεις του όγκου του εγκεφαλου και στις δυο ομάδες ασθενών οδηγούν στο συμπέρασμα οτι και οι δύο θεραπείες λειτουργούν σωστά ενώ το συμπέρασμα των αποτελεσμάτων της σύγκρισης της αποδοτικότητας των δύο μεθόδων είναι οτι στην ομάδα στην οποία έχουν πραγματοποιηθεί και γνωσιακές παρεμβάσεις IPT ενεργοποιούνται και αυξάνεται ο όγκος του εγκεφάλου σε επιπρόσθετες σηματικές περιοχές στις οποίες η αλλη ομάδα ασθενών παραμένει ανεπηρέαστη. 7

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ 1.1 Ιστορική Αναδρομή Η Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (ΑΜΣ, MRI) βασίζεται στο φαινόμενο του Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (ΠΜΣ, NMR) που ανακαλύφθηκε από τους Purcell και Bloch το 1946. Για την ανακάλυψή τους αυτή οι δύο επιστήμονες τιμήθηκαν με το βραβείο Nobel φυσικής το 1952. Από τότε μέχρι σήμερα η τεχνική του ΠΜΣ αποτελεί ένα βασικό ερευνητικό εργαλείο που χρησιμοποιείται σε ευρεία κλίμακα στη χημεία, τη φυσική και τη βιολογία για τη μελέτη των χημικών δομών (πιστοποίηση χημικών ουσιών) και τη μελέτη του χημικού περιβάλλοντος διαφόρων χημικών ενώσεων. Από τα πρώτα χρόνια της ανακάλυψής του είχε παρατηρηθεί η προοπτική της χρήσης και της εξέλιξης της τεχνικής του ΠΜΣ για ιατρικούς σκοπούς. O Bloch είχε παρατηρήσει ένα ισχυρό σήμα NMR τοποθετώντας το δάκτυλό του στο πηνίο λήψης στην αρχική του συσκευή. Ο Singer το 1959 δημοσίευσε τα πρώτα αποτελέσματα από μετρήσεις αιματικής ροής σε πειραματόζωα με χρήση τεχνικών ΠΜΣ. Ο Damadian το 1971 παρατήρησε αύξηση των χρόνων μαγνητικής αποκατάστασης Τ1 και Τ2 σε καρκινικούς ιστούς. Παρά την μεγάλη επιτυχία και την πληθώρα των εφαρμογών που ακολούθησαν μετά την ανακάλυψη του φαινομένου η χρήση του σαν απεικονιστικό εργαλείο άργησε να παρουσιαστεί. Η δυνατότητα της κατασκευής δυσδιάστατων απεικονίσεων της χωρικής κατανομής των σημάτων (ΠΜΣ, NMR), η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (ΑΜΣ, MRI) παρουσιάστηκε για πρώτη φορά το 1973 από τον Lauterbur.Tην ίδια περίπου χρονική περίοδο παρουσιάστηκαν άμεσα και ανεξάρτητα προσπάθειες για την βελτιστοποίηση των χρόνων και των τεχνικών ανακατασκευής των εικόνων ΑΜΣ Απο τότε ξεκίνησε σε παγκόσμια κλίμακα η προσπάθεια κατασκευής συστημάτων απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού μεγάλων διαστάσεων με δυνατότητα απεικόνισης τμημάτων ή και ολόκληρου του ανθρωπίνου σώματος. Το 1977 παρουσιάζεται η πρώτη εικόνα ανθρωπίνου σώματος απο τον Damadian. Οι πρώτες αυτές εικόνες δεν είχαν διαγνωστική αξία. Την ίδια χρονιά παρουσιάστηκε η πρώτη διαγνωστικά αποδεκτή εικόνα ανθρώπινου βραχίονα απο τον Hinshaw. Διαγνωστικά αποδεκτές εικόνες ανθρώπινου εγκεφάλου παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά το 1978. Το 1980 παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά από την ομάδα του πανεπιστημίου του Aberdeen διαγνωστικά αξιόλογες εικόνες ολοκλήρου του ανθρωπίνου σώματος με την εισαγωγή μιας πρωτότυπης τεχνικής (Spin Warp) γρήγορης ανασύνθεσης της εικόνας. Η τεχνική αυτή παρουσίαζε καλή χωρική διακριτική ικανότητα, ικανοποιητικό σήμα και αποδεκτούς χρόνους εξέτασης και αποτέλεσε τη βάση για τη κατασκευή και τη λειτουργία των μετέπειτα συστημάτων απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού. 8

1.2 Πυρηνικός Μαγνητικός Συντονισμός (ΠΜΣ) Με την ανάλυση των λέξεων της ονομασίας του φαινομένου φτάνουμε στον ακριβή προσδιορισμό των εννοιών που συσχετίζονται με αυτές. Η λέξη πυρηνικός αναφέρεται στο χώρο από τον οποίο προέρχεται το σήμα και αυτός είναι ο χώρος των πυρήνων των ατόμων της ύλης. H λέξη μαγνητικός αναφέρεται στην ιδιότητα του χώρου με την οποία συσχετίζεται άμεσα το φαινόμενο και αυτή είναι το μαγνητικό πεδίο των ατομικών πυρήνων της ύλης. Η λέξη συντονισμός αναφέρεται στον τρόπο που χρησιμοποιείται για να καταγραφεί το σήμα στον ΠΜΣ. [1] 1.2.1 Πυρηνικός Η ύλη, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπινου σώματος, αποτελείται από άτομα.τα άτομα οργανώνονται σε μόρια, τα οποία είναι δύο ή περισσότερα άτομα διατεταγμένα μαζί. Το άτομο με την μεγαλύτερη αφθονία στο σώμα είναι το υδρογόνο. Αυτό, τις περισσότερες φορές, βρίσκεται στα μόρια του νερού, όπου δύο άτομα υδρογόνου είναι διατεταγμένα με ένα άτομο οξυγόνου, και στα λίπη. Το άτομο αποτελείται από ένα κεντρικό πυρήνα και απο περιστρεφόμενα ηλεκτρόνια γύρω απο αυτόν. Οι πυρήνες των ατόμων αποτελούνται από πρωτόνια και νετρόνια (νουκλεόνια). Ο συνολικός αριθμός των νουκλεονίων του πυρήνα ονομάζεται μαζικός αριθμός (Α) και ο συνολικός αριθμός των πρωτονίων του ατομικός αριθμός (Ζ). ΜR ενεργοί πυρήνες ονομάζονται οι πυρήνες που έχουν περιττο μαζικό αριθμό, δηλαδή, ο αριθμός τών νετρονίων είναι μικρότερος ή μεγαλύτερος απο των πρωτονίων. Σε αυτή την περίπτωση οι spin στροφορμές των νουκλεονίων δεν αλληλοεξουδετερώνονται όπως θα συνέβαινε αν υπήρχε άρτιος μαζικός αριθμός, και επομένος ο πυρήνας θα έχει ολική στροφορμή και κατ επέκταση μαγνιτική ροπή. Οι MR ενεργοί πυρήνες χαρακτηρίζονται από την τάση τους να ευθυγραμμίσουν τον άξονα περιστροφής τους σε ενα εφαρμοζόμενο εξωτερικό μαγνητικό πεδίο. Μόνο τα άτομα που έχουν ενεργούς πυρήνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον ΠΜΣ. Σημαντικά παραδείγματα ΜR ενεργών πυρήνων μαζί με τους μαζικούς αριθμούς τους ειναι : hydrogen 1 carbon 13 nitrogen 15 oxygen 17 fluorine 19 sodium 23 phosphorus 31 9

1.2.2 Μαγνητικός Απο τους νόμους του ηλεκτρομαγνητισμού γνωρίζουμε οτι οταν ενα φορτισμένο σωματίδιο κινείται δημιουργεί στο χώρο ένα μαγνητικό πεδίο με φορά κάθετη προς το επίπεδο της κίνησης του σωματιδίου. Ο πυρήνας του υδρογόνου περιλαμβάνει ένα πρωτόνιο (θετικά φορτισμένο σωμάτιο) το οποίο περιστρέφεται γύρω απο τον άξονα του και δημιουργεί ένα μαγνητικό πεδίο που επάγεται γύρω από αυτόν, με αποτέλεσμα να δρα ως ένας μικρός μαγνήτης. Ο μαγνήτης του κάθε πυρήνα υδρογόνου έχει ένα βόρειο και ένα νότιο πόλο και ο άξονας βορρά / νότου του κάθε πυρήνα αντιπροσωπεύεται από μια μαγνητική ροπή. Εν απουσία εφαρμοζόμενου εξωτερικού μαγνητικού πεδίου οι μαγνητικές ροπές των πυρήνων υδρογόνου είναι τυχαία προσανατολισμένες στο χώρο και έτσι, δε παράγουν ολική μαγνήτιση. Εικόνα 1.Τυχαίος προσανατολισμός πυρήνων υδρογόνου. Ωστόσο, όταν εφαρμόζεται ενα εξωτερικό μαγνητικό πεδίο Βο,οι μαγνητικές ροπές των πυρήνων υδρογόνου ευθυγραμμίζονται με τις γραμμές του μαγνητικού πεδίου. Εικόνα 2.Εφαρμογή εξωτερικού πεδίου,παράλληλος-αντιπαράλληλος προσανατολισμός. Σύμφωνα με την κλασσική θεωρία οi μαγνητικοί άξονες των πυρήνων του υδρογόνου μπορούν να ευθυγραμμιστούν είτε παράλληλα,είτε αντί-παράλληλα με την διεύθυνση του εξωτερικού μαγνητικού πεδίου. Η κβαντική θεωρία περιγράφει τις ιδιότητες της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας, σύμφωνα με τις διακριτές ποσότητες ενέργειας, που ονομάζεται κβάντα. Εφαρμόζοντας την κβαντική θεωρία στο MRI, οι πυρήνες του υδρογόνου μπορούν να διακριθούν σε δυο πληθυσμούς ανάλογα με την ενέργεια τους, στους πυρήνες χαμηλής και υψηλής ενέργειας. Χαμηλής ενέργειας πυρήνες ευθυγραμμίζουν τις μαγνητικές ροπές τους παράλληλα με το εξωτερικο μαγνητικό πεδίο και ονομάζονται πυρήνες spin-up, ενώ υψηλής ενέργειας πυρήνες ευθυγραμμίζουν τις μαγνητικές ροπές τους αντιπαράλληλα και ονομάζονται spin-down πυρήνες. 10

Εικόνα 3. Κβαντική θεωρία. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το ποιοι πυρήνες υδρογόνου θα ευθυγραμμιστούν παράλληλα και το ποιοι αντιπαράλληλα προσδιορίζεται από την ισχύ του εξωτερικού μαγνητικού πεδίου και απο την θερμική ενέργεια των πυρήνων. Χαμηλής θερμικής ενέργειας πυρήνες δεν διαθέτουν αρκετή ενέργεια για να αντιταχθουν στο μαγνητικό πεδίο, στην αντιπαράλληλη κατεύθυνση. Υψηλής θερμικής ενέργειας πυρήνες, ωστόσο, διαθέτουν αρκετή ενέργεια για να αντιταχθούν στο πεδίο. Καθώς, η ένταση του μαγνητικού πεδίου αυξάνεται, λιγότεροι πυρήνες έχουν αρκετή ενέργεια για να το πράξουν. Η θερμική ενέργεια ενός πυρήνα εξαρτάται, κυρίως, από τη θερμοκρασία του ασθενούς. Σε κλινικές εφαρμογές, αυτη δεν μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά και επομένως, έχουμε θερμική ισορροπία. Σε συνθήκες θερμικής ισορροπίας, πάντα, υπάρχουν λιγότεροι υψηλής ενέργειας πυρήνες από οτι χαμηλής, κατά συνέπεια, οι πυρήνες που προσανατολίζονται παράλληλα στο εξωτερικό μαγνητικό πεδίο, Βο, είναι περισσότεροι από αυτούς που προσανατολίζονται αντίπαράλληλα σε αυτό, και ετσι το μεσο αποκτά ολική μαγνήτιση παράλληλη στο πεδίο Βο. Εικόνα 4. Οι πυρήνες υδρογόνου αποκτούν ολική μαγνήτιση (ΝΜV) παράλληλη στο πεδίο Βο Επομένως, όταν ο εξεταζόμενος βρεθεί σε ένα ισχυρό στατικό μαγνητικό πεδίο Βο, λειτουργεί σαν μαγνήτης, αποκτά δηλαδη, ενα δικό του μαγνητικό πεδίο με την μαγνήτιση να έχει την ίδια κατεύθυνση με το πεδίο Βο και να ονομάζεται διαμήκης 11

