Όσα πρέπει να γνωρίζουµε για τον αλγαισθητικό πόνο

Όσα πρέπει να γνωρίζουµε για τον αλγαισθητικό πόνο Χρήστος Ιατρού, MD, PhD ABSTRACT What we need to know about nociceptive pain Christos A. Iatrou, MD, PhD Pain is the sensation associated with injury, and injury produces pain. Pain is nociceptive ( normal ) when it results from the activity of healthy nociceptive afferents aroused by noxious stimuli. The physiology of nociception involves a complex interaction of peripheral and central nervous system structures. Strong and repeated noxious stimuli frequently affect the pain system and causing it to become sensitized. This gives rise to amplified or pathophysiologic nociceptive pain. The pathophysiology of nociceptive pain shows alterations of normal physiological pathways, giving rise to hyperalgesia, allodynia, and automatic pain. The main thought behind this article is that a better understanding of pain mechanisms will improve the rendering effective pain treatment ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΟ ΣΧΟΛΙΟ Ο πόνος είναι ο πιο σηµαντικός µηχανισµός άµυνας του οργανισµού και το πιο πρώιµο στοιχείο της φύσης που έχει σχέση µε τη νοσηρότητα. Παρόλο που ο πόνος αποτελεί µια πανανθρώπινη εµπειρία είναι πολύ δύσκολο να καθοριστεί µε σαφήνεια. Ο τελικός ορισµός του πόνου δόθηκε από την International Association for the Study of Pain (IASP), το 1979, «ως µια δυσάρεστη αισθητική και συναισθηµατική εµπειρία, που σχετίζεται µε πραγµατική ή δυνητική ιστική βλάβη ή περιγράφεται µε τους όρους µιας τέτοιας βλάβης»[1]. Ο πόνος, όπως και από τον ορισµό του προκύπτει, αποτελεί µια πολύπλοκη πολυπαραγοντική εµπειρία, όπου το αισθητικό στοιχείο, που κατά το µάλλον ή ήττον είναι αντικει- Επίκουρος Καθηγητής Αναισθησιολογίας, ηµοκρίτειο Πανεπιστήµιο Θράκης, Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο Αλεξανδρούπολης µενικό, συνδυάζεται µε το συναισθηµατικό στοιχείο, που είναι υποκειµενικό. Η ταξινόµηση του κλινικού πόνου σε κατηγορίες αποτελεί αντικείµενο διχογνω-µιών. Αυτό οφείλεται στη διαρκώς αυξανό-µενη γνώση και κατανόηση των µηχανισµών του «συστήµατος του πόνου». Μια αδρή ταξινόµηση κατατάσσει τον πόνο σε τρεις κύριες κατηγορίες, Αλγαισθητικός (nociceptive) Νευροπαθητικός (neuropathic) Ψυχογενής (psychogenic) Ο αλγαισθητικός πόνος προέρχεται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων του πόνου, που βρίσκονται σε όλους τους ιστούς εκτός από το Κεντρικό Νευρικό Σύστηµα (ΚΝΣ), και συνδέεται µε βλάβη των περιφερικών ιστών. Η γνώση της νευροανατοµίας και της νευροφυσιολογίας της αγωγής των επώδυνων ερεθισµάτων βοηθά στην κατανόηση του τρόπου δράσης των αναλγητικών και στην 48

εκάστοτε επιλογή του κατάλληλου συνδυασµού φαρµάκων. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΛΓΑΙΣΘΗΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ Μεταξύ του σηµείου της ιστικής βλάβης και της αντίληψης του πόνου παρεµβάλλεται µια πολύπλοκη και πολυεπίπεδη σειρά ηλεκτροχηµικών φαινοµένων, γνωστών ως απάντηση στο βλαπτικό ερέθισµα. Η διαδικασία αυτή της πρόκλησης και της αντίληψης του πόνου καλείται αλγαισθησία (nociception). Η φυσιολογία της αλγαισθησίας περιλαµβάνει µια πολύπλοκη αλληλεπίδραση των δοµών του περιφερικού και του ΚΝΣ, που εκτείνεται από το δέρµα, τα σπλάχνα και τους µυοσκελετικούς ιστούς έως τον εγκεφαλικό φλοιό. Τα επώδυνα ερεθίσµατα (µηχανικά, θερµικά, χηµικά) διεγείρουν ειδικούς υποδοχείς, τους αλγοϋποδοχείς. Οι νευρικές ώσεις (ωθήσεις) προσάγονται µε τους πρωτογενείς αισθητι-κούς νευρώνες στο νωτιαίο µυελό ή σε πυρήνες κρανιακών νεύρων (µε το τρίδυµο στη γέφυρα για την περιοχή της κεφαλής). Εικόνα 1: ιαδροµή του πόνου Φλοιός Θαλαµοφλοιώδεις συνδέσεις Θάλαµος Έσχατος - Μέσος εγκέφαλος Νωτιαίος Μυελός Κεντρικοί κλάδοι πρωτογενών νευρώνων Πρωτογενείς νευρώνες στα γάγγλια οπισθίων ριζών Πρωτογενείς αισθητικές ίνες Περιφερικός υποδοχέας Η επεξεργασία του σήµατος γίνεται στο νωτιαίο µυελό ή στο στέλεχος του εγκεφάλου, πριν από τη µεταβίβαση σε υπερνωτιαίες δοµές. Μετά από περαιτέρω επεξεργασία σε υπερνωτιαίες δοµές η πληροφορία προκαλεί συνειδητή αντίληψη του πόνου. Το αίσθηµα του πόνου γίνεται αντιληπτό στο φλοιό του εγκεφάλου. Καθένα από τα επίπεδα του