Ιωάννης Νιώπας, PhD Καθηγητής Κλινικής Φαρµακευτικής-Φαρµακοκινητικής Τµήµα Φαρµακευτικής, ΑΠΘ Γενόσηµα Φάρµακα του Καρδιαγγειακού Συστήµατος 9 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αθηροσκλήρωσης Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Βορείου Ελλάδος Θεσσαλονίκη, 28 Φεβρουαρίου - 2 Μαρτίου 2013
Τι είναι τα γενόσηµα φάρµακα? Γενόσηµο (generic) φάρµακο είναι ένα φαρµακευτικό προϊόν που έχει: Την ίδια δραστική ουσία µε το φαρµακευτικό προϊόν αναφοράς και την ίδια δόση Την ίδια φαρµακοµορφή και την ίδια οδό χορήγησης Έχει αποδειχθεί η βιοϊσοδυναµία του µε κατάλληλες µελέτες συγκριτικής βιοδιαθεσιµότητας Θεωρείται θεραπευτικά ισοδύναµο έχει παρόµοια αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια
Γενόσηµα φάρµακα: Κανονιστικό πλαίσιο Οδηγία 2001/83/EC, άρθρο 10 (1) και Κανονισµός (EC) 726/2004: Ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκοµίσει πλήρη φάκελο Το φάρµακο αναφοράς θα πρέπει να έχει πάρει άδεια κυκλοφορίας πριν τουλάχιστον 8 χρόνια Η περίοδος προστασίας/αποκλειστικότητας του φαρµάκου αναφοράς θα πρέπει να έχει λήξει Ο αιτών µπορεί να κάνει χρήση των δεδοµένων ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας του φαρµάκου αναφοράς
Διαγραµµατική απεικόνιση του CTD του ICH (M4)
Γενόσηµα φάρµακα: Ασφαλή και αποτελεσµατικά Θεωρούνται ασφαλή και αποτελεσµατικά φάρµακα και µπορούν να υποκαταστήσουν τα αντίστοιχα off-patent φάρµακα Μειώνουν το κόστος των συνταγογραφούµενων φαρµάκων Χρησιµοποιούνται όλο και περισσότερο (σε µερικές χώρες > 50% των εκτελούµενων συνταγών)
Φαρµακευτικά ισοδύναµα προϊόντα Περιέχουν την ίδια δραστική ουσία Ίδια φαρµακοµορφή Ίδια οδό χορήγησης Ίδια περιεκτικότητα ή συγκέντρωση Πληρούν τα ίδια συγκριτικά πρότυπα ποιότητας Διαφέρουν στα έκδοχα, µηχανισµούς αποδέσµευσης, διαδικασία παρασκευής, κ.ά.
Βιοϊσοδύναµα φαρµακευτικά προϊόντα Δύο φαρµακευτικά προϊόντα είναι βιοϊσοδύναµα όταν: Είναι φαρµακευτικά ισοδύναµα Η βιοδιαθεσιµότητα τους (ρυθµός και έκταση απορρόφησης), µετά από χορήγηση στην ίδια µοριακή δόση, βρίσκεται µέσα σε αποδεκτά προκαθορισµένα όρια (80% - 125%) Τα όρια αυτά τίθενται για τη διασφάλιση συγκρίσιµων in vivo δράσεων (π.χ. παρόµοια αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια)
Βιοϊσοδυναµία = Θεραπευτική Ισοδυναµία
Βιοδιαθεσιµότητα: Ορισµός Ως βιοδιαθεσιµότητα ορίζεται ο ρυθµός και η έκταση µε τα οποία η δραστική ουσία απορροφάται από µια φαρµακοµορφή και γίνεται διαθέσιµη στη γενική κυκλοφορία και τον τόπο δράσης της Οι φαρµακοκινητικές παράµετροι C max και t max εκφράζουν το ρυθµό απορρόφησης και η AUC την έκταση απορρόφησης
Απορρόφηση φαρµάκων από το έντερο (Βιοδιαθεσιµότητα από το στόµα) 1,2: Σταθερότητα + διαλυτότητα 3: Παθητική + ενεργητική µεταφορά 4: CYP3A4 + P-gp efflux 5: Μεταβολισµός
Βιοδιαθεσιµότητα Φαρµακοκινητικές Παράµετροι
Απόλυτη Βιοδιαθεσιµότητα
Σχετική Βιοδιαθεσιµότητα F = AUC Test /AUC Ref
Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιµότητα 1. Παράγοντες µορφοποίησης: - Έκδοχα - Μέγεθος τεµαχιδίων - Κρυσταλλική ή άµορφη φύση του φαρµάκου 2. Φυσιολογικοί παράγοντες: - Ρυθµός γαστρικής κένωσης - Εντερική κινητικότητα - Μεταβολές του γαστρεντερικού ph
Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιµότητα Για να απορροφηθεί ένα φάρµακο από το ΓΕΣ θα πρέπει προηγουµένως να έχει διαλυθεί Η απορρόφηση των φαρµάκων εξαρτάται από: 1) Το ρυθµό διάλυσης 2) Το ρυθµό διαπερατότητας Διάλυση περιοριστικό βήµα Διαφορές στη βιοδιαθεσιµότητα Οι παράγοντες µορφοποίησης µπορούν να οδηγήσουν σε ταχύτερο ή βραδύτερο ρυθµό διάλυσης και εποµένως να επηρεάσουν τη βιοδιαθεσιµότητα
Σχεδιασµός, Διεξαγωγή και Αξιολόγηση Μελετών Βιοϊσοδυναµίας Guideline: EMA (CPM/EWP/QWP/1401/98 Rev.1) Φαρµακευτικά προϊόντα άµεσης αποδέσµευσης µε συστηµατική δράση: Τυχαιοποιηµένος, δύο-περιόδων, δύοαλληλουχιών, εφάπαξ δόσης διασταυρωτός (crossover) σχεδιασµός Περίοδος απόπλυσης (washout period of 5 half-lifes)
Σχεδιασµός Μελετών Βιοϊσοδυναµίας Balance Crossover Design: Sequence: ΑΒ & ΒΑ
Μέτρα Βιοϊσοδυναµίας Δειγµατοληψία (χρονικά διαστήµατα): - C max, AUC 0-t (80% του AUC 0- ), AUC 0-72h - AUC 0-,T max, k el, T 1/2
Φάρµακα µε στενό θεραπευτικό δείκτη (NTIDs) Μέγεθος δείγµατος (Ν) για ένα λόγο (T/R) 0.95 και ισχύ 80% ISCV (%) 5 10 15 20 25 30 35 N (80-125%) 4 8 12 20 28 40 52 N (90-111%) 14 44 96 168 258 366 492
Εθελοντές Για τη µείωση της µεταβλητότητας οι µελέτες θα πρέπει να διεξάγονται σε υγιείς εθελοντές Κριτήρια ένταξης/αποκλεισµού: - Κατά προτίµηση µη-καπνιστές, χωρίς ιστορικό κατάχρησης αλκοόλης/εξαρτησιογόνων ουσιών - Φαινοτυπική και/ή γονοτυπική ανάλυση για φαρµακοκινητικούς λόγους και λόγους ασφαλείας - Σε σπάνιες περιπτώσεις µπορεί να συµµετέχουν ασθενείς
Τυποποίηση µελετών βιοϊσοδυναµίας Τυποποίηση µικρότερη µεταβλητότητα - Νηστεία τουλάχιστον 8 ωρών πριν τη λήψη του φαρµάκου - Λήψη φαρµάκου µε 240 ml νερό - Το πρώτο τυποποιηµένο γεύµα τουλάχιστον 4 ώρες µετά τη λήψη του φαρµάκου - Όχι άλλα φάρµακα (εξαίρεση αντιεµετικά) - Όχι άσκηση
Δειγµατοληψία Για την αξιόπιστη εκτίµηση των C max, AUC 0-t και AUC 0- απαιτείται συχνή δειγµατοληψία (> 3 δείγµατα) γύρω από το προβλεπόµενο T max και τουλάχιστον 3-4 δείγµατα στη φάση αποµάκρυνσης Για φάρµακα µε µεγάλο χρόνο ηµίσειας ζωής η δειγµατοληψία τερµατίζεται στις 72 ώρες (AUC 0-72h )
Ανάλυση Δειγµάτων στις Μελέτες Βιοϊσοδυναµίας Χρησιµοποιούνται επικυρωµένες βιοαναλυτικές µέθοδοι, π.χ. LC-MS/MS (CROs, GCP, GLP, SOPs, internal & external audits) Επικύρωση (validation) µεθόδου: Εκλεκτικότητα Ακρίβεια Γραµµικότητα Σταθερότητα Επαναληψιµότητα Ανάκτηση Όριο ποσοτικοποίησης Ανθεκτικότητα
Κριτήρια Βιοϊσοδυναµίας Αποδεκτά όρια βιοϊσοδυναµίας: - Για φάρµακα µε intra-subject CV < 30% (80%-125%), τόσο για το AUC όσο και το C max - Για highly variable drugs µε intra-subject CV 30-50% (69.84%-143.19%), µόνο για το C max
90% Διάστηµα εµπιστοσύνης Βιοϊσοδυναµίας (GMR)
Ratio of Geometric Mean (GMR) and 90% CI for AUC 0-t (ng.h/ml) Treatment Geometric Mean GMR (%) 90% CI Intra- Subject CV (%) Test 1943.80 98.7% 95.94% 102.09% 6.27 Reference 1964.12
Διαφορές Πρωτότυπων και Γενόσηµων Φαρµακευτικών Προϊόντων Υπήρξαν κάποιες ανέκδοτες αναφορές για τη µη θεραπευτική ισοδυναµία µεταξύ των πρωτότυπων και των αντίστοιχων γενόσηµων προϊόντων Οι αναφορές αφορούσαν κυρίως ψυχιατρικά φάρµακα (π.χ. κλοζαπίνη, βουπροπριόνη) ή φάρµακα µε στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. φαινυτοΐνη) Αφορούσαν τόσο την αποτελεσµατικότητα όσο και την ασφάλεια Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες για την κλοζαπίνη και εκτεταµένες ανασκοπήσεις της σχετικής βιβλιογραφίας για τα αντιεπιληπτικά και τα καρδιοαγγειακά φάρµακα δεν έδειξαν σηµαντικές διαφορές