μαγνήτιση. Η μαγνήτιση ενός υλικού είναι ανάλογη της έντασης του εξωτερικού πεδίου, Βο. 1.2.3 Συντονισμός Κάθε πυρήνας υδρογόνου περιστρέφεται γύρω από τον άξονά του, όπως στην εικόνα 5. Η επίδραση του πεδίου Βο παράγει μία επιπλέον περιστροφή των μαγνητικών ροπών του υδρογόνου, γύρω απο το Βο. Αυτό, το δευτερογενές σπιν, ονομάζεται μετάπτωση ή μεταπτωτική κίνηση Larmor και οδηγεί τους πυρήνας υδρογόνου στο να ακολουθούν μια περιστροφική κίνηση πάνω σε έναν κώνο, γύρω από τον άξονα ορισμού της διεύθυνσης του μαγνητικού πεδίου. Οποιαδήποτε κίνηση με συνέπεια την επιπρόσθετη εκτροπή του άξονα περιστροφής ενός σώματος που εκτελεί μετάπτωση,ονομάζεται νεύση. Η διαδρομή αυτή που ακολουθούν οι πυρήνας ονομάζεται μονοπάτι μετάπτωσης. Εικόνα 5.Μεταπτωτική κίνηση πυρήνα. Η τιμή της κυκλικής συχνότητας ω₀ της μεταπτωτικής αυτής κίνησης είναι σταθερή και δίνετε απο την εξίσωση Larmor : ω₀= γ Βο. Eξαρτάται από την ένταση του μαγνητικού πεδίου Βο και την τιμή του ολικού πυρηνικού γυρομαγνητικού λόγου γ. O γυρομαγνητικός λόγος εκφράζει τη σχέση μεταξύ της στροφορμής και της μαγνητικής ροπής του κάθε MR ενεργού πυρήνα. Επιπλέον, είναι μία σταθερά και εκφράζεται ως η συχνότητα μετάπτωσης ενός συγκεκριμένου MR ενεργού πυρήνα σε 1 T. Δαφορετικοί ενεργοί πυρήνες έχουν και διαφορετικούς γυρομαγνητικούς λόγους και κατα συνέπεια διαφορετικές συχνότητες μετάπτωσης, στην ίδια ένταση πεδίου. Επιπλέον, το υδρογόνο έχει διαφορετικές συχνότητες μετάπτωσης, σε διαφορετικές εντάσεις πεδίου. 12

Η έννοια του συντονισμού προϋποθέτει έναν πομπό και έναν δέκτη. Συντονισμός είναι το φαινόμενο όπου, η συχνότητα διέγερσης του πομπού εξισώνεται με την ιδιοσυχνότητα του δέκτη. Μόνο τότε επιτυγχάνεται η γρηγορότερη και αποδοτικότερη μεταφορά ενέργειας, από τον πομπό στον δέκτη και αντίστροφα. Μπορούμε να διαταράξουμε την ισορροπία πεδίου-πυρήνων υδρογόνου μέσω συντονισμού με την χρήση ενέργειας, υπο την μορφή παλμού Η/Μ κυμάτων ραδιοσυχνοτήτων (RF) γιατί, σε αυτή την ζώνη του ηλεκτρομαγνητικού φάσματος αντιστοιχούν οι συχνότητες μετάπτωσης του υδρογόνου, σε όλες τις εντάσεις του πεδίου. Ενα απο τα αποτελέσµατα του συντονισµού είναι η εκτροπή της ολικής µαγνήτισης από την ευθυγράµµιση µε το Β0. Η γωνία εκτροπής εξαρτάται από το πλάτος και τη διάρκεια του RF παλµού και συνήθως είναι π/2, δηλαδή οι πυρήνες απορροφούν αρκετή ενέργεια ώστε η ολική µαγνήτιση να είναι κάθετη στο στατικό πεδίο. Επιπλέον, κατα το συντονισμό οι µαγνητικές ροπές που αποτελούν την ολική µαγνήτιση βρίσκονται σε φάση. [2], [3] 1.3 Σήμα στον ΠΜΣ Ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός είναι ένα φαινόμενο διπλού χρόνου. Στον πρώτο χρόνο, οι πυρήνες των ατόμων της ύλης (δέκτες) διεγείρονται κατά την αλληλεπίδρασή τους με τους παλμούς ραδιοσυχνότητας από το πηνίο εκπομπής (πομπός). Στο δεύτερο χρόνο, οι ίδιοι πυρήνες (πομποί) αποδιεγείρονται κατά την αλληλεπίδρασή τους με το γειτονικό μοριακό τους περιβάλλον εκπέμποντας ενέργεια με τη μορφή ραδιοσυχνότητας, δηλαδή, επάγεται τάση η οποία λαμβάνεται απο ενα πηνίο που είναι τοποθετημένο στο εγκάρσιο επίπεδο. Η τάση αυτή αποτελεί το σήµα 13

του ΠΜΣ και η συχνότητα του ισούται µε τη συχνότητα Larmor ενώ, το πλάτος του εξαρτάται από το πλάτος της εγκάρσιας συνιστώσας της µαγνήτισης. 1.4 Χρόνοι Τ1, Τ2, Τ2* Πρώτος Χρόνος Αρχικά οι μαγνητικές ροπές των πυρήνων υδρογόνου βρίσκονται σε θερμοδυναμική ισορροπία και η η ολική µαγνήτιση τους Μ έχει ευθυγραµµιστεί µε το στατικό πεδίο Β0. Κάθετα στο Βο εφαρμόζεται ένας παλμός RF ο οποίος μεταβάλλεται με τον χρόνο. Αν ο παλμός RF έχει συχνότητα ίση με τη συχνότητα περιστροφής Larmor των πυρήνων υδρογόνου θα επέλθει πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός. Aποτέλεσμα του συντονισμού αυτού είναι η εκτροπή ανύσματος της ολικής μαγνήτισης Μ σε διάφορες γωνίες. Ένας παλμός που οδηγεί το άνυσμα Μ σε γωνία εκτροπής 90 καλείται RF 90. Δεύτερος Χρόνος Ο δεύτερος χρόνος ξεκινά μετά το τέλος της εφαρμογής του RF παλμού. Σε μία τυχαία χρονική στιγμή μετά το τέλος εφαρμογής του παλμού και πριν την αποκατάσταση της θερμοδυναμικής ισορροπίας, το άνυσμα Μ θα μπορεί να αναλυθεί σε δύο επιμέρους συνιστώσες μια διαμήκης συνιστώσα και μια εγκάρσια συνιστώσα. Σήµα εξασθένισης ελεύθερης επαγωγής (FID) Mετά το τέλος εφαρµογής του RF παλµού, η ολική µαγνήτιση τείνει να ευθυγραµµιστεί µε το στατικό πεδίο Β0 δηλαδή τείνει να επέλθει θερμοδυναμική ισορροπία. Για να συμβεί αυτό οι πυρήνες υδρογόνου πρέπει να χάσουν την ενέργεια που απορρόφησαν κατά τη διάρκεια του συντονισµού. Η διαδικασία αυτή ονοµάζεται χαλάρωση. Κατά τη χαλάρωση, η διαµήκης µαγνήτιση αυξάνει βαθµιαία µέσω της Τ1 αποκατάστασης ενώ η εγκάρσια µαγνήτιση ελαττώνεται µέσω της Τ2 εξασθένισης. 14

Η εξασθένιση της εγκάρσιας µαγνήτισης προκαλεί µείωση του σήµατος που επάγεται στο πηνίο λήψης. Το σήµα που προκύπτει ονοµάζεται σήµα FID. Τ1 χρόνος χαλάρωσης (ή χρόνος χαλάρωσης σπίν-πλέγματος) : Είναι ο χρόνος που χρειάζεται ένα σύστημα πυρήνων για να ανακτήσει το 63% της τιμής της διαμήκους μαγνήτισης την οποία είχε στην κατάσταση της θερμοδυναμικής του ισορροπίας, ακριβώς μετά από την αλληλεπίδρασή του με έναν RF παλμό 90. O χρόνος Τ1 χαλάρωσης αναφέρεται στο ρυθμό μεταφοράς της ενέργειας μεταξύ των σπίν και του περιβάλλοντος. Από εκεί προέρχεται και το όνομα σπίν-πλεγμα. Εικόνα 10. Χρόνος Τ1 εκθετική αύξηση διαμήκους μαγνήτισης. Τ2 χρόνος χαλάρωσης (ή χρόνος χαλάρωσης σπίν-σπίν) : Είναι ο χρόνος που χρειάζεται ένα σύστημα πυρήνων για να απολέσει το 63% (37% παραμένει) της τιμής της εγκάρσιας μαγνήτισης την οποία απέκτησε ακριβώς μετά από την αλληλεπίδρασή του με έναν RF παλμό 90 ο. 15

Ο χρόνος Τ2 χαλάρωσης αναφέρεται στη μεταβολή της εσωτερικής εντροπίας του συστήματος λόγω της αλληλεπίδρασης και της ανταλαγής ενέργειας μεταξύ των σπίν των πυρήνων, δηλαδή τα σπιν παύουν να είναι σε φάση. Από εκεί προέρχεται και το όνομα σπίν-σπίν. Εικόνα 11. Χρόνος Τ2 εκθετική μείωση εγκάρσιας μαγνήτισης. Τ2* εξασθένιση Ο χρόνος Τ2* αναφέρεται στη συνολική εξασθένιση του µετρούµενου RF σήµατος που είναι ταχύτερη από την εξασθένιση Τ2, διότι είναι συνδυασµός δύο φαινοµένων, της απώλειας συνάφειας φάσης (dephasing) λόγω της εξασθένισης Τ2 (σπίν-σπίν),και της απώλειας συνάφειας φάσης η οποία οφείλεται στίς ανοµοιογένειες του µαγνητικού πεδίου, δηλαδή στην διαφορά της έντασης του πεδίου στα διάφορα σηµεία του χώρου. Εικόνα 12. Απώλεια συνάφειας φάσης. Το σήμα ή η τάση,της εξασθένισης ελεύθερης επαγωγής (FID), επάγεται στο πηνίο του δέκτη μόνο αν υπάρχει συνάφεια φάσης, και έχει την μορφή μίας αποσβηνόμενη 16

ηλεκτρικής ταλάντωσης. Το σήμα αυτό αποτελεί την πληροφορία του ΠΜΣ. [1], [2], [3] Εικόνα 13. Σήμα ΠΜΣ. 1.5 Ακολουθίες 1.5.1 Ακολουθία Spin Echo : Ανάκτηση σήµατος Αρχικά θεωρούμε ένα σύστημα πυρηνικών στροφορμών το οποίο βρίσκεται σε κατάσταση θερμοδυναμικής ισορροπίας, εντός στατικού μαγνητικού πεδίου Βο, το οποίο αλληλεπιδρά με έναν παλμό ραδιοσυχνότητας 90 ο, με αποτέλεσμα την εκτροπή της ολικής µαγνήτισης στο εγκάρσιο επίπεδο. Mετά την παύση του ραδιοπαλμού το σύστημα τείνει να επανέλθει σε θερμοδυναμική ισορροπία και παράγεται το σήµα FID το οποίο εξασθενεί λόγω της Τ2* απώλειας συνάφειας φάσης. Η απώλεια συνάφειας φάσης έχει σαν συνέπεια το άπλωμα των επιμέρους μαγνητικών ροπών σε σχήμα βεντάλιας στο εγκάρσιο επίπεδο. Οι µαγνητικές ροπές που περιστρέφονται αργά αποτελούν την «ουρά» της βεντάλιας και αυτές που περιστρέφονται γρήγορα την «κεφαλή». Εικόνα 14. Μετά τη λήξη του παλμού η εγκάρσια μαγνήτιση έχει μεγιστή τιμή η οποία μειώνεται εκθετικά λόγω του ανοίγματος των μαγνητικών ροπών σε σχήμα βεντάλιας. 17

Η τεχνική spin echo στηρίζεται στην εφαρμογή ενός παλμού 180 ο λίγο χρονικό διάστημα μετά την εφαρμογή του αρχικού παλμού των 90 ο. Με τον τρόπο αυτό οι πυρηνικές στροφορμές εκτελούν μια νεύση 180 ο γύρο απο το άνυσμα Β1 του πεδίου του παλμού. Επομένος ο παλμός RF 180 ο αναστρέφει τη διεύθυνση των µαγνητικών ροπών, και επειδή η φορά της περιστροφικής διατηρείται, στο τέλος του παλμού οι µαγνητικές ροπές που περιστρέφονται γρήγορα θα βρεθούν χρονικά πίσω από τις αργές. Στη συνέχεια οι γρήγορες µαγνητικές ροπές θα αρχίσουν να πλησιάζουν τις αργές και το άνοιγμα της βεντάλιας θα αρχίσει να κλείνει. Σε κάποια συγκεκριμένη χρονική στιγμή οι γρήγορες µαγνητικές ροπές θα συναντηθούν με τις αργές οπότε όλες οι επιµέρους µαγνητικές ροπές θα βρίσκονται σε φάση. Μετά από την ανάκτηση της συνάφειας φάσης επάγεται στο πηνίο ένα µέγιστο σήµα το οποίο ονοµάζεται σήµα spin echo ή ηχώ και περιέχει την πληροφορία για τους χρόνους Τ1 και Τ2. Εικόνα 15. Η μαγνήτιση λόγο ηχώ είναι μικρότερη από εκείνη της αρχικής εγκάρσιας μαγνήτισης αυτό σημαίνει οτι υπάρχει πάντοτε μία χρονικά μη αναστρέψιμη απώλεια σήματος που αυξάνει την εντροπία και δεν μπορεί να ανακτηθεί με καμία διαδικασία. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το σήμα σε μια spin echo ακολουθία είναι οι χρόνοι ΤΕ και TR. Η ένταση του σήματος σε μια spin echo ακολουθία δίνεται απο την σχέση : S = k ρ (1-exp(-TR/T1)) exp(-te/t2) όπου k είναι η σταθερά του Boltzmann και ρ η πυκνότητα των πρωτονίων. 18