ΚΝΣ διαθέτει τροποποιητικούς µηχανισµούς[2]. Αυτό είναι το τέλος µιας εξαιρετικά πολύπλοκης διαδροµής, που αρχίζει από τους περιφερικούς αλγοϋποδοχείς, διατρέχει τους νευράξονες των περιφερικών νεύρων και καταλήγει στο νωτιαίο µυελό. Συνεχίζει µέσα στο νωτιαίο µυελό και διαµέσου του έσχατου και του µέσου εγκεφάλου φτάνει στο θάλαµο. Από εκεί, διαµέσου των θαλαµοφλοιωδών συνδέσεων, η πληροφορία που έχει ήδη αναλυθεί φτάνει στο φλοιό, σε περιοχές που έχουν σχέση µε τη συνείδηση και την αντίληψη του πόνου (εικόνα 1). Το σήµα που µπορεί να ερµηνευτεί σαν πόνος είναι δυνατόν να παραχθεί σε κάθε σηµείο αυτής της διαδροµής. Η αλγαισθησία περιλαµβάνει τέσσερις φυσιολογικές διαδικασίες[3]: 1. Μετατροπή (transduction) 2. Μεταβίβαση (transmission) 3. Τροποποίηση (modulation) 4. Αντίληψη (perception) 1. Μετατροπή (transduction) Η µετατροπή υποδηλώνει τη διαδικασία, κατά την οποία τα επώδυνα ερεθίσµατα µετατρέπονται σε ηλεκτρική δραστηριότητα στα άκρα των αισθητικών νευρώνων. Ένα βλαπτικό ερέθισµα (noxious stimuli) ενεργοποιεί τους αλγοϋποδοχείς (nociceptors), που είναι οι τελικές απολήξεις των πρωτογενών αισθητι-κών ινών, οι οποίοι ανιχνεύουν επώδυνα ερεθίσµατα και διαµέσου των οδών του πόνου τα µεταφέρουν στον εγκέφαλο. Η διέγερση των αλγοϋποδοχέων µπορεί να παράγει µια παρόµοια εικόνα που καλείται νευρογενής φλεγµονή[3]. Οι αλγοϋποδοχείς διακρίνονται σε δύο τύπους: σε υποδοχείς υψηλού ουδού και σε πολυπαραγοντικούς υποδοχείς 1.1. Υποδοχείς υψηλού ουδού ή µηχανοϋποδοχείς (high threshold, mechano-ceptors) 49

Οι υποδοχείς αυτοί είναι οι ελεύθερες νευρικές απολήξεις των εµµύελων Αδ-ινών. Εντοπίζονται κυρίως στο δέρµα και έχουν υψηλό ουδό, µε αποτέλεσµα να αντιδρούν σε πολύ ισχυρά ερεθίσµατα. Οι Αδ-ίνες µεταφέρουν τη νευρική διέγερση πολύ γρήγορα (5-30 m/sec) και ο ερεθισµός τους προκαλεί τον καλούµενο «πρώτο» ή «ταχύ» πόνο, που εµφανίζεται αµέσως, είναι οξύς, παροδικός και καλά εντοπισµένος. Ο πόνος αυτός αποτελεί αµυντικό µηχανισµό ταχείας ανάληψης δράσης προς αποφυγή της αιτίας του πόνου[4]. 1.2. Πολυπαραγοντικοί υποδοχείς (poly-modal receptors) Οι υποδοχείς αυτοί είναι οι ελεύθερες νευρικές απολήξεις των αµύελων C-ινών. Βρίσκονται διασκορπισµένοι σε διάφορους ιστούς (δέρµα, περιτονίες, µύες, τένοντες, οστά, αρθρώσεις, οδοντικός πολφός κλπ). Ανταποκρίνονται σε ερεθίσµατα διάφορης έντασης και διαφόρων ειδών (µηχανικά: πίεση, θερµικά: ζεστό-κρύο, χηµικά: χηµικές ουσίες που εκλύονται ή παράγονται ως αποτέλεσµα της ιστικής βλάβης). Οι C-ίνες µεταφέρουν τη νευρική διέγερση πολύ βραδύτερα (1-2 m/sec) και ο ερεθισµός τους προκαλεί τον καλούµενο «δεύτερο» ή «βραδύ» πόνο, που είναι βραδύτερος στην έναρξη, βύθιος, διάχυτος, παρατεταµένος και όχι καλά εντοπισµένος. Ο πόνος αυτός (κλινικός) είναι ο µηχανισµός, που κινητο-ποιεί την άµυνα µε στόχο την αποκατάσταση της βλάβης[4,5]. Αβ-ίνες Οι Αβ-ίνες, µε ταχύτητα αγωγής 40-50 m/sec και χαµηλό ουδό διέγερσης, παρόλο που διεγείρονται από µη βλαπτικά ερεθίσµατα, όπως η αφή ή η πίεση, εµπλέκονται στη διαδικασία τροποποίησης του πόνου µε δύο τρόπους: η διέγερσή τους µπορεί να καταστείλει επώδυνα ερεθίσµατα. παρεµβάλλονται στη διαδικασία πρόκλησης υπεραλγησίας και αλλοδυνίας[6]. 2. Μεταβίβαση (transmission) Η διαδικασία αυτή αναφέρεται στη µεταβίβαση (διαβίβαση) ώσεων διαµέσου του αισθητικού νευρικού συστήµατος. Οι νευρικές οδοί που εξυπηρετούν τη µεταβίβαση αποτελούνται από τρία τµήµατα[3]: 2.1. Πρωτογενείς αισθητικοί νευρώνες 2.2. Ανιούσες οδοί 2.3. Θαλαµοφλοιώδεις προβολές 2.1. Πρωτογενείς αισθητικοί νευρώνες Είναι προσαγωγοί νευρώνες, οι οποίοι προβάλλουν στο νωτιαίο µυελό. Οι νευρώνες αυτοί µεταφέρουν τις προερχόµενες από τους αλγοϋποδοχείς νευρικές ώσεις στο νωτιαίο µυελό, διαµέσου των περιφερικών νεύρων ή στα γάγγλια των εγκεφαλικών νεύρων, δια-µέσου των νεύρων αυτών[3]. Τα κύτταρα όλων των προσαγωγών ινών βρίσκονται στα γάγγλια των οπίσθιων ριζών. Οι κεντρικές αποφυάδες των κυττάρων αυτών εισέρχονται στο νωτιαίο µυελό διαµέσου των οπίσθιων ριζών, για να καταλήξουν στους ειδικούς νευρώνες του άλγους, που βρίσκονται στη φαιά ουσία των οπισθίων κεράτων του νωτιαίου µυελού. Η σύναψη µεταξύ προσαγωγών ινών και νευρώνων µέσα στα οπίσθια κέρατα αποτελεί σηµαντική