Διαφορές Πρωτότυπων και Γενόσηµων Φαρµακευτικών Προϊόντων Οι προσδοκίες, οι πεποιθήσεις και οι προκαταλήψεις των ασθενών αλλά και των ιατρών για την ποιότητα των γενόσηµων φαρµάκων µπορεί να αιτιολογήσουν τυχόν διαφορές όσον αφορά την αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια του πρωτότυπου και γενόσηµου φαρµάκου Οι διαφορές αυτές µπορεί να παρατηρηθούν ιδιαίτερα στα ψυχιατρικά φάρµακα λόγω του placebo effect και του nocebo effect όπως άλλωστε συµβαίνει και στις κλινικές µελέτες Μερικές φορές µπορεί να εµφανισθούν αλλεργικές αντιδράσεις όταν κάποιος ασθενής είναι ευαίσθητος σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρµάκου (π.χ. χρωστικές), αλλά αυτό µπορεί να συµβεί τόσο στο πρωτότυπο όσο και στο γενόσηµο προϊόν
Γενετικός Πολυµορφισµός και Αλληλεπιδράσεις Καρδιαγγειακών Φαρµάκων Κλοπιδογρέλη Είναι προφάρµακο που µεταβολίζεται προς το δραστικό µεταβολίτη κυρίως από το CYP2C19 Υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακογενετικά tests για τον προσδιορισµό του CYP2C19 γονότυπου (PMs Συχνότητα: 2% για λευκούς, 4% για µαύρους, 14% για κινέζους) Οι PMs που παίρνουν τη συνήθη δόση κλοπιδογρέλης εµφανίζουν µειωµένη αποτελεσµατικότητα και αυξηµένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συµβάντα
Γενετικός Πολυµορφισµός και Αλληλεπιδράσεις Καρδιαγγειακών Φαρµάκων Αλληλεπίδραση Κλοπιδογρέλης Οµεπραζόλης Συγχορήγηση µε οµεπραζόλη ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 - οδηγεί σε σηµαντική µείωση του δραστικού µεταβολίτη και της αντιαιµοπεταλιακής δράσης Ο συνδυασµός οδηγεί σε αυξηµένο κίνδυνο για καρδιακές προσβολές ή εγκεφαλικά επεισόδια. Η αλληλεπίδραση είναι κλινικά σηµαντική στους EMs και µη σηµαντική στους PMs Στις περιπτώσεις αυτές η οµεπραζόλη ή η ισοµεπραζόλη µπορεί να αντικατασταθεί από άλλους PPIs που είναι ασθενέστεροι αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. παντοπραζόλη)
Γενετικός Πολυµορφισµός και Αλληλεπιδράσεις Καρδιαγγειακών Φαρµάκων Αλληλεπιδράσεις µε στατίνες (σιµβαστατίνη/λοβαστατίνη) Τα φάρµακα έχουν µικρή βιοδιαθεσιµότητα (περίπου 5%) λόγω εκτεταµένου µεταβολισµού πρώτης-διόδου από το CYP3A4 Συγχορήγηση µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κλαριθροµυκίνη, χυµός grapefruit) µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας 10 φορές Η ατορβαστατίνη έχει βιοδιαθεσιµότητα 15% και εµφανίζει µικρότερο κίνδυνο (3.3 φορές) τοξικότητας όταν συγχορηγείται µε αναστολείς του CYP3A4 Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις ραβδοµυόλυσης από στατίνες που αναφέρθηκαν οι ασθενείς έπαιρναν και αναστολείς του CYP3A4
Συµπεράσµατα Οι µελέτες ΒΕ παίζουν σηµαντικό ρόλο για την έγκριση της άδειας κυκλοφορίας των γενόσηµων φαρµάκων από τις ρυθµιστικές αρχές Επιταχύνουν τις διαδικασίες έγκρισης και µειώνουν το κόστος απόδειξης της θεραπευτικής ισοδυναµίας Συµβάλλουν στη µείωση του κόστους της φαρµακευτικής δαπάνης κάνοντας προσβάσιµα ακριβά φάρµακα και βελτιώνουν τη συµµόρφωση µε τη θεραπευτική αγωγή Συµβάλλουν στην εξοικονόµηση κεφαλαίων για επιδότηση ακριβών θεραπειών και προάγουν την ανάπτυξη πρωτοπόρων ουσιών Ενισχύουν την ανάπτυξη της εγχώριας φαρµακευτικής βιοµηχανίας γενοσήµων φαρµάκων (Έκθεση McKinsey 2011 Αναδυόµενοι Αστέρες)
Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!