Χρονικοί Παράμετροι Εικόνα 16. Ακολουθία Spin echo καθορισμός χρόνων. TR Χρόνος επανάληψης (repetition time), είναι ο χρόνος μεταξύ δυο διαδοχικών RF 90 ο παλμών, και καθορίζει την ποσότητα της διαμήκους επανάκτησης που επιτρέπεται να επανέλθει μεταξύ αυτών των παλμών. Αρα καθορίζει την ποσότητα της Τ1 αποκατάστασης. TE Χρόνος ηχούς (echo time), είναι ο χρόνος που μασολαβεί μεταξύ του RF 90 ο παλμού και της τιμής της κορυφής του σήματος spin echo που επάγεται απο το πηνίο, καθορίζει πόση εξασθένιση επιτρέπεται να υποστεί η εγκάρσια µαγνήτιση πριν την ανάγνωση του σήµατος. Αρα καθορίζει την ποσότητα της Τ2 αποκατάστασης. tau είναι ο χρόνος που απαιτείται για την ανάκτηση της συνάφειας φάσης µετά την εφαρµογή του RF 180 ο παλμού, και ισούται µε το χρόνο που απαιτείται για την απώλεια της συνάφειας φάσης µετά το τέλος του RF 90 ο παλμού. tau = TE / 2. Αντίθεση και στάθµιση εικόνας Ένα από τα κύρια πλεονεκτήματα του ΠΜΣ έναντι άλλων απεικονιστικών τεχνικών είναι ότι παρέχει άριστη αντίθεση µαλακών ιστών. 19

Τ1 Αντίθεση Ο χρόνος Τ1 του λίπους είναι μικρότερος από οτι αυτός του νερού, επομένως το διάνυσμα του λίπους ευθυγραμμίζεται γρηγορότερα με το πεδίο Βο, και αρα έχει και διαμήκη συνιστώσα μαγνητισμού μεγαλύτερη από του νερού. Μετά την εφαρμογή του RF 90 ο παλμού που θα εκτρέψει τις διαμηκεις συνιστώσες στο εγκάρσιο επίπεδο, και η εγκάρσια συνιστώσα του λίπους θα είνα μεγαλύτερη απο αυτη του νερού. Η μεγαλύτερη εγκάρσια συνιστώσα µαγνήτισης παράγει ισχυρότερο σήμα, επομένος το λίπος (υψηλό σήμα) θα εμφανίζεται φωτεινό (άσπρο), ενώ το νερό (χαμηλότερο σήμα) θα εμφανίζεται σκοτεινό (μαύρο) στην Τ1 εικόνα αντίθεσης. Τ2 Αντίθεση Ο χρόνος Τ2 του λίπους είναι μικρότερος απο του νερού, επομένως η εγκάρσια συνιστόσα μαγνητισμού του λίπους εξασθενείς γρηγορότερα. Αυτό το γεγονός έχει σαν συνέπεια οτι το νερό έχει μεγαλύτερη εγκάρσια συνιστόσα επομένως υψηλό σήμα και εμφανίζεται φωτεινό (άσπρο), ενώ το λίπος (χαμηλότερο σήμα) θα εμφανίζεται σκοτεινό (μαύρο) στην Τ2 εικόνα αντίθεσης. Τ1 - weighted εικόνα Μια T1 - weighted εικόνα είναι αυτή που η αντίθεση εξαρτάται από τις διαφορές στους χρόνους Τ1 μεταξύ λίπους και νερού. Για να παραχθεί μια T1 - weighted εικόνα μέσω της ακολουθίας spin-echo, πρέπει να χρησιμοποιηθεί μικρό TR έτσι ώστε ούτε το λίπος ούτε το νερό να έχουν ικανοποιητικό χρόνο να ευθυγραμμιστούν με το πεδίο Βο και να ανακάμψει πλήρως η διαμήκης συνιστώσα τους, καθώς και μικρό ΤΕ για να μην υπάρχει επιρροή απο την Τ2 εξασθένιση. Ετσι ενισχύονται οι Τ1 διαφορές μεταξύ των ιστών αφού επιτυγχάνεται τέλεια αντίθεση. Εικόνα 17. Οι Τ1 διαφορές μεταξύ νερού και λίπους. Μικρό Τ1 φωτεινοί ιστοί. 20

Τ2-weighted εικόνα Για να παραχθεί μια T2 - weighted εικόνα μέσω της ακολουθίας spin-echo, πρέπει να χρησιμοποιηθεί μεγάλο TR και μεγάλο ΤΕ έτσι ώστε και το νερό και το λίπος να έχουν χρόνο να εξασθενίσουν. Αν το ΤΕ είναι μικρό ούτε το λίπος ούτε το νερό έχουν χρόνο να εξασθενίσουν με αποτέλεσμα οι διαφορές στις αντιθέσεις τους να είναι πολύ μικρές. Εικόνα 18. Οι Τ2 διαφορές μεταξύ νερού και λίπους. Μικρό Τ2 σκοτεινοί ιστοί. 1.5.2 Ακολουθία Gradient Echo Στήν ακολουθία Gradient Echo χρησιμοποιούνται βαθμιδωτά πεδία με στόχο την απώλεια ή την αποκατάσταση της συμφασικότητας των μαγνητικών ροπών. Μετά την εφαρμογή ενός παλμού RF περιορισμένης γωνίας εκτροπής εφαρμόζεται μια αρνητική βαθμίδα. Αυτή προκαλεί ταχεία απώλεια φάσης των μαγνητικών ροπών και σημαντική ελάττωση της εγκάρσιας μαγνήτισης. Αμέσως μετά εφαρμόζεται μια θετική βαθμίδα, η οποία έχει σαν συνέπεια την άρση της απώλεια φάσης που προκάλεσε η αρνητική βαθμίδα με αποτέλεσμα την αποκατάσταση της συμφασικότητας, τη μεγιστοποίηση της εγκάρσιας μαγνήτισης και επομένως την ανάπτυξη ενός σήματος το οποίο ονομάζεται gradient echo. Αν η θετική βαθμίδα συνεχίσει να εφαρμόζεται και μετα τη μεγιστοποίηση της εγκάρσιας μαγνήτισης τοτε αυτη θα αρχίσει να μειώνεται. 21

Εικόνα 19. Ακολουθία gradient echo Οι παράγοντες που επηρεάζουν το σήμα σε μια gradient echo ακολουθία είναι οι χρόνοι ΤΕ και TR, καθώς και η γωνία εκτροπής α. Η ένταση του σήματος σε μια gradient echo ακολουθία δίνεται απο τη σχέση : S = k ρ (1-exp(-TR/T1)) exp(-te/t2*) Στόχος της ακολουθίας Gradient Echo με την χρήση περιορισμένης γωνίας εκτροπής α, είναι η μείωση του συνολικού χρόνου διάρκειας της εξέτασης. Gradient echo T1-weighted εικόνα Για να πάρουμε μια εικόνα Gradient echo T1-weighted το σημαντικότερο είναι η επιλογή της γωνίας εκτροπής. Για πολύ μικρό χρόνο ΤR έχουμε είκονες με χαμηλό λόγο σήματος προς θόρυβο (SNR). Για την αποφυγή αυτής της απώλειας σήματος πρέπει να επιλέγουμε γωνίες εκτροπής α ( 45⁰ - 70⁰). Έτσι επιτυγχάνουμε τη μείωση του φαινομένου της πλήρους χαλάρωσης της εγκάρσιας μαγνήτισης. Γενικά για Τ1 -weighted εικόνες χρειαζόμαστε μεγάλες γωνίες εκτροπής μικρό ΤΕ και το ΤR μπορεί να είναι ή σχετικά μικρό για γρήγορη σάρωση ή μεγάλο για πολλαπλές τομές. 22

Gradient echo T2*- weighted εικόνα Για να πάρουμε μια εικόνα Gradient echo T2*- weighted χρειαζόμαστε μικρές γωνίες εκτροπής α (5⁰ - 10⁰), για να αποφύγουμε τίς Τ1 weighting εικόνες το ΤR μπορεί να είναι ή σχετικά μικρό για γρήγορη σάρωση ή μεγάλο για πολλαπλές τομές, και το ΤΕ πρέπει να είναι αρκετά μεγάλο ώστε το λίπος και το νερό να έχουν αρκετο χρόνο ώστε να εξασθενήσουν ικανοποιητικά. Το ΤΕ είναι ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ της εφαρμογής του παλμού RF και της λήψης του σήματος. [2], [3], [4], [5], [6] 1.6 Aπεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, xωρική κωδικοποίηση Μέχρι στιγμής αναλύθηκαν οι βασικές φυσικές αρχές του ΠΜΣ, και το πως παράγεται το σήμα του ΠΜΣ. Στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού είναι πολύ σημαντική η γνώση της θέσης στον χώρο, του στοιχειώδη όγκου του δείγματος, από τον οποίο προέρχεται το σήμα. Αυτο μπορεί να επιτευχθεί με την χρήση των βαθμιδωτών πεδίων, μέσω μιας διαδικασίας τριών βημάτων : 1) Επιλογή επιπέδου απεικόνισης (τομής) 2) Κωδικοποίηση /Αποκωδικοποίηση συχνότητας 3) Κωδικοποίηση /Αποκωδικοποίηση φάση 1.6.1 Bαθμιδωτά πεδία Ένα βαθμιδωτό πεδίο είναι ένα επιπλέον μαγνητικό πεδίο του οποίου η ένταση στα διάφορα σημεία του χώρου μεταβάλλεται γραμμικά με βάση τη θέση αυτών των σημείων κατά μήκος ενός επιλεγμένου άξονα και προστίθεται στo στατικό πεδίο Bo. H εφαρμογή των βαθμιδωτών πεδίων έχει ως αποτέλεσμα την χωρική βαθμίδωση των συχνοτήτων Larmor του στοιχειώδη όγκου ενός δείγματος στο χώρο, δηλαδή αυτό σημαίνει πως αλλάζει η συχνότητα μετάπτωσης και η αλλαγή αυτή εξαρτάται απο τη θέση. Εικόνα 20. a) εφαρμογή μονο παδίου Βο όλοι οι πυρήνες έχουν την ίδια συχνότητα μετάπτωσης. b) εφαρμογή Βο και και βαθμηδωτού πεδίου στον άξονα χ, χωρική βαθμίδωση των συχνοτήτων. 23