θέση για την περαιτέρω επεξεργασία των αφικνού-µενων πληροφοριών του πόνου. Τα οπίσθια κέρατα αποτελούν το επίπεδο, όπου οι πληροφορίες αυτές είτε προωθούνται σε ανώτερα κέντρα είτε αναστέλλονται από τα κατιόντα συστήµατα. Η φαιά ουσία του οπίσθιου κέρατος του νωτιαίου µυελού είναι οργανωµένη σε διακριτές επιφάνειες, που καλούνται στιβάδες ή πέταλα (Ι έως Χ) και περιγράφτηκαν για πρώτη φορά από τον Rexed το 1952 σε τοµές νωτιαίου µυελού γάτας. Η διάκριση αυτή βασίζεται στην ιστολογική οργάνωση των πολυάριθµων τύπων κυτταρικών σωµάτων και δενδριτών[4]. Οι στιβάδες Ι έως VΙ σχηµατίζουν το οπίσθιο κέρας και έχουν σχέση µε την επεξεργασία του πόνου. Μέσα στις στιβάδες αυτές βρίσκονται διεγερτικοί και ανασταλτικοί νευρώνες, καθώς επίσης και κύτταρα που προβάλλονται και µεταφέρουν προσαγωγά ερεθίσµατα σε ψηλότερα κέντρα[3]. Οι σηµαντικότερες συνδέσεις των προσαγωγών αλγαισθητικών ινών είναι, από πίσω προς τα εµπρός: Στιβάδα Ι: είναι η επιχείλιος ζώνη (marginal zone) 50

Στιβάδα ΙΙ: είναι η πηκτωµατώδης ουσία (substantia gelatinosa) Στιβάδες ΙΙΙ και ΙV: είναι ο ίδιος ο πυρήνας (nucleus proprius) Στιβάδα V Οι στιβάδες Ι και ΙΙ περιέχουν αλγαισθητικά κύτταρα, που απαντούν µόνο σε επώδυνα ερεθίσµατα, και το µέγεθος του δεκτικού τους πεδίου είναι περιορισµένο. Τα κύτταρα αυτά είναι εξειδικευµένοι υψηλού ουδού αλγαισθητικοί νευρώνες. Οι στιβάδες ΙΙΙ και ΙV περιέχουν κύτταρα που γίνονται προοδευτικά πιο ευαίσθητα σε ερεθίσµατα χαµηλού ουδού. Η στιβάδα V περιέχει κύτταρα, που ανταποκρίνονται σε ερεθίσµατα κάθε ουδού, καθώς και σε ερεθίσµατα από σπλαχνικές ίνες. Τα κύτταρα αυτά καλούνται νευρώνες µεγάλου εύρους δυναµικού (wide dynamic range neurons) και κατέχουν σηµαντική θέση στη διάκριση της αίσθησης, που προκαλείται από τον ερεθισµό των αλγαισθητικών ινών[3]. Ο ρόλος τους είναι να λειτουργούν σαν γενικός µηχανισµός επαγρύπνησης και σαν τροποποιητικό σύστηµα των αλγαισθητικών ινών. Ο µηχανισµός αυτός καλείται διάχυτος ανασταλτικός έλεγχος του επώδυνου ερεθίσµατος (diffuse noxious inhibitory control). Γενικά τα κύτταρα των οπίσθιων κεράτων του νωτιαίου µυελού είναι εκείνα που, όταν ερεθιστούν, θα επιτρέψουν στο ερέθισµα να συνεχίσει τη διαδροµή του. Η πλειοψηφία των Αδ και C-ινών στα βαθύτερα πέταλα του οπίσθιου κέρατος συνάπτεται είτε απ ευθείας είτε δια των ενδιάµεσων νευρώνων µε ανιούσες ίνες, οι οποίες τέµνουν τη µέση γραµµή και συνδέονται µε το νωτιαιοθαλαµικό δεµάτιο. Από τις συνάψεις στο οπίσθιο κέρας µερικές ίνες περνούν στο αντίθετο πρόσθιο κέρας και συνάπτονται µε κινητικούς νευρώνες ή διεγείρουν προγαγγλιακές αυτόνοµες ίνες. Οι συνάψεις αυτές θεωρούνται υπεύθυνες για την κινητική και αυτόνοµη απάντηση στον πόνο. Στα θηλαστικά το πλείστον των πληροφοριών του πόνου άγεται µε λεπτές, τύπου-c αµύελες ίνες, δηλαδή πρόκειται για βραδύ (κλινικό) πόνο και είναι ο πόνος που απασχολεί τον κλινικό γιατρό. 2.2. Ανιούσες οδοί Οι νευρώνες αυτοί προβάλλουν από το νωτιαίο µυελό στο εγκεφαλικό στέλεχος και στο θάλαµο. Οι ανιούσες οδοί του πόνου είναι: Νωτιοθαλαµική οδός (spinothalamic tract), Νωτιοϋποθαλαµική οδός (spinohypothalamic tract), Νωτιοδικτυωτή οδός (spinoreticular tract), Νωτιοµεσεγκεφαλική οδός (spinomecencephalic tract) 2.2.1. Νωτιοθαλαµική οδός Η σηµαντικότερη ανιούσα οδός είναι το νωτιοθαλαµικό δεµάτιο, το οποίο εκτός από τον πόνο, µεταφέρει και το αίσθηµα ψυχρού-θερµού και αδρής αφής. Εξυπηρετεί όλο το σώµα, εκτός από το πρόσωπο, την πρόσθια κρανιακή περιοχή και τη στοµατορινική κοιλότητα, που εξυπηρετούνται από το τρίδυµο και το γλωσσοφαρυγγικό νεύρο. Καθώς το νωτιαιοθαλαµικό δεµάτιο πλησιάζει στον υποθάλαµο, οι νευράξονες των κυττάρων του διαχωρίζονται σε δύο διακριτές οδούς: Πλάγιο νωτιοθαλαµικό ή νεονωτιοθαλαµικό δεµάτιο: Συνάπτεται στον πλάγιο θάλαµο και στη συνέχεια προβάλλει στο σωµατοαισθητικό φλοιό. Το δεµάτιο αυτό εξυπηρετεί τους αισθητικούς/διακριτικούς χα-ρακτήρες της αντίληψης του πόνου (αναγνώριση και εντόπιση βλάβης). Μέσο νωτιαιοθαλαµικό ή παλαιονωτιοθαλαµικό δεµάτιο: Το δεµάτιο αυτό διαθέτει πολλαπλές συνάψεις στο µεταιχµιακό σύστηµα (limbic system) και το δικτυωτό σχηµατισµό και εξυπηρετεί την άµεση συγκινησιακή αντίδραση στον πόνο[3]. 2.2.2. Νωτιοϋποθαλαµική οδός Η οδός αυτή προβάλλει στον υποθάλαµο και είναι υπεύθυνη για αυτόνοµες λειτουργίες, όπως ύπνος, όρεξη, θερµοκρασία, ενδοκρινική απάντηση στο stress κλπ. Σχηµατίζει, εποµένως, το ανατοµικό υπόστρωµα που επιτρέπει τις αυτόνοµες αντανακλαστικές αντιδράσεις στα επώδυνα ερεθίσµατα. 51

2.2.3. Νωτιοδικτυωτή οδός που προβάλλει στο δικτυωτό σχηµατισµό και η 2.2.4. Νωτιοµεσεγκεφαλική οδός που προβάλλει στο µεσεγκέφαλο, είναι οδοί υπεύθυνες για τις συναισθηµατικές απαντήσεις στον πόνο, την εγρήγορση και την κινητοποίηση καθώς και για απαντήσεις από το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. 2.3. Θαλαµοφλοιώδεις προβολές Ο θάλαµος είναι ένα αρχιτεκτονικό σύµπλεγµα, που λειτουργεί σαν σταθµός ανα- µετάδοσης των εισερχόµενων επώδυνων ερεθισµάτων προς το φλοιό. Παρόλο που οι φυσιολογικοί µηχανισµοί, που διέπουν τη µεταβίβαση των επώδυνων ερεθισµάτων, έχουν κατανοηθεί σε µεγάλο βαθµό, ο ρόλος του εγκεφαλικού φλοιού στη διαδικασία του πόνου παραµένει ανεξακρίβωτος. 3. Τροποποίηση (modulation) Είναι η διαδικασία κατά την οποία η µεταβίβαση των αλγαισθητικών ώσεων τροποποιείται διαµέσου νευρωνικών επιδράσεων. Η ανάλυση της προσλαµβάνουσας πληροφορίας µε τη βοήθεια της µνήµης στον εγκέφαλο αποτελεί την αρχή µιας αλληλουχίας γεγονότων. Ένα δίκτυο κατιου-σών οδών, που προβάλλει από τις εγκεφα-λικές δοµές στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού, παίζει έναν πολύπλοκο και σηµα-ντικό ρόλο. Ειδικές κατιούσες οδοί είτε καταστέλλουν (κατιούσα αναστολή) είτε ενισχύουν (κατιούσα διευκόλυνση) το πέρα-σµα των αλγαισθητικών µηνυµάτων στον εγκέφαλο. Οι φυγόκεντρες οδοί βασικά είναι ανασταλτικές, τα δε σηµαντικότερα κέντρα τους είναι οι πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους[5]. Τα δύο σπουδαιότερα συστή-µατα στην τροποποίηση της αλγαισθησίας είναι το σύστηµα των NMDA και οπιοειδών υποδοχέων[2]. Κατιούσες ανασταλτικές οδοί του πόνου: Σωµατοαισθητικός φλοιός Θάλαµος Στέλεχος (πυρήνες) Περί τον υδραγωγό φαιά ουσία Μεγάλος πυρήνας της ραφής Παραγιγαντοκυτταρικός πυρήνας Μέλας και Υποµέλας τόπος Κύτταρα οπίσθιας δεσµίδας Αλγοκύτταρα οπίσθιου κέρατος Οι κατιούσες ανασταλτικές οδοί του πόνου, διαµέσου της οπισθιοπλάγιας δεσµίδας της πλάγιας δέσµης, καταλήγουν στα πέταλα Ι, ΙΙ και ΙV του οπίσθιου κέρατος του νωτιαίου µυελού, δηλαδή εκεί που κυρίως καταλήγουν και οι ανιούσες αλγαισθητικές οδοί. Η ενεργοποίηση του κατιόντος αναλγητικού συστήµατος έχει άµεση επίδραση στη διέλευση των πληροφοριών πόνου από το επίπεδο του οπίσθιου κέρατος προς τον εγκέφαλο[4]. Αυτές οι οδοί µπορούν να ενεργοποιηθούν από ηλεκτρική διέγερση, συστηµατική ή νωτιαία χορήγηση οπιοειδών, νωτιαία χορήγηση α 2 - αγωνιστών και άγχος ή πόνο[3]. Η άµεση απάντηση είναι η προειδοποίηση και η προστασία, δηλαδή κινήσεις απόσυρσης, φωνές, έλεγχος της περιοχής που υπέστη βλάβη και απάντηση από το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. Αν αναλύσουµε τις ενέργειες αυτές θα δούµε ότι συµµετέχουν διάφορα τµήµατα του εγκεφάλου, όπως ο κινητικός φλοιός για την κίνηση, ο αισθητικός για την ανάλυση της φύσης του ερεθίσµατος, οι µετωπιαίοι λοβοί για τη συναισθηµατική απάντηση, ο υποθάλαµος για την απάντηση από το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. εν υπάρχει, δηλαδή, ένα κέντρο πόνου στον εγκέφαλο, αλλά τόσο η αντίληψη όσο και η απάντηση στον πόνο είναι µια λειτουργία ολόκληρου του ΚΝΣ. Η διαδικασία της αγωγής και της αναστολής του ερεθίσµατος του πόνου διεκπεραιώνεται µε την απελευθέρωση χηµικών ουσιών, των νευροδιαβιβαστών. 3.1. Νευροδιαβιβαστές (neurotransmitters) Οι ουσίες αυτές είναι χηµικοί φορείς σηµάτων και διαπορθµεύουν την ώση προς τη µετασυναπτική µεµβράνη. Υπάρχουν στο οπίσθιο κέρας και προέρχονται από τρεις πηγές, τους πρωτογενείς αισθητικούς νευρώ-νες, τους διάµεσους νευρώνες (διανευρώνες) και τα κατιόντα συστήµατα νευρικών ινών. Οι νευροδιαβιβαστές µπορεί να είναι ιεγερτικοί ή Ανασταλτικοί[7]. 3.1.1. ιεγερτικοί νευροδιαβιβαστές 52