1.6.2 Επιλογή επιπέδου τομής Χρισημοποιώντας κατάλληλες βαθμίδες και παλμούς RF μπορεί να επιτευχθεί επιλεγμένη απεικόνιση σε οποιοδήποτε ανατομικό επίπεδο (εγκάρσιο, στεφανιαίο, οβελιαίο). Με την εφαρμογή ενος βαθμιδωτού πεδιου θα επέλθει χωρική βαθμίδωση των συχνοτήτων κατα μήκος του άξονα του πεδίου. Εφαρμόζοντας έναν παλμό συγκεκριμένης συχνότητας, θα διεγερθούν επιλεκτικά μόνο οι πυρήνες που η συχνότητα μετάπτωσης τους είναι ίση με τη συχνότητα του παλμού, για την τομή που επιλέχθηκε βαση του εφαρμοζόμενου πεδίου. Οι πυρήνες που εντοπίζονται σε άλλες τομές κατα μήκος του πεδίου δεν συντονίζονται λόγω της διαφορετικής συχνότητας μετάπτωσης τους. Για να έχει μια τομή πάχος πρέπει να εφαρμοστεί ενα φάσμα συχνοτήτων με σκοπό να διεγερθούν οι πυρήνες που βρίσκονται σε διαφορετικά σημεία στο χώρο. Το φάσμα αυτό ονομάζεται εύρος ζώνης συχνοτήτων εκπομπής παλμών RF (transmit bandwidth). Επομένως η θέση της τομής προσδιορίζεται από την κεντρική συχνότητα του παλμού ενω το πάχος της τομης καθορίζεται από την κλίση του βαθμιδωτού πεδίου και το εύρος ζώνης εκπομπής. 1.6.3 Κωδικοποίηση /Αποκωδικοποίηση συχνότητας Η εφαρμογή μίας βαθμίδας κωδικοποίησης συχνότητας κατά μήκος ενός άξονα, έχει σαν αποτέλεσμα την κωδικοποίηση της πληροφορίας της θέσης των μαγνητικών ροπών κατά μήκος του άξονα αυτου ως προς τη συχνότητά τους. Η κωδικοποίηση της συχνότητας πραγματοποιείται μετά την επιλογή και την διέγερση με έναν παλμό RF 90 μίας τομής, και παράλληλα με την διαδικασία ανίχνευσης ή καταγραφής του σήματος, οπότε και ονομάζεται βαθμίδα ανίχνευσης. 1.6.4 Κωδικοποίηση/αποκωδικοποίηση φάσης Η εφαρμογή μίας βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης έχει σαν αποτέλεσμα την αλλαγή της φάσης της στοιχειώδους μαγνήτισης του κάθε πυρήνα, δηλαδή την κωδικοποίηση της πληροφορίας της θέσης των μαγνητικών ροπών ως προς την διαφορά φάσης, κατα μήκος του άξονα στον οποίο εφαρμόζεται. Η βαθμίδα κωδικοποίησης φάσης εφαρμόζεται σε άξονα κάθετο του άξονα εφαρμογής της βαθμίδας κωδικοποίησης συχνότητας και για σύντομο χρονικό διάστημα. Κατα την διάρκεια εφαρμογής της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης οι μαγνητικές ροπές κατα μήκος του άξονα θα αποκτήσουν διαφορετικές συχνότητες μετάπτωσης. Μετα τη λήξη εφαρμογής της βαθμίδας οι μαγνητικές ροπές αυτές θα επανέλθουν στη συχνότητα Larmor έχοντας αποκτήση όμως διαφορά φάσης. 24

1.6.5 Ο K χώρος Ο Κ χώρος είναι ένας χώρος όπου αποθηκεύονται τα δεδομένα που συλλέγονται από το σήμα MR. Είναι δηλαδή ενα χωρικό πεδίο όπου συλλέγονται και αποθηκεύονται, οι πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα και την χωρική προέλευση ενός σήματος. Ο Κ χώρος δεν έχει χωρική αντιστοιχία 1 προς 1 με την τελική είκονα που θα παραχθεί, απλά αποτελεί μια ενδιάμεση περιοχή όπου αποθηκεύονται τα δεδομένα μέχρι να ολοκληρωθεί η σάρωση. Ο Κ χώρος είναι ορθογώνιος και αποτελείται από δύο άξονες. Απο τον άξονα συχνότητας ο οποίος ειναι κάθετος προς τον άξονα φάσεως. Ο δεύτερος άξονας είναι ο άξονας φάσης ο οποίος βρίσκεται στη μέση απο μια σειρά οριζόντιων γραμμών οι οποίες αντιστοιχούν στον αριθμό των κωδικοποιήσεων φάσης που εκτελούνται κατα την διάρκεια της σάρωσης. Εικόνα 21. Κ χώρος Κάθε φορά που εκτελείται μία κωδικοποίηση συχνότητας ή φάσης,τα δεδομένα αποθηκεύονται σε μια γραμμή του χώρου Κ. Οι γραμμές που βρίσκονται ποιό κοντά στον άξονα φάση ονομάζονται κεντρικές γραμμές, ενω αυτές που βρίσκονται μακριά ονομάζονται εξωτερικές γραμμές και μπορούν να είναι είτε θετικές είτε αρνητικές.ο Κ χώρος έχει συζηγή συμμετρία δηλαδή είναι συμμετρικός ως προς και τους δύο άξονες. Κατά τη διάρκεια κάθε TR, το σήμα από κάθε τομή κωδικοποιείται ως προς τη φάση και την συχνότητα. Η κλίση της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης καθορίζει ποια γραμμή του Κ-χώρου συμπληρώνεται με τα δεδομένα της κωδικοποίησης φάσης και συχνότητας. Για να συμπληρωθούν διαφορετικές γραμμές του Κ-χώρου η κλίση της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης πρέπει να μεταβάλλεται μετα απο κάθε TR, διαφορετικά η ίδια γραμμή του Κ-χώρου θα γεμίζει σε όλη τη διάρκεια της σάρωσης. Για να ολοκληρωθεί η σάρωση όλες οι επιλεγμένες γραμμές του Κ-χώρου πρέπει να συμπληρωθούν.. Οι κεντρικές γραμμές του Κ χώρου συμπληρώνονται πάντα, 25

ανεξαρτήτως του μεγέθους του πίνακα κωδικοποίησης φάσης. Για παράδειγμα, εάν επιλεχθούν 128 διαφορετικές κλίσεις βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης θα συμπληρωθούν οι γραμμές 64 έως -64 γεμίζονται αντί των γραμμών 128-0. Εικόνα 22. Γέμισμα Κ-χώρου ανάλογα με τον αριθμό των διαφορετικών κλίσεων της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης. Βαθμιδωτά πεδία με ελαφρυά κλίση κωδικοποίησης φάσης δεν προκαλούν μεγάλη μετατόπιση φάσης κατά μήκος του άξονα τους. Αυτο έχει σαν αποτέλεσμα η μετάπτωση φάσεως μετά την κωδικοποίηση φάσης να είναι μικρή, δηλαδή οι μετατατοπίσεις των μαγνητικών ροπών να είναι ποιό ομοιόμορφες και το σήμα που προκύπτει να έχει μεγάλο πλάτος. Αντίθετα βαθμιδωτά πεδία με μεγάλη κλίση κωδικοποίησης φάσης προκαλούν μεγάλη μετατόπιση φάσης κατά μήκος του άξονα τους, με αποτέλεσμα η μετατόπιση φάσεως μετά την κωδικοποίηση φάσης είναι μεγάλη, δηλαδή οι μετατατοπίσεις των μαγνητικών ροπών να είναι ποιό ανομοιόμορφες και το σήμα που προκύπτει να έχει μικρό πλάτος. Εικόνα 23. Πλάτος σήματος ανάλογα με την κλίση της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης. 26

Οι διάφορες συχνότητες που περιέχονται στο σήμα τοποθετούνται στον K χώρο ως προς τον άξονα συχνότητας. Το κέντρο του σήματος της ηχούς αντιπροσωπεύει το μέγιστο πλάτος καθώς στο σημείο αυτό οι μαγνητικές ροπές είναι σε φάση και τοποθετείται κεντρικά στον άξονα της συχνότητας του K χώρου, ενω τα τμήματα του σήματος που αντιστιχούν σε μαγνητικές ροπές που υπολείπονται φάσης ή προπορεύονται φάσης τοποθετούνται αντίστοιχα στην αριστερή και τη δεξιά πλευρά του άξονα συχνότητας. Συνοψίζοντας : Πρώτα εφαρμόζεται ένας παλμός RF ταυτόχρονα με τη βαθμίδα επιλογής τομής. Στη συνέχεια εφαρμόζεται η βαθμίδα κωδικοποίησης φάσης κάθετα στη βαθμίδα επιλογής τομής. Η βαθμίδα κωδικοποίησης συχνότητας εφαρμόζεται μετά την εφαρμογή της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης και κατά τη διάρκεια της χρονικής στιγμής λήψης του σήματος. Η όλη διαδικασία επαναλαμβάνεται για διαφορετικές τιμές της βαθμίδας κωδικοποίησης φάσης, μέχρις ότου ληφθούν ολα τα δεδομένα δηλαδή όταν ο Κ-χώρος έχει συμπληρωθεί.τότε γίνεται ένας δυσδιάστατος μετασχηματισμός Fourier που μετατρέπει τα δεδομένα σε εικόνα. [3], [4], [7] 1.7 Ακολουθία Fast/Turbo Spin echo H Fast spin echo είναι μια πολύ ταχύτερη έκδοση της συμβατικής spin echo ακολουθίας. Στην ακολουθία spin echo πραγματοποιείται μόνο μια κωδικοποίηση φάσης κατά τη διάρκεια κάθε TR.. Ο χρόνος σάρωσης είναι το γινόμενο του TR,του ΝΕΧ και του αριθμού κωδικοποιήσεων φάσης. NEX (number of excitations) είναι ο αριθμός των δειγματοληψιών που επιδέχεται το ίδιο σήμα για την ίδια κλίση του πεδιου κωδικοποίησης φάσης. H Δειγματοληψία κάθε σήματος μπορεί να γίνει περισσότερες από μία φορές για κάθε κλίση του πεδίου κωδικοποίησης φάσης, και για όσες φορές αυτό συμβεί τόσες φορές συμπληρώνεται η ίδια γραμμή του Κ χώρου. Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός NEX αποθηκεύονται σε κάθε γραμμή του Κ χώρου περισσότερα δεδομένα με αποτέλεσμα το πλάτος του κάθε σήματος να είναι μεγαλύτερο δηλαδή έχουμε αύξηση του του SNR. Ενας τρόπος για να επιταχυνθεί μια συμβατική spin echo ακολουθία είναι η μείωση του αριθμού των σταδίων κωδικοποίησης φάσης. Το γεγονός αυτό όμως έχει σαν συνέπεια την απώλεια της ανάλυσης της εικόνας. H Fast spin echo ακολουθία ξεπερνά το πρόβλημα αυτό συνεχίζοντας να εκτελεί τον ίδιο αριθμό σταδίων κωδικοποιήσης φάσης, ώστε να διατηρηθεί η ανάλυση της εικόνας, πραγματοποιώντας όμως περισσότερες από μία κωδικοποιήσεις φάσης ανά TR, μειώνοντας έτσι, το χρόνο σάρωσης. H Fast spin echo χρησιμοποιεί μια ακολουθία από παλμούς RF 180 οι οποίοι έχουν σαν συνέπεια την άρση της απώλεια φάσης, και καθένας από τους οποίους παράγει ένα spin echo σήμα. Αυτή η ακολουθία των spin echo σημάτων ονομάζεται train echo. Ο αριθμός των RF παλμών 180 και η επακόλουθη ηχώ ονομάζεται μήκος αμαξοστοιχίας echo (ETL) ή παράγοντας turbo. Απόσταση ηχούς ονομάζεται η απόσταση ανάμεσα σε κάθε ηχώ. 27

Εικόνα 24. Τrain echo. Μετά απο κάθε παλμό RF 180 εκτελείται μια κωδικοποίησης φάσης, και τα δεδομένα απο την παραγόμενη ηχώ αποθηκεύονται στον Κ χώρο. Αυτό έχει σαν συνέπεια να γεμίζουν διάφορες γραμμές του Κ χώρου ανά TR αντί για μία γραμμή, όπως συμβένει στην συμβατική spin echo. Όσο μεγαλύτερος είναι o αριθμός των RF παλμών 180 δηλαδή όσο υψηλότερος είναι ο παράγοντας turbo κατά τη διάρκεια του κάθε TR, τόσο πιο γρήγορα συμπληρώνεται ο Κ χώρος, και επομένως τόσο μικρότερος είναι ο χρόνος σάρωσης. Εικόνα 25. Πολλαπλή κωδικοποίηση φάσης και γέμιζμα διάφορων γραμμων του Κ χώρου ανά TR. Αντίθεση Κάθε ηχώ έχει ένα διαφορετικό χρόνο ΤΕ και δεδομένα από κάθε ηχώ χρησιμοποιούνται για την παραγωγή μιας εικόνας. Σε κάθε βήμα κωδικοποίησης φάσης εφαρμόζεται μια διαφορετική κλίση βαθμίδας φάσης η οποία έχει σαν συνέπεια ότι τα δεδομένα τοποθετούνται σε μια διαφορετική γραμμή του Κ -χώρου. Η πολύ απότομη κλίση τών βαθμίδων φάσης μειώνει το πλάτος του προκύπτοντος σήματος,ενώ στίς μικρές κλίσεις τών βαθμίδων φάσης το πλάτος του προκύπτοντος σήματος είναι μεγάλο. 28