Οι ουσίες αυτές είναι πεπτίδια, πουρίνες και αµινοξέα. Οι κυριότερες γνωστές ουσίες είναι η ουσία P, το πεπτίδιο που σχετίζεται µε το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP), η δυνορφίνη Β και η νευροκινίνη Α από τα πεπτίδια, το ATP από τις πουρίνες και το γλουταµικό και ασπαρτικό από τα αµινοξέα[6,8]. Οι διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές βρίσκονται στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού και πολλοί από αυτούς συνυπάρχουν στα κύτταρα των στιβάδων Ι και ΙΙ. Η έκλυσή τους προκαλείται από τον ερεθισµό των Αδ και C-ινών και έχει σαν αποτέλεσµα την ενίσχυση των βλαπτικών ερεθισµάτων. Η διαδικασία αυτή της ενίσχυσης των βλαπτικών ερεθισµάτων καλείται ευαισθητοποίηση (sensitization). Οι µεταβο-λές αυτές µπορεί να είναι µικρής διάρκειας ή µπορεί να διαρκέσουν ηµέρες ή µήνες ή ακόµη και να γίνουν µη αναστρέψιµες[9]. Η ευαισθητοποίηση οδηγεί σε υπεραλγησία, αλλοδυνία, αυτόµατο πόνο και διακρίνεται σε Περιφερική και. Κεντρική ευαισθητοποίηση[10]. 3.1.1.1. Περιφερική ευαισθητοποίηση Η τοπική ιστική βλάβη (τραύµα) και η συνακόλουθη φλεγµονώδης αντίδραση, εξαιτίας της απελευθέρωσης διαφόρων φλεγµονωδών µεσολαβητών στην περιοχή της βλάβης (όπως βραδυκινίνη, προσταγλανδίνες, νιτρικό οξείδιο (ΝΟ), σεροτονίνη, ισταµίνη, ουσία P κ.α.) προκαλούν µια αύξηση της ευαισθησίας των αλγοϋποδοχέων, ως αποτέλεσµα της έκθεσης σε µια «σούπα» φλεγµονωδών µεσολαβητών[9,11]. Το αποτέ-λεσµα είναι µια µείωση του ουδού διέγερσης (αύξηση του ρυθµού πυροδότησης) και εµφάνιση αυτόµατης δραστηριότητας. Αυτό οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή και µεταβίβαση ώσεων προς το νωτιαίο µυελό και καλείται περιφερική ευαισθητοποίηση. Συνεπώς, υπεύθυνη για την ευαισθητοποίηση αυτή θεωρείται η τοπική ιστική βλάβη και αναπτύσσεται εξαιτίας µιας αύξησης της ευαισθησίας των αλγοϋποδοχέων. Η περιφερική ευαισθητοποίηση οδηγεί σε πρωτοπαθή υπερ-αλγησία, δηλαδή φαινόµενο κατά το οποίο µετά από τραυµατισµό των ιστών, λόγω ελάττωσης του ουδού των υποδοχέων στα επώδυνα ερεθίσµατα, ο πόνος γίνεται αντιληπτός µε µεγαλύτερη ένταση ή έχουµε καταγραφή µη επώδυνων ερεθισµάτων. Πρωτοπαθής υπεραλγησία συµβαίνει µόνο στο σηµείο της κάκωσης[12]. 3.1.1.2. Κεντρική ευαισθητοποίηση (wind-up ή «κούρντισµα») Ο ερεθισµός των C-ινών προκαλεί έκλυση ουσίας P και διεγερτικών αµινοξέων (γλουτα- µικό και ασπαρτικό). Η σύνδεση του γλουταµικού µε το σύµπλεγµα των NMDA-υποδοχέων (Ν-µεθυλ-δ-ασπαρτικό οξύ), καθώς και µε τους µη NMDA-υποδοχείς (AMPA, καϊνικού), προκαλεί τελικά την ενεγοποίηση των NMDA υποδοχέων και οδηγεί σε υπερδιέγερση των νευρώνων του οπισθίου κέρατος[6,9]. Η υπερδιέγερση των νευρώνων αυτών θεωρείται υπεύθυνη για την κεντρική ευαισθητοποίηση ή φαινόµενο του «κουρντίσµατος». Κατά το φαινόµενο αυτό οι απαντήσεις ορισµένων νευρώνων του νωτιαίου µυελού αυξάνουν δραµατικά. Οι νευρώνες αυτοί, εφόσον ευαισθητοποιηθούν, συνεχίζουν να διεγείρονται κατά πολύ, ακόµα και µετά το πέρας των αλγαισθητικών προσαγωγών ερεθισµάτων. Παρατηρείται, δηλαδή, µια αύξηση της «ενίσχυσης» των κυκλωµάτων νωτιαίου µυελούστελέχους από βλαπτικά ερεθίσµατα και αύξηση του πόνου[9]. Η υπερδιέγερση αυτή προκαλεί ταυτόχρονα και έναν καταρράκτη γεγονότων σε κυτταρικό επίπεδο, όπου προκαλείται είσοδος ασβεστίου, η οποία µε τη σειρά της προκαλεί έκκριση νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) και προσταγλανδινών. Οι ουσίες αυτές διεγείρουν παλίνδροµα τις C-ίνες, µε αποτέλεσµα να µην είναι πλέον απαραίτητα τα περιφερικά ερεθίσµατα για τη διατήρηση της υπερδιέγερσης. Η κεντρική ευαισθητοποίηση οδηγεί σε δευτεροπαθή υπεραλγησία, που εµφανίζεται σε περιοχές γύρω από την κάκωση (επέκτασηδιάχυση της υπερευαισθησίας σε µη τραυ- µατισµένους ιστούς), σε αλλοδυνία (πόνος που οφείλεται σε ερέθισµα, το οποίο φυσιολογικά δεν θα προκαλούσε πόνο) και σε αυτόµατο πόνο. Η υπεραλγησία και η άλλοδυνία οδηγούν σε αύξηση του µετεγχειρητικού και του 53