Ο χρόνος ΤΕ επιλέγεται κατάλληλα έτσι ώστε η εικόνα που θα προκύψει να έχει συντελεστή στάθμισης που αντιστοιχεί στην εν λόγω ΤΕ, δηλαδή εάν η ΤΕ έχει οριστεί στα 100 ms και η TR στα 4000 ms θα ληφθεί μια εικόνα Τ2. Το σύστημα, επομένως, καθορίζει τις κωδικοποιήσεις φάσης έτσι, ώστε αυτές που παράγουν το μεγαλύτερο σήμα (μικρή κλίση), να χρησιμοποιούνται για echo σήματα κοντά στην αποτελεσματικά επιλεγμένη ΤΕ, ενώ αυτές των απότομων κλίσεων που παράγουν μικρό σήμα να αντιστοιχίζονται στις echo που απέχουν περισσότερο από την αποτελεσματική ΤΕ. Επομένως, η προκύπτουσα εικόνα, αποτελείται κυρίως από τα δεδομένα που αποκτήθηκαν κοντά στην αποτελεσματική ΤΕ και λιγότερο απο τα δεδομένα που απέχουν απο αυτήν. Έτσι η αντίθεση που προσφέρει η ακολουθία Fast spin echo είναι πολύ υψηλή λόγω ύπαρξης πλήθους διαφορετικών αντιθέσεων. Η Fast spin echo παράγει Τ1, Τ2 εικόνες σε υποπολλαπλάσιο χρόνο από την spin echo και χρησιμοποιείται για την απεικόνιση των περισσοτέρων ανατομικών περιοχών. [2], [3], [7] 1.8 Εφαρμογές της μαγνητικής τομογραφίας Η μαγνητική τομογραφία έχει εφαρμογή σε όλες σχεδόν τις ανατομικές περιοχές, στις οποίες, έχει την δυνατότητα να απεικονίσεις πέρα από την δομή και τη λειτουργίας τους ή τη χημική τους σύστασης. Το μεγάλο πλεονέκτημά της σε σχέση με τις άλλες απεικονιστικές τεχνικές είναι οτι το ΜRI παράγει εικόνες στις οποίες η αντίθεση είναι πολύ καλής ποιότητας, λόγω του οτι κάθε περιοχή του εσωτερικού του σώματος αποτελείται από διαφορετική ποσοστιαία αναλογία διαφόρων ιστών, και κάθε είδος ιστού (λίπος, φαιά ουσία, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, καρκινικά κύτταρα) έχει διαφορετικές μικρομαγνητικές ιδιότητες. Για παράδειγμα με την κατάλληλη επιλογή ακολουθίας, που καθεμία παρέχει εικόνες διαφορετικής αντίθεσης η μαγνητική τομογραφία καρδιάς διατίθεται για απεικόνισει α) της μορφολογίας, β) της κινητικότητας των τοιχωμάτων της καρδιάς, γ) της αιμάτωσης βιωσιμότητας του μυοκαρδίου, δ) των συγγενών καρδιοπαθειών και ε) των στεφανιαίων αγγείων. Παρόμοια στο ΚΝΣ η μαγνητική τομογραφία μπορεί να απεικονίσει: α) το παρέγχυμα αλλά και τα αγγεία, την αιμάτωση, δ) τη λειτουργία του εγκεφάλου και τη χημική του σύσταση. 1.9 Σχιζοφρένεια Η σχιζοφρένεια είναι μια νευροψυχιατρική νόσο που ανήκει στην ομάδα των ψυχώσεων. Πρόκειται για μια ψυχική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της αντίληψης της πραγματικότητας, και έχει συνδεθεί με οργανική βλάβη του νευρικού συστήματος δηλαδή με την ύπαρξη μιας λεπτής νευροφυσιολογικής και χημικής δυσλειτουργίας του. Τα άτομα με σχιζοφρένεια έχουν ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές ιδέες, αποδιοργανωμένη ομιλία και σκέψη και χαρακτηρίζονται από έντονη εσωστρέφεια. Τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας συνήθως εμφανίζονται κατά τη νεαρή ηλικία κυρίως σε έφηβους και νεαρούς ενήλικες, και διακρίνονται σε 29

θετικά και αρνητικά. Τα θετικά συμπτώματα περιλαμβάνουν τις παραληρητικές ιδέες, τις ψευδαισθήσεις και την αποδιοργανωμένη σκέψη, ενώ τα αρνητικά περιλαμβάνουν το επίπεδο ή αμβλύ συναίσθημα και συγκίνηση, αδυναμία του λόγου, αδυναμία ευχαρίστησης, την αντικοινωνικότητα και την αβουλησία, και είναι δυσκολότερο να αντιμετωπιστούν. Τα αίτια της σχιζοφρένειας εστιάζονται κυρίως σε βιολογικούς και γενετικούς παράγοντες. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος για την ανάπτυξη της σχιζοφρένειας είναι η κληρονομικότητα, η ύπαρξη δηλαδή συγγένειας πρώτου βαθμού με κάποιον που έχει την νόσο. Άλλοι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης της σχιζοφρένειας είναι το περιβάλλον διαβίωσης, η κοινωνική απομόνωση, οι φυλετικές διακρίσεις, η δυσλειτουργία της οικογένειας και η κατάχρηση ουσιών. Η σχιζοφρένεια συνδέεται με μορφολογικές αλλαγές στην δομή του εγκεφάλου. Με την χρήση κατάλληλων τεχνικών απεικόνισης, κυρίως του MRI έχουν παρατηρηθεί μειώσεις του όγκου του εγκεφάλου σε διάφορες περιοχές, όπως στο μετωπιαίο λοβό, τον ιππόκαμπο και τον κροταφικό λοβό. Οι μειώσεις αυτές συνδέονται με λειτουργικές ελλείψεις που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια. Η σχιζοφρένεια θεωρείται ελέγξιμη διαταραχή μέσω της κατάλληλης θεραπείας. Η κύρια θεραπεία είναι η χορήγηση αντιψυχωσικών φαρμάκων, και επίσης πολύ σημαντική θεωρείται και η ψυχοθεραπεία. Σκοπός Ο σκοπός της διπλωματικής εργασίας είναι η μελέτη των μορφολογικών αλλαγών της φαιά ουσίας (grey matter) του εγκεφάλου, οι οποίες συνδέονται με την σχιζοφρένεια. Ελέχθησαν οι εξής μεταβολές : Δομικές αλλαγές μεταξύ ασθενών και υγιών ατόμων. Διαχρονική δομική μεταβολή δύο διαφορετικών ομάδων ασθενών που έχουν υποστεί διαφορετικές παρεμβάσεις. Ένας επιπλέον σκοπός αυτής της εργασίας είναι η σύγκριση της αποδοτικότητας των δύο διαφορετικών αυτών μεθόδων που εφαρμόστηκαν στίς δύο ομάδες ασθενών. 30

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΥΛΙΚΑ 2.1 Συμμετέχοντες Στην εργασία αυτή συμμετείχαν είκοσι δύο διαγνωσμένοι σχιζοφρενείς ασθενείς σύμφωνα με την διαδικασία της διαγνωστικής συνέντευξης για την ψύχωση (diagnostic interview for psychosis DIP) [8]. Ο μέσος όρος ηλικίας ήταν Μ = 32,5, τυπική απόκλισή SD = 6,3 με εύρος ηλικιών από 20 έως 45 έτη. Επίσης συμμετείχαν δεκαεπτά υγιή άτομα, τα οποία επιλέχθηκαν έτσι ώστε να ταιριάζουν ως προς την ηλικία και το φύλο με τούς ασθενείς έχοντας μέσο όρο ηλικίας Μ = 31,5, τυπική απόκλισή SD = 6,6 και εύρος ηλικιών από 23 έως 46 έτη. Όλοι οι συμμετέχοντες πληρούσαν τους κανόνες ασφαλείας που απαιτούνται για την πραγματοποίηση μιας εξέτασης MRI. Κανένας δεν είχε βηματοδότη, απινιδωτή ή μόνιμα καλώδια βηματοδότησης, ούτε έφερε διάφορα μεταλλικά εμφυτεύματα από παλαιότερα χειρουργεία και κανένας τους δεν έπασχε από κλειστοφοβία. Επίσης όλοι οι συμμετέχοντες ήταν της ίδιας εθνικότητας. 2.2 Κατηγοριοποίηση ασθενών Οι είκοσι δύο ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Group 1: Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει 12 ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί μια θεραπευτική παρέμβαση και επιπροσθέτως έχουν υποστεί και γνωσιακές παρεμβάσεις οι οποίες είναι γνώστες με τον όρο IPT (Integriertes Psychologisches Therapieprogramm). Το απαρτιωτικό θεραπευτικό πρόγραμμα (IPT) είναι ένα γνωσιακό συμπεριφορικό ομαδικό θεραπευτικό πρόγραμμα το οποίο σκοπεύει στη βελτίωση των γνωστικών και κοινωνικών δεξιοτήτων των ασθενών με σχιζοφρένεια και αποτελείται από 5 υποπρογράμματα τα οποία είναι τα εξής : η γνωστική διαφοροποίηση, η κοινωνική αντίληψη, η λεκτική επικοινωνία, οι κοινωνικές δεξιότητες και η διαπροσωπική επίλυση προβλημάτων. Κατά την εφαρμογή του IPT τα μέλη του group 1 χωρίστηκαν σε 3 ομάδες και κάθε ομάδα άρχισε να παρακολουθεί συνεδρίες με συχνότητα 2 φορές την εβδομάδα. Οι πρώτες συνεδρίες του υποπρογράμματος «γνωστική διαφοροποίηση» είχαν διάρκεια 60 λεπτών ενώ για τα τελευταία 2 υποπρογράμματα η κάθε συνεδρία είχε διάρκεια 90 λεπτών. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν από 6 έως 8 μήνες. Κάθε συνεδρία πραγματοποιείται από έναν κύριο θεραπευτή και από 2 συνθεραπευτές. Ο κύριος θεραπευτής έχει ως στόχο να καθοδηγήσει τη συνεδρία, δηλαδή να τη δομήσει τυπικά και από άποψη περιεχομένου και να αυξήσει το κίνητρο των μελών της ομάδας. Οι συνθεραπευτές υποστηρίζουν τον κύριο θεραπευτή σε προβλήματα, τα οποία αφορούν την ομάδα, όπως για παράδειγμα να βελτιώσουν την ομαδική διαδικασία υποστηρίζοντας τα πιο αδύναμα μέλη. 31

Οι στόχοι της θεραπείας είναι η μείωση των γνωστικών ελλειμμάτων και των διαταραχών επεξεργασίας πληροφοριών, η πραγματική ρεαλιστική αντίληψη και ιδιαίτερα των διαπροσωπικών καταστάσεων οι οποίες επιβαρύνουν συναισθηματικά τον ασθενή, και η καλύτερη προσαρμογή σε σημαντικούς τομείς της ζωής. [9] Group 2: Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει 10 ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί ακριβώς την ίδια θεραπευτική παρέμβαση με αυτή των μελών της πρώτης ομάδας χωρίς τις γνωσιακές παρεμβάσεις IPT. 2.3 Δεδομένα MRI Τα δεδομένα συλλέχθηκαν από μαγνητικό τομογράφο 3T Philips Achieva TX (Philips Healthcare, Best, the Netherlands), χρησιμοποιώντας πηνίο εγκεφάλου 8 καναλιών. Οι υψηλής ανάλυσης ανατομικές εικόνες αποκτήθηκαν χρησιμοποιώντας την ακολουθία 3D IR prepared turbo field echo T1 weighted, με 140 τομές, χρόνους TR = 9,9 ms και TE = 4,6 ms, γωνία εκτροπής = 8, FOV = 240 240 mm 2, με ανάλυση 1 1 1 mm. 2.4 Eπεξεργασία δεδομένων MRI Η επεξεργασία των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα Statistical Parameter Μapping SPM8 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London, UK; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/) το οποίο λειτουργεί στη μαθηματική πλατφόρμα MATLAB R2015a (Mathworks, Sherborn, MA, USA) και με την χρήση του λογισμικού Voxel Based Morphometry VBM8 (http://dbm.neuro.unijena.de/vbm8/) το οποίο είναι Toolbox που ενσωματώνεται στο SPM8. Η επιλογή των περιοχών ενδιαφέροντος ROI (Regions Of Interest) κατά την ανάλυση των δεδομένων έγινε με το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3. 2.4.1 Voxel based Morphometry (VBM) Η τεχνική βασίζεται σε ανάλυση στο επίπεδο του ογκοστοιχείου (voxel), όπου κάθε voxel αντιπροσωπεύει ένα τρισδιάστατο εικονοστοιχείο (pixel). Στην VBM ανάλυση χρησιμοποιούνται T1-weighted τρισδιάστατες εικόνες, και η όλη διαδικασία εφαρμογής της μπορεί να περιγραφεί με τα εξής 5 βήματα: την χωρική κανονικοποίηση (spatial normalization), την διαμόρφωση (modulation), την κατάτμηση (segmentation), την εξομάλυνση (smoothing), και τέλος την στατιστική ανάλυση. Tο πρώτο βήμα είναι η χωρική κανονικοποίηση της κάθε Τ1 εικόνας σε έναν πρότυπο εγκέφαλο. Αυτή είναι μια διαδικασία η οποία επιτρέπει σε κάθε voxel της εικόνας εισόδου να συμπιεστεί ή να διογκωθεί έτσι ώστε να ταιριάζει στην είκονα πρότυπο. Αποτέλεσμα της διαδικασίας αυτής είναι η δημιουργία ενός πεδίου παραμόρφωσης το οποίο είναι ένας χάρτης του πόσο κινήθηκε κάθε voxel της αρχικής εικόνας. Το 32

πεδίο παραμόρφωσης αυτό εφαρμόζεται στην εικόνα εισόδου με αποτέλεσμα την δημιουργία μίας εικόνα που είναι voxel προς voxel σε αντιστοιχία με την εικόνα πρότυπο, έτσι ώστε εικόνες διαφορετικών ομάδων να είναι συγκρίσιμες. Το δεύτερο βήμα είναι η διαμόρφωση η οποία έχει ως στόχο να διορθώσει τις μεταβολές του όγκου που προκύπτουν κατά τη διάρκεια του βήματος της χωρικής κανονικοποίησης. Η διαμόρφωση είναι μια διαδικασία κατά την οποία εντάσεις της εικόνας διαβαθμίζονται με βάση το ποσό της συμπίεσης ή της διόγκωσης που έχει εφαρμοστεί σε κάθε voxel κατά τη διάρκεια της χωρικής κανονικοποίησης έτσι ώστε η συνολική ποσότητα της φαιάς ουσίας να παραμένει η ίδια όπως με αυτή της αρχικής εικόνας. Αυτό επιτυγχάνεται υπολογίζοντας την Ιακωβιανή του πεδίου παραμόρφωσης. Το τρίτο βήμα είναι η κατάτμηση κατά την οποία η εικόνα που έχει προκύψει από τα δυο προηγούμενα βήματα χωρίζεται στις εξής κατηγορίες ιστού : φαιά ουσία (GM), λευκή ουσία (WM), και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Ο διαχωρισμός αυτός γίνετε με βάση την ένταση των voxel της εικόνας καθώς και με την χρήση χαρτών πιθανοτήτων οι οποίοι υποδεικνύουν την πιθανότητα εύρεσης μιας συγκεκριμένης κατηγορίας ιστού σε μια δεδομένη θέση. Το τέταρτο βήμα είναι η εξομάλυνση κατά την οποία η ένταση του κάθε voxel αντικαθίσταται από το σταθμισμένο μέσο όρο των γύρω voxels όπου στην ουσία θολώνει η κατακερματισμένη εικόνα. Ο αριθμός των γύρω voxels που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό του σταθμισμένου μέσου όρου σε κάθε σημείο ονομάζεται πυρήνας εξομάλυνσης. Η εξομάλυνση καθιστά τα δεδομένα να ακολουθούν περισσότερο την κανονική κατανομή, με αποτέλεσμα την αύξηση της ευαισθησίας για την ανίχνευση μεταβολών με τη μείωση της διακύμανσης. Το πέμπτο και τελευταίο βήμα είναι η στατιστική ανάλυση όπου γίνεται όπου οι εξομαλυσμένες εικόνες αναλύονται με παραμετρικές στατιστικές χρησιμοποιώντας γενικά γραμμικά μοντέλα, και γίνεται σύγκριση voxel by voxel μεταξύ των ομάδων εικόνων που έχουν καθορισθεί και εντοπίζονται οι συντεταγμένες των περιοχών που παρουσιάζουν σημαντικές στατιστικά διαφορές. Η μηδενική υπόθεση είναι ότι οι εξεταζόμενες ομάδες εγκεφάλων δεν διαφέρουν μεταξύ τους. Οι αναλύσεις αυτές παράγουν στατιστικούς χάρτες, οι οποίοι προβάλλουν όλα τα voxel του εγκεφάλου που εκφεύγουν της μηδενικής υπόθεσης, και με τη βοήθεια πρότυπων ανατομικών χαρτών υπολογίζεται η πιθανότητα για την αντιστοιχία τους με συγκεκριμένες ανατομικές περιοχές. [10], [11], [12], [13], [14], [15] 33

Εικόνα 26. Σχηματική αναπαράσταση των 5 βημάτων της ανάλυσης VBM 2.5 Επεξεργασία δεδομένων ασθενών - υγιών. Το πρώτο βήμα πριν αρχίσει η επεξεργασία των δεδομένων είναι η μετατροπή της μορφής των εικόνων που παίρνουμε από τον μαγνητικό τομογράφο. Για κάθε ασθενή και κάθε υγιή από τον μαγνητικό τομογράφο πάρθηκαν 169 τομές του εγκεφάλου τους σε μορφή dicom. Για να επεξεργαστούν αυτές οι εικόνες πρέπει να μετατραπούν σε με μορφή NIFTI. Αυτό επιτυγχάνεται με την χρήση του προγράμματος mricron μέσω της εφαρμογής drag and drop dicom to nifti converter. Στην εφαρμογή αυτή σαν είσοδο δίνονται όλες οι τομές του κάθε ατόμου ξεχωριστά, ενώ σαν έξοδο λαμβάνετε μια ενιαία 3D Τ1 - weighted εικόνα της μορφής nifti που περιλαμβάνει όλες τις τομές και έχει την παρακάτω μορφή. 34

Όπως φαίνεται στην παραπάνω εικόνα το σταυρόνημα βρίσκεται σε μια τυχαία θέση. Το επόμενο βήμα είναι ο επαναπροσανατολισμός της είκονας, δηλαδή ο ορισμός της αρχής των αξόνων σε κάθε είκονα ως προς ένα σημείο αναφοράς. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της επιλογής display του μενού του spm. Με αυτή την επιλογή δίνεται η δυνατότητα προβολής της εικόνας, στη συνέχεια τοποθετώντας το σταυρόνημα στο σημείο αναφοράς και μέσω της επιλογής reorient images ορίζεται ως αρχή των αξόνων με συντεταγμένες 0,0,0 η συγκεκριμένη αυτή θέση όπως φαίνεται παρακάτω. 35

Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται για όλες τις εικόνες ασθενών και υγιών ορίζοντας το συγκεκριμένο σημείο ως αρχή των αξόνων της κάθε εικόνας. Είναι απαραίτητο βήμα καθώς με αυτό τον τρόπο διασφαλίζεται η σύμπτωση των συντεταγμένων κάποιου σημείου αναφοράς κατά την διάρκεια της επεξεργασίας και της στατιστικής ανάλυσης, όπου όλες οι εικόνες τοποθετούνται η μια πάνω στην άλλη για να συγκριθούν. Το επόμενο βήμα είναι η επεξεργασία των δεδομένων. Η αρχή γίνετε με το άνοιγμα του vbm toolbox. 36

Στην συνέχεια μέσα από το μενού του vbm επιλέγουμε το Estimate and write. Η επιλογή αυτή έχει σαν αποτέλεσμα το άνοιγμα ενός μενού με ρυθμίσεις για το πως θα γίνει η επεξεργασία. 37

Στην θέση Volumes επιλέγονται όλες οι 3D Τ1 - weighted εικόνες στις οποίες έχουν πραγματοποιηθεί τα παραπάνω βήματα. Όλες οι υπόλοιπες ρυθμίσεις ανάλογα με την επιθυμητή επεξεργασία έγιναν με βάση τις υποδείξεις του εγχειριδίου χρήσης[16]. Μετά το πέρας της διαδικασίας η οποία διαρκεί πολλές ώρες για το κάθε άτομο, το αποτέλεσμα είναι η χωρική κανονικοποίηση (spatial normalization), και η κατάτμηση (segmentation) των εικόνων. Γία κάθε άτομο λαμβάνουμε τις παρακάτω εικόνες. Το επόμενο βήμα είναι ο έλεγχος της διαδικασίας χωρικής κανονικοποίησης (spatial normalization), και κατάτμησης (segmentation). Αυτός ο έλεγχος πραγματοποιείται με την επιλογή Check data quality του vbm και στην συνέχεια την επιλογή display one slice for all images. Η εικόνα ενδιαφέροντος είναι η πρώτη δηλαδή η φαιά ουσία. Επομένως επιλέγοντας την εικόνα της φαιάς ουσίας για όλα τα άτομα ελέγχεται η ορθότητα της διαδικασίας. Για να ολοκληρωθεί η διαδικασία της επεξεργασίας πρέπει να εξομαλυνθούν οι εικόνες (smoothing). Aυτή πραγματοποείται μέσω της επιλογής spm μενού και Smooth. Tότε θα ανοίξει ο πίνακας με τις παρακάτω ρυθμίσεις. 38

Στη θέση images to smooth τοποθετούνται οι εικόνες φαιάς ουσίας όλων των ατόμων ενώ το FWHM είναι o πυρήνας εξομάλυνσης και στην δική μας μελέτη ρυθμίστηκε στα 4 mm. Το αποτέλεσμα της εξομάλυνσης της κάθε εικόνας είναι το εξής: Tο τελευταίο βήμα είναι η δημιουργία του στατιστικού μοντέλου βάση του οποίου θα γίνει η στατιστική ανάλυση, και κατ επέκταση η μελέτη των μορφολογικών αλλαγών στην δομή του εγκεφάλου μεταξύ των εκάστοτε συγκρινόμενων ομάδων. Το στατιστικό μοντέλο στην σύγκριση μεταξύ υγιών και ασθενών δημιουργήθηκε ως εξής. Από το μενού του spm πρώτα επιλέγουμε το basic models και έτσι ανοίγει ο παρακάτω πίνακας. 39

Το πρώτο βήμα είναι να ορίσουμε την διεύθυνση του φακέλουστον οποίο θέλουμε το πρόγραμμα να μας επιστρέψει τα αποτελέσματα. Στην συνέχεια επιλέγουμε το design. Στον στατιστικό αυτό έλεγχο η επιλογή ήταν Design -> Two-sample t-test. Η επιλογή αυτή έχει σαν συνέπεια την δημιουργία δυο group, το Group 1 scans στο οποίο τοποθετούνται όλες εξομαλυνσμένες εικόνες φαιάς ουσίας των υγιών ατόμων και το Group 2 scans στο οποίο τοποθετούνται όλες εξομαλυνσμένες εικόνες φαιάς ουσίας των ασθενών. Στην συνέχεια έγινε η ρύθμιση των συμμεταβλητών (covariates). Οι συμμεταβλητές οι οποίες επιλέχτηκαν να χρησιμοποιηθούν ήταν η ηλικία των ατόμων κατά την διάρκεια της εξέτασης, το φύλο τους, καθώς και ο συνολικός όγκος του εγκεφάλου τους (total volume). Ο υπολογισμός του συνολικού όγκου του εγκεφάλου έγινε ως εξής: Μετά το τέλος της διαδικασίας Estimate and write εκτός από τις κατακερματισμένες εικόνες που είδαμε παραπάνω, παίρνουμε σαν αποτέλεσμα και ένα αρχείο κειμένου το οποίο έχει την κατάληξη seg8.txt. Το αρχείο αυτό περιέχει πληροφορίες σχετικά με τον όγκο της φαιάς ουσίας, της λευκής ουσίας και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού καθώς και με το άθροισμά τους που μας δίνει το συνολικό όγκο τους εγκεφάλου για το κάθε άτομο. Από το μενού το vbm επιλέγουμε το data presentation και στη συνέχεια το calculate raw volumes for GM/WM/CSF. 40

Στη θέση volumes τοποθετώντας τα txt αρχεία για όλους τους ασθενείς και υγιής παίρνουμε σαν αποτέλεσμα ένα πίνακα που περιέχει όλες τις πληροφορίες σχετικά με το GM,WM,CSF και το συνολικό όγκο του εγκεφάλου για όλα τα άτομα. Tελευταίο βήμα είναι το Masking το οποίο ρυθμίζεται Threshold Masking -> Absolute 0.1 όπως ορίζει το manual. Στη συνέχεια τρέχοντας το batch, το πρόγραμμα επεξεργάζεται τις ρυθμίσεις τις οποίες κάναμε, και σαν αποτέλεσμα μας δίνει μια απεικόνιση του σχεδίου (desing) του στατιστικού μοντέλου το οποίο έχουμε δημιουργήσει και βάση του οποίου θα γίνει η στατιστικοί ανάλυση. Για την σύγκριση των ασθενών με τούς υγιής το στατιστικό μοντέλο είναι το εξής. 41

Από το μενού του spm επιλέγουμε το estimate σαν είσοδο στο οποίο δίνουμε το στατιστικό μοντέλο. Το πρόγραμμα ελέγχει αν είναι στατιστικός αποδεκτό, και στην συνέχεια πραγματοποιεί την στατιστική ανάλυση. Αφού ολοκληρωθεί η στατιστική ανάλυση το τελευταίο βήμα είναι τα αποτελέσματα. Επιλέγοντας από το μενού του spm το results ανοίγει ο πίνακας στον οποίο έχει πραγματοποιηθεί η στατιστική ανάλυση και στον οποίο πρέπει να ορίσουμε το είδος της σύγκρισης την οποία θέλουμε να πραγματοποιήσουμε. Ο ορισμός της σύγκρισης γίνετε με βάση την αντίθεση της εικόνας (contrasts). Υπάρχουν δυο είδη αντιθέσεων τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν, η αντίθεση F-contrasts και T-contrasts. Η διαφορά μεταξύ τον δύο αυτών αντιθέσεων είναι ότι το F-contrast δείχνει αν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο συγκρινόμενων ομάδων χωρίς όμως να δείχνει την κατεύθυνση, δηλαδή αν πρόκειται για αυξήσεις η μειώσεις του εγκεφάλου του ενός group προς το άλλο. Ενώ αντίθετα το T-contrast δίνει πληροφορίες κατεύθυνσης των διαφορών μεταξύ των δύο ομάδων. Για να ελέγξουμε εάν ο εγκέφαλος των ασθενών του group 2 παρουσιάζει ελλείμματα ως προς των υγιών που είναι το group 42