µετατραυµατικού πόνου και αυξάνουν την πιθανότητα πρόκλησης χρόνιου πόνου [12,13,14]. Η περιφερική ευαισθητοποίηση διαφέρει από την κεντρική, διότι καθιστά ικανά χαµηλής έντασης ερεθίσµατα να προκαλούν επιβλαβή σήµατα, µε την ενεργοποίηση αλγοϋποδοχέων και πρωτογενών προσαγωγών οδών. Η κεντρική ευαισθητοποίηση αναπτύσσεται ως αποτέλεσµα των µεταβολών στο νωτιαίο µυελό και αντιπροσωπεύει µια ανώµαλη ερµηνεία της πληροφορίας από τις χαµηλού ουδού αισθητικές ίνες, των οποίων η ώση µεταφράζεται πλέον ως πόνος. Η κλινική επίπτωση της ευαισθητοποίησης είναι το γεγονός ότι, αφού εγκατασταθεί ο πόνος, τα αναλγητικά είναι λιγότερο αποτελεσµατικά στον έλεγχο του πόνου. Η ευαισθητοποίηση του συστήµατος του πόνου δεν είναι απαραίτητα µια «κακή» προσαρµογή. Αντιθέτως, είναι λογικό να υποθέσουµε ότι και οι δύο µορφές ευαισθη-τοποίησης εξελίσσονται σε µια χρήσιµη προσαρµογή. Σε ένα έγκαυµα π.χ. πυροδοτείται και η κεντρική και η περιφερική ευαισθητοποίηση. Και οι δύο αυτές µεταβολές καθιστούν την εγκαυµατική περιοχή ευαίσθητη στην αφή για κάποιο χρονικό διάστηµα και έτσι παροτρύνουν το άτοµο να αποφύγει περαιτέρω βλάβη. Παράλληλα το νευρικό σύστηµα έχει αναπτύξει το ενδογενές ανασταλτικό σύστηµα ελέγχου (οπιοειδείς υποδοχείς, ενδογενή οπιοειδή κ.α.) για την ελάττωση της ευαισθησίας του συστήµατος του πόνου[7]. 3.1.2. Ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές Οι ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές ενισχύουν τις κατιούσες ανασταλτικές οδούς του πόνου. Τέτοιες ουσίες είναι η νορεπινεφρίνη, η σεροτονίνη, το GABA (γ-αµινοβουτυρικό οξύ), τα ενδογενή οπιοειδή κ.α. Το GABA βρίσκεται σε προσυναπτικές απολήξεις στο νωτιαίο µυελό και σήµερα υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι παίζει σηµαντικό ρόλο στην αναστολή των νευρώνων του νωτιοθαλαµικού δεµατίου[8]. Υποδοχείς όλων των ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών και κυρίως των ενδορφινών έχουν βρεθεί στο οπίσθιο κέρας του νωτιαίου µυελού. 3.1.3. Ενδογενείς µηχανισµοί αναλγησίας Υπάρχουν ποικίλοι ενδογενείς µηχανισµοί (τµη- µατικοί, νωτιαίοι και υπερνωτιαίοι) για την αναστολή της µεταβίβασης των αλγαισθητικών σηµάτων, που γίνονται µε τη µεσολάβηση ενδογενών νευροδιαβιβαστικών συστηµάτων (οπιοειδές, σεροτονινεργικό, αδρενεργικό, χολινεργικό), δεν περιορίζονται στο ΚΝΣ και προκαλούν ενδογενή αναλγησία[10,15]. Υπάρχουν αρκετές νευροχηµικές αποδείξεις που υποστηρίζουν την ύπαρξη ενδογενούς οπιοειδούς συστήµατος, που συνίσταται από τους Οπιοειδείς υποδοχείς και τα. Ενδογενή οπιοειδή[8]. 3.1.3.1. Οπιοειδείς υποδοχείς Είναι ειδικοί υποδοχείς των οπιοειδών. Ανευρίσκονται στο στέλεχος του εγκεφάλου, στο θάλαµο και στο φλοιό, σε προσυναπτικές και µετασυναπτικές θέσεις στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού και στην περιφέρεια, όπου τελευταία υποστηρίζεται η ύπαρξη οπιοειδών υποδοχέων σε φλεγµαίνοντες ιστούς, στον άνθρωπο και σε πολλά είδη ζώων. Οι υποδοχείς αυτοί βρίσκονται σε νευρικές δοµές που σχετίζονται µε τον πόνο και η κατανοµή τους διαφέρει στα διάφορα θηλαστικά[16,17,18]. Οι οπιοειδείς υποδοχείς κατανέµονται[8]: Παράλληλα µε την παλαιονωτιοθαλαµική οδό του πόνου καθώς επίσης και στην περιοχή του λιµβικού συστήµατος (σχέση µε ευφορία των οπιοειδών, λόγω σύνδεσης των περιοχών αυτών µε το συγκινησιακό στοιχείο του πόνου). Στο µονήρη πυρήνα του εγκεφαλικού στελέχους (σχέση µε καταστολή του βήχα από τα οπιοειδή). Στο έδαφος της 4 ης κοιλίας (σχέση µε αναπνευστική καταστολή, ναυτία και εµετό από τα οπιοειδή). Η ταξινόµηση των οπιοειδών υποδοχέων θα µεταβάλλεται διαρκώς µέχρι να περιγραφούν επακριβώς. Υπάρχουν τρεις τουλάχιστον βασικοί οπιοειδείς υποδοχείς, οι µ (υπότυποι: µ 1, µ 2, µ 3 ), οι κ (υπότυποι: κ 1, κ 2, κ 3 ) και οι δ (υπότυποι: δ 1, δ 2 ) [16,19]. Οι κύριες δράσεις που εµφανίζονται µετά από ενεργοποίηση των οπιοειδών υποδοχέων φαίνονται στον πίνακα 1 [8]. 54

Πίνακας 1: Ενεργοποίηση οπιοειδών υποδοχέων Υποδ. Κύριες δράσεις Υπερνωτιαία αναλγησία, Βραδυκαρδία, Καταστολή µ 1 Νωτιαία αναλγησία, Αναπνευστική µ 2 καταστολή, Φυσική εξάρτηση, Ευφορία Νωτιαία αναλγησία, Αναπνευστική κ καταστολή, υσφορία, Ψυχοµι- µητικές εκδηλώσεις Νωτιαία αναλγησία, Αναπνευστική δ καταστολή Η αναλγησία οφείλεται σε ενεργοποίηση των οπιοειδών υποδοχέων (κυρίως των µ). Τα οπιοειδή προκαλούν αναλγησία δρώντας σε τρία επίπεδα[8]: Υπερνωτιαία αναλγησία Η υπερνωτιαία αναλγησία οφείλεται κυρίως σε ενεργοποίηση των µ 1 -υποδοχέων, αν και µπορεί να συµβεί και από δράση στους δ-υποδοχείς. Η συµµετοχή των κ-υποδοχέων παραµένει αµφιλεγόµενη. Νωτιαία αναλγησία Η νωτιαία αναλγησία οφείλεται κυρίως σε ενεργοποίηση των µ 2 -υποδοχέων, που βρίσκονται κοντά στις απολήξεις των C-ινών στην πηκτωµατώδη ουσία. Η συµµετοχή των