1, δηλαδή εγκέφαλος υγιών > εγκέφαλο ασθενών η κατάλληλη ρύθμιση του T- contrast είναι 1-1 0 0 0 όπου 0 0 0 ορίζονται τα covariates για να συνυπολογιστούν από το πρόγραμμα κατά την διάρκεια της σύγκρισης. Ενώ για να ελεγχθεί το αντίθετο, δηλαδή εγκέφαλος υγιών < εγκέφαλο ασθενών η κατάλληλη ρύθμιση του T-contrast είναι -1 1 0 0 0. Αφού έχουμε επιλέξει την κατάλληλη αντίθεση βάση της σύγκρισης την οποία θέλουμε να πραγματοποιήσουμε πατάμε το κουμπί done. To πρόγραμμα τότε αρχίζει να μας εμφανίζει κάποιες ρυθμίσεις με βάση τις οποίες επιλέγουμε το πως θέλουμε να πραγματοποιηθεί η σύγκριση. Εφόσον έχουμε εγκαταστήσει το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3 η πρώτη ρύθμιση είναι η επιλογή της ROI (Regions Of Interest) ανάλυσης, δηλαδή ανάλυση βάση περιοχής ενδιαφέροντος. Αυτού του είδους τη ROI ανάλυση πραγματοποιούμε και εμείς, καθώς δεν μας ενδιαφέρει να εντοπίσουμε γενικά τις διαφορές στο σύνολο του εγκεφάλου μεταξύ υγιών και ασθενών, αλλά ο εντοπισμός των ελλειμματικών περιοχών του εγκεφάλου των ασθενών σε σύγκριση με αυτές των υγιών, οι οποίες έχουν συσχετιστεί με την σχιζοφρένεια βάση της βιβλιογραφίας ή σχετίζονται με τη κλινική τους εικόνα. Επομένως επιλέγοντας yes στην ρύθμιση ROI ανάλυση ανοίγει το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3. 43

Το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3 είναι ένας χάρτης ο οποίος περιέχει όλες τις περιοχές του εγκεφάλου. Το πρόγραμμα αυτό μας δίνει την δυνατότητα να επιλέξουμε τις περιοχές που μας ενδιαφέρουν ανάλογα με την ανάλυση την οποία πραγματοποιούμε. Στην συνέχεια δημιουργεί μια «μάσκα» η οποία περιλαμβάνει μόνο αυτές τις επιλεγμένες περιοχές, και η οποία εφαρμόζεται στους υπό σύγκριση εγκεφάλους με αποτέλεσμα να αγνοούνται οι υπόλοιπες και να ελέγχονται μόνο οι συγκεκριμένες περιοχές. 44

Το πρόγραμμα παρέχει την δυνατότητα ελέγχου ξεχωριστά της αριστερής ή δεξιάς πλευράς της ίδιας περιοχής. Η δυνατότητα αυτή είναι πολύ σημαντική καθώς οι αυξήσεις ή οι μειώσεις μιας περιοχής μεταβάλλονται με διαφορετικό τρόπο μεταξύ τους σε σχέση με το αν βρίσκονται στο αριστερό ή στο δεξί ημισφαίριο του εγκεφάλου. Στην συνέχεια με την επιλογή uncorrected μας ζητείται από το πρόγραμμα ο ορισμός του κατωφλίου σημαντικότητας το οποίο ορίζεται στο p value < 0.001. H τελευταία ρύθμιση η οποία έχουμε να κάνουμε είναι ο ορισμός του κατωφλίου threshold (voxels). Έτσι ορίζουμε τις στατιστικά σημαντικές διαφορές. Ανάλογα με το είδος της ανάλυσης η τιμή αυτή διαφέρει. Σε αυτή την ανάλυση η δική μας επιλογή ήταν 20 voxels. Μετά την ρύθμιση το πρόγραμμα θα μας εμφανίσει τα αποτελέσματα. 2.6 Επεξεργασία δεδομένων διαχρονικής μελέτης ασθενών. Στη διαχρονική μελέτη οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δυο group, και η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε κάθε group ξεχωριστά. Σε κάθε ασθενή του κάθε group αντιστοιχούν δυο σαρώσεις (scans). Η πρώτη σάρωση η οποία ονομάζεται pre-scan πραγματοποιήθηκε πριν γίνει οποιαδήποτε παρέμβαση σε κάθε ασθενή και είναι αυτή η οποία χρησιμοποιήθηκε και στην σύγκριση των ασθενών με τους υγιείς. Επομένως η διαδικασία της επεξεργασίας της πρώτης σάρωσης έχει αναλυθεί ήδη. Η δεύτερη σάρωση η οποία ονομάζεται post-scan πραγματοποιήθηκε μετά το πέρας των παρεμβάσεων που έγιναν σε κάθε ασθενή. Στους ασθενείς του group 1 η δεύτερη σάρωση πραγματοποιήθηκε μετά το πέρας της θεραπευτικής και της γνωσιακής παρέμβασης IPT, ενώ στους ασθενείς του group 2 πραγματοποιήθηκε μετά το πέρας της θεραπευτικής παρέμβασης. Η επεξεργασία της δεύτερης σάρωσης έγινε με την ίδια διαδικασία με αυτή της πρώτης σάρωσης δηλαδή ακολουθώντας τα εξής βήματα: μετατροπή της μορφής των εικόνων από dicom σε nifti, ορισμός της αρχής των αξόνων κάθε εικόνας, στην συνέχεια με το Estimate and write και τις κατάλληλες ρυθμίσεις η χωρική κανονικοποίηση (spatial normalization), και η κατάτμηση (segmentation) της κάθε εικόνας, ο έλεγχος της διαδικασίας με το Check data quality, και τέλος η εξομάλυνση (smoothing) των εικόνων με FWHM στα 4 mm. 45

Το επόμενο βήμα είναι η δημιουργία ενός στατιστικού μοντέλου για κάθε group ξεχωριστά, βάση του οποίου θα γίνει η εκάστοτε διαχρονική μελέτη. Τα δύο αυτά στατιστικά μοντέλα δημιουργήθηκαν ως εξής. Από το μενού του spm επιλέγουμε το basic models. Αφού ορίσουμε το φάκελο στον οποίο θέλουμε το πρόγραμμα να μας επιστρέψει τα αποτελέσματα στην συνέχεια επιλέγουμε το design. Στην περίπτωση της διαχρονικής μελέτης αυτό ορίζεται ως Design -> Flexible Factorial. Αμέσως μετά πρέπει να ορίσουμε τους παράγοντες (Factors) της μελέτης. Eπιλέγουμε δυο Factors ο ένας είναι οι ασθενείς (subject) και ο άλλος είναι ο χρόνος (time). Στην συνέχεια επιλέγουμε τον αριθμό των ασθενών που θα συμμετάσχουν στην μελέτη. 46

Στην επιλογή scans του κάθε subject ξεχωριστά τοποθετούμε τις δυο εικόνες φαιάς ουσίας οι οποίες έχουν προκύψει από την κατάτμηση των δύο σαρώσεων ενώ στο conditions τις δηλώνουμε σαν [1 2]. Σαν κύριες επιδράσεις (main efects) του μοντέλου επιλέχθηκαν οι δυο παραπάνω Factors ενώ σαν συμμεταβλητές ορίστηκαν η ηλικία των ασθενών, το φύλο, καθώς και ο συνολικός όγκος του εγκεφάλου τους. Μετά την ολοκλήρωση των ρυθμίσεων σαν αποτέλεσμα παίρνουμε το σχέδιο (design) του στατιστικού μοντέλου το οποίο σε αυτή την περίπτωση είναι το εξής. Αφού τρέξουμε την ανάλυση χρησιμοποιώντας από το μενού του spm το estimate επιλέγουμε την κατάλληλη αντίθεση βάση της οποίας θα συγκριθούν τα αποτελέσματα από την επιλογή results του προγράμματος. Η επιλογή της αντίθεσης σε αυτή την περίπτωση είναι T-contrast -1 1 0 0 0 διότι θέλουμε να ελέγξουμε αν 47

υπάρχουν αυξήσεις, δηλαδή αν ο όγκος του εγκεφάλου των ασθενών στην πρώτη σάρωση είναι μικρότερος από τον όγκο στην δεύτερη σάρωση. Στην συνέχεια επιλέγουμε να πραγματοποιήσουμε ROI (Regions Of Interest) ανάλυση με το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3, χρησιμοποιώντας σαν περιοχές ενδιαφέροντος τις ίδιες περιοχές στις οποίες η σύγκριση ασθενών υγιών έδειξε ότι ο εγκέφαλος των ασθενών με σχιζοφρένεια παρουσίαζε σημαντικά ελλείμματα. Ο έλεγχος της ύπαρξης αυξήσεων σε αυτές τις περιοχές έχει σαν συνέπεια τον έλεγχο της αποδοτικότητας της εκάστοτε θεραπείας. 48

Το κατώφλι σημαντικότητας ορίστηκε στο p value < 0.005 ενώ το threshold ορίστηκε στα 10 voxels. Η διαχρονική ανάλυση και του δεύτερου group έγινε με ανάλογο τρόπο. 2.7 Interaction μεταξύ των δύο μεθόδων. H σύγκριση της αποδοτικότητας των δύο διαφορετικών μεθόδων πραγματοποιήθηκε με την δημιουργία στατιστικού μοντέλου, που σαν σκοπό είχε να ελέγξει την επίδραση (interaction) της κάθε μεθόδου στις μορφολογικές μεταβολές του εγκεφάλου των δύο ομάδων. Το στατιστικό αυτό μοντέλο δημιουργήθηκε ως εξής. Από το μενού του spm επιλέγουμε το basic models. Στην συνέχεια επιλέγουμε το design. Στην περίπτωση του interaction αυτό ορίζεται ως Design -> Flexible Factorial. Αμέσως μετά πρέπει να ορίσουμε τους παράγοντες (Factors) της μελέτης. Επιλέγουμε τρείς Factors ο ένας είναι οι ασθενείς (subject) ο δεύτερος είναι το group και ο τρίτος είναι ο χρόνος (time). Στην συνέχεια επιλέγουμε όλους τους ασθενείς από τα δύο group. Στο scans του κάθε subject ξεχωριστά τοποθετούμε τις δυο εικόνες φαιάς ουσίας ενώ στο conditions τις δηλώνουμε ανάλογα με το group στο οποίο ανήκει ο κάθε ασθενείς. Δηλαδή δηλώνουμε [1 1 1 2] που σημαίνει ότι ο ασθενής αυτός ανήκει στο πρώτο group και έχει δύο scans ενώ αντίστοιχα για τους ασθενείς του δεύτερου group δηλώνουμε [2 2 1 2]. Σαν αλληλεπίδραση του μοντέλου επιλέχθηκαν οι Factors group και χρόνος (time) ενώ σαν κύρια επίδραση (main efect) ορίστηκε ο Factor ασθενής (subject), ενώ σαν συμμεταβλητές ορίστηκαν η ηλικία των ασθενών, το φύλο, καθώς και ο συνολικός όγκος του εγκεφάλου τους. 49

Μετά την ολοκλήρωση των ρυθμίσεων σαν αποτέλεσμα παίρνουμε το σχέδιο (design) του στατιστικού μοντέλου το οποίο σε αυτή την περίπτωση είναι το εξής. Αφού τρέξουμε την ανάλυση χρησιμοποιώντας από το μενού του spm το estimate ορίζουμε από το results του προγράμματος την κατάλληλη αντίθεση βάση της οποίας θα συγκριθούν τα αποτελέσματα. Η επιλογή της αντίθεσης σε αυτή την περίπτωση είναι F-contrast 1-1 -1 1 0 0 0 ή -1 1 1-1 0 0 0. Επειδή το F-contrast δεν έχει κατεύθυνση όποια αντίθεση και να επιλέξουμε πρέπει να πάρουμε τα ίδια αποτελέσματα. 50

Στην συνέχεια επιλέγουμε να πραγματοποιήσουμε ROI (Regions Of Interest) ανάλυση με το πρόγραμμα WFU_PickAtlas3, χρησιμοποιώντας σαν περιοχές ενδιαφέροντος τις ίδιες περιοχές στις οποίες οι διαχρονικές μελέτες έδειξαν αυξήσεις στα δύο group. Μ αυτό τον τρόπο ελέγχουμε την μεταβολή του όγκου των περιοχών σε σχέση με την παρέμβαση. Το κατώφλι σημαντικότητας ορίστηκε στο p value < 0.005 ενώ το threshold ορίστηκε στα 10 voxels. 51

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1 Αποτελέσματα σύγκρισης ασθενών υγιών. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης των ασθενών υγιών έδειξαν οτι περιοχές του εγκεφάλου των ασθενών παρουσιάζoυν ελλείμματα σε σχέση με τις αντίστοιχες των υγιών. Συγκεκριμένα διέφεραν στις εξής περιοχές: Anterior cingulate, Cuneus, Fusiform gyrus, Inferior frontal gyrus, Inferior temporal gyrus, Insula, Lingual gyrus, Medial frontal gyrus, Middle frontal gyrus, Middle occipital gyrus, Middle temporal gyrus, Parahippocampal gyrus, Precentral gyrus, Precuneus, Superior temporal gyrus, Superior frontal gyrus, Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33), Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32), Hippocampus, και στίς περιοχές brodmann: 9 και 46, 28, 35, 44, 45 και 47, 47 και 12. Το μέγεθος των διαφορών της κάθε περιοχής καθώς και οι συντεταγμένες του σημείου στο οποίο εντοπίστηκαν οι διαφορές παρουσιάζονται στον πίνακα 1. ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Περιοχές όπου ο όγκος εγκεφάλου των ασθενών < υγιών ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ K (VOXELS) R/L ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ K (VOXELS) R/L ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L Anterior cingulate 220/-- (3,35,-5)/-- Precuneus 76/-- (17,-67,24)/-- Cuneus 50/-- (17,-78,31)/-- Superior temporal gyrus 101/-- (56,-42,15)/-- Fusiform gyrus --/134 --/ Superior frontal (-47,-45,-21) gyrus 28/-- (6,59,-23)/-- Inferior frontal gyrus 89/155 Anterior cingulate (42,18,-2)/ (BA 10, 24, 25, 32, (-44,36,14) 33) 120/-- (3,36,-5)/-- Inferior temporal gyrus 26/45 Insula 182/229 Lingual gyrus --/34 (65,-4,-23)/ (-65,-24,-20) (42,18,-2)/ (-35,20,4) --/ (-29,-78,-15) Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32) Hippocampus 58/377 116/-- (3,36,-5)/-- ΒRODMANN ΠΕΡΙΟΧΕΣ Medial frontal gyrus 39/-- (14,21,-18)/-- 9,46 27/50 Middle frontal gyrus 47/52 Middle occipital gyrus --/30 Middle temporal gyrus Parahippocampal gyrus (27,33,42)/ (-30,35,-15) --/ (-30,-81,-15) 28 --/27 35 --/36 206/-- (62,-19,-8)/-- 44 --/60 116/422 Precentral gyrus 26/63 (20,-24,-17)/ (-20,-22,-18) (39,-16,48)/ (-56,11,10) 45,47 42/51 47,12 27/45 (30,-25,-12)/ (-20,-22,-18) (29,33,42)/ (-42,38,15) --/ (-20,-19,-20) --/ (-20,-22,-18) --/ (-56,11,10) (42,18,0)/ (-48,20,0) (15,21,-18)/ (-48,20,0) 52

Συνολικές διαφορές 53

Anterior cingulate Cuneus Fusiform gyrus Inferior frontal gyrus 54

Inferior temporal gyru Insula Lingual gyrus Medial frontal gyrus 55

Middle frontal gyrus Middle occipital gyrus Middle temporal gyrus Parahippocampal gyrus 56

Precentral gyrus Precuneus Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus 57

Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33) Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32) Hippocampus 58

Brodmann 9.46 Brodmann 28 Brodmann 35 Brodmann 44 59

Brodmann 45, 47 Brodmann 47, 12 Συνολικές διαφορές 60

ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 3.2 Αποτελέσματα διαχρονικής μελέτης ομάδας ασθενών με IPT. Τα αποτελέσματα της διαχρονικής μελέτης της ομάδας των ασθενών οι οποίοι έχουν υποστεί μια θεραπευτική παρέμβαση σε συνδυασμό με γνωσιακές παρεμβάσεις IPT έδειξαν οτι υπάρχουν περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες ο όγκος αυξήθηκε. Συγκεκριμένα μεταβολές παρατηρήθηκαν στις εξής περιοχές: Anterior cingulate, Cuneus, Declive, Pyramis, Inferior parietal lobule, Inferior temporal gyrus, Insula, Inferior semi-lunar lobule, Medial frontal gyrus, Middle frontal gyrus, Middle occipital gyrus, Middle temporal gyrus, Parahippocampal gyrus, Posterior cingulate (BA 23, 29, 30, 31), Postcentral gyrus, Precentral gyrus, Precuneus, Superior temporal gyrus, Superior frontal gyrus, Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33), Cingulate gyrus, Hippocampus, Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32), Uncus, Amygdala,, και στις περιοχές brodmann: 9 και 46, 10. Το μέγεθος των διαφορών της κάθε περιοχής καθώς και οι συντεταγμένες του σημείου στο οποίο εντοπίστηκαν οι διαφορές παρουσιάζονται στον πίνακα2. ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Περιοχές του εγκεφάλου της ομάδας IPT στις οποίες ο όγκος αυξήθηκε. K (VOXELS) R/L ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ K (VOXELS) R/L ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L Anterior cingulate 27/-- (12,38,10)/-- Postcentral gyrus 18/-- (33,-40,52)/-- Cuneus 61/34 Declive --/361 Pyramis 14/130 Inferior parietal lobule Inferior temporal gyrus Insula 11/16 Inferior semi-lunar lobule Medial frontal gyrus --/27 Middle frontal gyrus 22/17 Middle occipital gyrus --/12 Middle temporal gyrus Parahippocampal gyrus Posterior cingulate (BA 23, 29, 30, 31) (2,-84,15)/ (-18,-93,21) --/ (-50,-60,-30) (9,-79,-33)/ (-20,-78,-41) 23/-- (36,-40,54)/-- 29/-- (54,-24,-26)/-- (36,6,3)/ (-38,2,0) Precentral gyrus --/37 Precuneus --/26 Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33) --/ (-24,-28,61) --/ (-24,-54,51) 12/-- (45,12,-32)/-- 16/128 --/15 Cingulate gyrus --/32 23/-- (12,-63,-47)/-- Hippocampus --/16 --/ (-3,57,16) (29,-1,52)/ (-27,50,3) --/ (-33,-84,4) Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32) --/31 Uncus --/19 (11,15,61)/ (-24,57,-17) --/ (-27,50,3) --/ (-5,-34,42) --/ (-33,-13,-20) --/ (-5,-34,42) --/ (-23,3,-27) Amygdala 21/-- (27,-1,-14)/-- 17/-- (44,-63,3)/-- ΒRODMANN ΠΕΡΙΟΧΕΣ 23/23 --/31 (27,-1,-14)/ (-33,-13,-20) --/ (-5,-34,42) 9,46 --/25 10 --/15 --/ (-5,54,36) --/ (-27,50,3) 61

Συνολικές διαφορές 62

Anterior cingulate Cuneus Declive Pyramis 63

Inferior parietal lobule Inferior temporal gyrus Insula Inferior semi lunar lobule 64

Medial frontal gyrus Middle frontal gyrus Middle occipital gyrus Middle temporal gyrus 65

Parahippocampal gyrus Posterior cingulate (BA 23, 29, 30, 31) Postcentral gyrus Precentral gyrus 66

Precuneus Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33) 67

Cingulate gyrus Hippocampus Cingulate gyrus (BA 23, 24, 31, 32) Uncus 68

Amygdala Brodmann 9.46 Brodmann 10 69

3.3 Αποτελέσματα διαχρονικής μελέτης ομάδας ασθενών χωρίς IPT. Τα αποτελέσματα της διαχρονικής μελέτης της ομάδας των ασθενών οι οποίοι έχουν υποστεί ακριβώς την ίδια θεραπευτική παρέμβαση με αυτή των μελών της πρώτης ομάδας χωρίς τις γνωσιακές παρεμβάσεις IPT έδειξαν οτι υπάρχουν αυξήσεις σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Συγκεκριμένα παρατηρήθηκαν μεταβολές στις εξής περιοχές: Inferior frontal gyrus, Fusiform gyrus, Declive, Inferior occipital gyrus, Inferior parietal lobule, Inferior temporal gyrus, Insula, Inferior semi-lunar lobule, Medial frontal gyrus, Lingual gyrus, Middle occipital gyrus, Postcentral gyrus, Precentral gyrus, Supramarginal gyrus, Superior temporal gyrus, Superior frontal gyrus, Thalamus, Hippocampus, Uncus, Middle temporal gyrus, Parahippocampal gyrus. Το μέγεθος των διαφορών της κάθε περιοχής καθώς και οι συντεταγμένες του σημείου στο οποίο εντοπίστηκαν οι διαφορές παρουσιάζονται στον πίνακα 3. ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Περιοχές του εγκεφάλου της ομάδας χωρίς IPT στις οποίες ο όγκος αυξήθηκε. ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Inferior frontal gyrus K (VOXELS) R/L 15/19 Fusiform gyrus 24/15 Declive --/12 Inferior occipital gyrus Inferior parietal lobule Inferior temporal gyrus 64/26 --/55 --/40 Insula 10/183 Inferior semilunar lobule Medial frontal gyrus --/10 --/48 Lingual gyrus 26/41 Middle occipital gyrus --/51 ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L (32,23,-6)/ (-44,33,-9) (45,-18,-29)/ (-33,-49,-18) --/ (-30,-54,-17) (33,-91,-12)/ (-39,-75,-11) --/ (-59,-42,24) --/ (-47,-72,-3) (39,-12,15)/ (-36,-12,16) --/ (-33,-63,-47) --/ (-8,45,-11) (18,-88,-8)/ (-20,-79,-12) --/ (-45,-75,0) ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ K (VOXELS) R/L Postcentral gyrus 37/13 ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L (38,-27,52)/ (-53,-24,16) Precentral gyrus 22/-- (30,-27,55)/-- Supramarginal gyrus 10/-- Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus 23/71 12/19 Thalamus --/33 Hippocampus --/30 (60,-48,28)/-- (42,15,-26)/ (-42,-24,4) (20,51,-18)/ (-3,11,60) --/ (-11,-33,1) --/ (-18,-39,0) Uncus 17/-- (38,-12,-39)/-- Middle temporal gyrus Parahippocampal gyrus 22/113 16/46 (68,-28,-12)/ (-48,-1,-24) (17,-36,-8)/ (-17,-39,0) 70

Συνολικές διαφορές 71

Inferior frontal gyrus Fusiform gyrus Declive Inferior occipital gyrus 72

Inferior parietal lobule Inferior temporal gyrus Insula Inferior semi-lunar lobule 73

Medial frontal gyrus Lingual gyrus Middle occipital gyrus Postcentral gyrus 74

Precentral gyrus Supramarginal gyrus Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus 75

Thalamus Hippocampus Uncus Middle temporal gyrus 76

Parahippocampal gyrus 77

3.4 Αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Τα αποτελέσματα της σύγκρισης της αποδοτικότητας των δύο διαφορετικών μεθόδων που εφαρμόστηκαν στις δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών έδειξαν οτι υπάρχουν μεταβολές στις εξής περιοχές: Inferior frontal gyrus, Inferior temporal gyrus, Medial frontal gyrus, Middle occipital gyrus, Inferior semi-lunar lobule, Superior temporal gyrus, Superior frontal gyrus, Cingulate gyrus, Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33). Το μέγεθος των διαφορών της κάθε περιοχής καθώς και οι συντεταγμένες του σημείου στο οποίο εντοπίστηκαν οι διαφορές παρουσιάζονται στον πίνακα 4. ΠΙΝΑΚΑΣ 4: Περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες διαφέρει η αποδοτικότητα των δυο μεθόδων. ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Inferior frontal gyrus Inferior temporal gyrus Medial frontal gyrus Middle occipital gyrus Inferior semilunar lobule K(VOXELS) R/L ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L 13/-- (33,24,-17)/-- --/29 --/11 --/11 --/ (-62,-13,-23) --/ (-3,57,18) --/ (-44,-75,0) 48/-- (21,-71,-50)/-- ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Superior temporal gyrus Superior frontal gyrus K (VOXELS) R/L --/12 --/10 ΣΥΝΤΕΤΑΓΜΕΝΕΣ MNI( Χ,Υ,Ζ) R/L --/ (-36,17,-24) --/ (-5,12,60) Cingulate gyrus 26/-- (9,26,33)/-- Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33) 10/12 (5,15,-12)/ (-5,15,-15) 78

Συνολικές διαφορές 79

Inferior frontal gyrus Inferior temporal gyrus Medial frontal gyrus 80

Middle occipital gyrus Inferior semi-lunar lobule Superior temporal gyrus 81

Superior frontal gyrus Cingulate gyrus Anterior cingulate (BA 10, 24, 25, 32, 33) 82