κ- υποδοχέων παραµένει αµφιλεγόµενη. Περιφερική αναλγησία Στον φλεγµονώδη πόνο τα οπιοειδή έχουν ισχυρή αναλγητική δράση όταν χρησιµοποιηθούν περιφερικά. Η περιφερική αυτή αναλγησία αναστρέφεται µε ναλοξόνη, γεγονός που σηµαίνει ότι υπάρχουν εκεί υποδοχείς οπιοειδών, που έχουν τα χαρακτηριστικά των µ, δ, και κ-υποδοχέων. Η ύπαρξη πολλών υποδοχέων των οπιοειδών δίνει τη δυνατότητα σε περίπτωση ανάπτυξης ανοχής σε έναν παράγοντα να µπορούν να χρησιµοποιηθούν άλλοι αγωνιστές. Η αναλγησία εξαρτάται από την επίδραση των οπιοειδών στους διάφορους υποδοχείς καθώς και από διάφορους νευροδιαβιβαστές, που δρουν διαµέσου οπιοειδών και µη οπιοειδών συστηµάτων. 3.1.3.2. Ενδογενή οπιοειδή Σήµερα είναι ξεκάθαρο ότι υπάρχουν τρεις οικογένειες φυσικών ή ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων, οι εγκεφαλίνες, οι ενδορφίνες και οι δυνορφίνες. Τα ενδογενή οπιοειδή δρουν στους οπιοειδείς υποδοχείς (µ υποδοχείς: ενδορφίνες, εγκεφαλίνες, δυνορφίνες δ υποδοχείς: εγκεφαλίνες κ υποδοχείς: δυνορφίνες), εµπλέκονται στην επεξεργασία της επώδυνης πληροφορίας που φθάνει από την περιφέρεια στο ΚΝΣ και παίζουν σηµαντικό ρόλο στην αντίληψη του πόνου[17]. «Θεωρία της πύλης του πόνου» (gate theory) [3,20,21] Η θεωρία αυτή αποτελεί τη σηµαντικότερη έρευνα του 20 ου αιώνα στη νευροφυσιολογία του πόνου. Η θεωρία του ελέγχου της πύλης προτάθηκε το 1965 από τους Meltzack και Wall σε µια προσπάθεια να ερµηνεύσουν τους ενδογενείς µηχανισµούς ελέγχου του πόνου. Έχει σχέση µε τον τρόπο µε τον οποίο ένα ερέθισµα µπορεί να διαφοροποιηθεί στο επίπεδο του νωτιαίου µυελού. Οι Meltzack και Wall υπέθεσαν ότι το επώδυνο ερέθισµα για να φτάσει στον εγκέφαλο πρέπει να περάσει από µια «πύλη». Η «πύλη» αυτή βρίσκεται στην πηκτωµατώδη ουσία (στιβάδα ΙΙ) του οπίσθιου κέρατος του νωτιαίου µυελού. Στα οπίσθια κέρατα του νωτιαίου µυελού υπάρχουν οι διαβιβαστικοί νευρώνες ή κύτταρα Τ και οι ανασταλτικοί ενδονευρώνες ή κύτταρα Ι (κύτταρα της πηκτω- µατώδους ουσίας). Αύξηση της δραστηριότητας των «Τ» κυττάρων µεταβιβάζει τον πόνο σε ανώτερα επίπεδα του ΚΝΣ. Οι Αβ ίνες διεγείρουν τα κύτταρα Ι, ενώ οι Αδ και C ίνες τα αναστέλλουν. Τα κύτταρα Ι διεγειρόµενα αναστέλλουν τα κύτταρα Τ. Συνεπώς, οι Αβ ίνες αναστέλλουν τα κύτταρα Τ διεγείροντας τα κύτταρα Ι, ενώ οι Αδ και C ίνες 55

διεγείρουν τα κύτταρα Τ αναστέλλοντας την ανασταλτική δράση των κυττάρων Ι. Έτσι µε τη διέγερση των Αβ ινών κλείνει η «πύλη» εισόδου σε επώδυνες ώσεις, που µεταφέρονται από τις Αδ και C ίνες. Χαµηλής έντασης ερέθισµα διεγείρει τις Αβ ίνες και κλείνει η πύλη εισόδου. Αν το ερέθισµα συνεχιστεί, αναλαµβάνουν δραστηριότητα οι Αδ και C ίνες, η πύλη εισόδου ανοίγει και το ερέθισµα γίνεται επώδυνο. Ανώτερα κέντρα µπορούν να ενεργοποιήσουν αυτό το σύστηµα και να κλείσουν την πύλη εισόδου. Η ύπαρξη αυτών των µηχανισµών φαίνεται να εξηγεί τον τρόπο µε τον οποίο επιτυγχάνεται αναλγησία µε το βελονισµό, το διαδερµικό ηλεκτρισµό (TENS), την πίεση ή το τρίψιµο της περιοχής. Στόχος είναι η ενεργοποίηση των Αβ ινών και το κλείσιµο της πύλης. Η διήθηση του τραύµατος µε τοπικά αναισθητικά έχει σαν στόχο να διακοπεί η δραστηριότητα των Αδ και C ινών, για να δοθεί η ευκαιρία στις Αβ ίνες να κλείσουν την πύλη. Νεότερες απόψεις για τη θεωρία της πύλης Μια επώδυνη ώση απελευθερώνει διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές (ουσία P) από Αδ ή C ίνες και ενεργοποιεί νευρώνες β τάξης, οι οποίοι στη συνέχεια µεταφέρουν την πληροφορία σε ανώτερα κέντρα. ιάµεσοι νευρώνες της πηκτωµατώδους ουσίας µπορούν να τροποποιήσουν την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών ενεργοποιώντας ανασταλτικούς προσυναπτικούς υποδοχείς. Πιστεύεται ότι οι προσυναπτικοί ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές είναι οι εγκεφαλίνες. Με τον ίδιο τρόπο δρουν και τα ενδογενή οπιοειδή. Η 5-θδροξυτρυπταµίνη και η νορεπινεφρίνη τροποποιούν την απελευθέρωση επώδυνων νευροδιαβιβαστών στην πηκτωµατώδη ουσία µετά από ενεργοποίηση κατιουσών ανασταλτικών οδών. Η δραστηριότητα επίσης των Αβ ινών κατάστέλλει την απάντηση στην επώδυνη διέγερση µε απελυθέρωση GABA. Σήµερα, πάντως, µε την αυξανόµενη γνώση των διαδικασιών της µετατροπής, µεταβίβασης και τροποποίησης, θεωρείται ότι τα οπίσθια κέρατα γενικά αποτελούν το εστιακό σηµείο ή την πύλη για την ολοκλήρωση και τροποποίηση της αγωγής των επώδυνων ερεθισµάτων. Έτσι, η αντίληψη ότι τα οπίσθια κέρατα είναι µια «πύλη», η οποία µπορεί να «κλείσει» µε τους φαρµακολογικούς χειρισµούς της µετατροπής, της µεταβίβασης και της τροποποίησης, διαµορφώνει το φιλοσοφικό αξίωµα, που αποτελεί τη βάση για την αποτελεσµατική αντι- µετώπιση του πόνου[3]. 4. Αντίληψη (perception) Είναι η τελική διαδικασία κατά την οποία η µετατροπή, η µεταβίβαση και η τροποποίηση αλληλεπιδρούν µε τη µοναδική ψυχολογία του ατόµου, για να δηµιουργήσουν την τελική, υποκειµενική, συναισθηµατική εµπειρία, την οποία αντιλαµβανόµαστε σαν πόνο. Η εµπειρία αυτή εµπεριέχει µια δυσαρέσκεια-δυσφορία και µια επιθυµία αποφυγής[21]. Η αντίληψη του πόνου δεν περιλαµβάνει απλώς µια στιγµή προς στιγµή ανάλυση της προσαγωγού επιβλαβούς ώσης, που αναµεταδίδεται απλώς µε ένα καλωδιακό σύστηµα, αλλά είναι περισσότερο µια δυναµική και διάχυτη διαδικασία ικανή να µεταβληθεί και να τροποποιηθεί και η οποία επηρεάζεται από προηγούµενες εµπειρίες [10,11]. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Merskey H, Bogduk N: Classification of chronic pain. In James N Cambell (Ed): Pain 1994, An updated review. IASP press, Seattle 1994; p210. 2. Riedel W, Neck G: Nociception pain, and antinociception: current concepts. Z Rheumatol 2001; 60:404-15. 3. Ferrante FM: Σύγχρονες απόψεις για νευρικές οδούς και µηχανισµούς πόνου. Αντίδραση σε βλαπτικά ερεθίσµατα. Συµπόσιο: Οξύς πόνος, Ηράκλειο Κρήτης 1996,p12-4 4. Kittelberger PK, Boorsok D: Η νευρωνική βάση του πόνου. In: Borsook D, LeBel A, McPeek B (Eds): Εγχειρίδιο αντιµετώπισης του πόνου. Μετάφραση-επιµέλεια: Καµβύση- έα Σ, Εκδ. Λίτσας, Αθήνα 1998:p9-28 56

5. Millan MJ: Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002; 66:355-74. 6. Dickenson A: Pharmacology of pain transmission control. In: James N Cambell (Ed), Pain 1996, An updated review. IASP press, Seattle 1996, pp113-21. 7. Marshall D: Pain mechanisms and pain syndromes. Pain 1996, An updated review. Refresher courses. Ed. James N Cambell, Seattle 1996. 8. Τσολάκη Μ: Ο πόνος και η αντιµετώπισή του. Θέµατα Αναισθησιολογίας και Εντατικής Ιατρικής 1994: 8:7-38 9. Petersen-Felix S: Neuroplasticity and windup. Theoritical and Clinical Aspects. In: Proceedings of the 7 th World Congress of Veterinary Anaesthesia. Bern, Switzerland, Sept 2000; 20-23, pp:1-4. 10. Waterman-Pearson EA: Analgesia. In: Seymour C, Gleed R (Ed): Manual of small animal anaesthesia and analgesia. British Small Animal Veterinary Association, UK 1999, pp59-70 11. Loeser DJ, Meltzack R: Pain: an overview. The Lancet, 1999; 353:1607-9. 12. Treed RD, Meyer RA, Raja SN, et al: Peripheral and central mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Prog Neurobiol. 1992; 38:397-421. 13. Dirks J et al: Mechanisms of postoperative pain: Clinical indication for a contribution of central neuronal sensitization. Anesthesiology 2002; 97:1591-6. 14. Cervero F, Laird J, Garcia-Nicas E: Secondary hyperalgesia and presynaptic inhibition: An update. Eur J Pain 2003; 7:345-51. 15. Schmitt KT: Modulation of peripheral endogenous opioid analgesia by central afferent blockade. Anesthesiology 2003; 98:195-202. 16. Lascelles BDX: Clinical pharmacology of analgesics agents. In: Animal Pain. Ed. Hellebrekers LJ.Van der Wees Uitgeverij, Utrecht, The Netherlands, 2000; pp:85-116. 17. Nolan AM: Pharmacology of analgesic drugs. In: Pain Management in Animals, Flecknell P, Waterman-Pearson A (Eds), WB Saunders, London, 2000; pp: 21-52 18. Inturrisi CE: Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain 2002; 18(4 suppl): S3-13. 19. Pascoe PJ: Opioid analgesics. Vet Clin N Am Small: 2000b; 30:917-32. 20. Meltzak R and Wall PD: Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150:971-9. 21. Rainville P: Brain mechanisms of pain affect and pain modulation. Curr Opin Neurobiol 2002; 12:195-204. ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ: ΙΑΤΡΟΥ Χρήστος Επίκουρος Καθηγητής Αναισθησιολογίας ΗΜΗΤΡΑΣ 46, 68100, ΑΛΕΞ/ΠΟΛΗ τηλ. +30 25510-76121 e-mail: ciatrou@med.duth.gr Λέξεις κλειδιά: Πόνος, Αλγαισθησία 57