ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΙΙ. Γενικές έννοιες (Θεωρία υποδοχέων - Αγωνιστής ανταγωνιστής) Σηµεία ράσης Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων

ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΙΙ Γενικές έννοιες (Θεωρία υποδοχέων - Αγωνιστής ανταγωνιστής) Σηµεία ράσης Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων Υποδοχείς (φαρµάκων) και ενδοκυττάριες σηµατοδοτικές πορείες - Συστήµατα Μεταγωγής Σήµατος

ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Σηµεία δράσης (υποδοχείς) Μηχανισµός δράσης Φαρµακολογικό αποτέλεσµα (ενέργεια) Κλινική εφαρµογή (ένδειξη)

Υποδοχείς Ορισµός: Λειτουργικά µεγαλοµόρια που αποτελούν εκλεκτικά σηµεία δράσης των φαρµάκων. Είδη υποδοχέων (R): 1. Ενεργοί ( ιεγερτικοί, Ανασταλτικοί) - Ra (active) 2. Αδρανείς - Ri (inactive)

Η έννοια του αγωνιστή Ι. ράση αγωνιστή Μεγάλη χηµική συγγένεια προς το ενεργό κέντρο των υποδοχέων Ενδογενής δραστικότητα: σταδιακή ενεργοποίηση όλων των υποδοχέων (µετάπτωση των Ri σε Ra) ΙΙ. ράση ατελούς (ή µερικού) αγωνιστή Χηµική συγγένεια µε µικρή ενδογενή δραστικότητα: περιορισµένη µετάπτωση των Ri σε Ra

Συγγένεια Υποδοχέα-Αγωνιστή Χηµική συγγένεια υνάµεις Στερεοϊσοµέρεια

Σχέση δοµής-δράσης SAR (structure-activity relationship)

Ισχύς (µέγιστη) αποτελεσµατικότητα Potency (maximal) efficacy

Η έννοια του ανταγωνιστή ΙΙΙ. ράση ανταγωνιστή Μεγάλη ή µικρή χηµική συγγένεια προς τους υποδοχείς: σύνδεση στο ενεργό κέντρο Ασήµαντη ή µηδενική ενδογενής δραστικότητα: αδυναµία µετάπτωσης των υποδοχέων Ri σε Ra IV. ράση µη συναγωνιστικού ανταγωνιστή Αλλοστερική επίδραση στον υποδοχέα, µε σύνδεση του ανταγωνιστή σε άλλο σηµείο από το ενεργό κέντρο

Μη-συναγωνιστικοί ανταγωνιστές (αλλοστερισµός) Μη-αντιστρεπτοί ανταγωνιστές

V. ράση αντίστροφου αγωνιστή Χηµική συγγένεια προς τονικούς υποδοχείς Ri (πρόσδεση εκτός ενεργού κέντρου) Οι τονικοί υποδοχείς Ri υπάρχουν σε φυσιολογικά και σε νεοπλασµατικά κύτταρα και εµφανίζουν αυτοµατία διεγερσιµότητας χωρίς την παρουσία κάποιου αγωνιστή Για τους τονικούς υποδοχείς, είναι δύσκολη η διάκριση µεταξύ ενός ανταγωνιστή και ενός αντίστροφου αγωνιστή

Πλήρεις µερικοί vs αντίστροφοι αγωνιστές

ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΙΙ Γενικές έννοιες (Θεωρία υποδοχέων - Αγωνιστής ανταγωνιστής) Σηµεία ράσης Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων Γενική επισκόπιση

Κυτταρική απόκριση

Ανασκόπηση Ι Θεωρία υποδοχέων Αγωνιστής Ανταγωνιστής Σηµεία ράσης Φαρµάκων Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων

ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΙΙ Γενικές έννοιες (Θεωρία υποδοχέων - Αγωνιστής ανταγωνιστής) Σηµεία ράσης Μοριακοί Μηχανισµοί ράσης Φαρµάκων Υποδοχείς (φαρµάκων) και ενδοκυττάριες σηµατοδοτικές πορείες - Συστήµατα Μεταγωγής Σήµατος

Γενικά Χαρακτηριστικά Συστηµάτων Μεταγωγής Σήµατος σήµα τύποι υποδοχέων δεύτερα µηνύµατα αγγελιοφόροι ένζυµα - τελεστές και σηµατοδοτικοί καταρράχτες «γρήγορη» «αργή» σηµατοδότηση ενίσχυση (σήµατος) ολοκλήρωση (σηµάτων) απευαισθητοποίηση προσαρµογείς πρωτεϊνικά ικριώµατα (πρωτεΐνες χωρίς ενζυµική δράση που αναγνωρίζουν συγκεκριµένα µοτίβα) αντιστρεπτές βιοχηµικές αντιδράσεις διακόπτες ON-OFF (φωσφορυλίωση υδρόλυση GTP)

Κατηγορίες Υποδοχέων Μεταγωγή Σήµατος

1. Υποδοχείς που είναι δίαυλοι ιόντων

ΝAChR GABA A βενζοδιαζεπίνες (BDZ) βαρβιτουρικά

Τοξίνες που επηρεάζουν ιοντικούς διαύλους

2. Υποδοχείς που είναι µεταγραφικοί παράγοντες

Ανασκόπηση ΙΙ Γενικά χαρακτηριστικά και κοινές αρχές σηµατοδότησης Κατηγορίες υποδοχέων Μοριακή Φαρµακολογία και Σηµατοδότηση Υποδοχείς 1: δίαυλοι ιόντων Υποδοχείς 2: µεταγραφικοί παράγοντες Φαρµακολογικές επιπλοκές

3. Υποδοχείς που συζεύγνυνται µε πρωτεΐνες G (GPCRs, 7TMRs, serpentine receptors) τοπολογία του β 2 αδρενεργικού υποδοχέα

Σηµατοδότηση µέσω GPCR: η έννοια της σηµατοδοτικής τριάδας (υποδοχέας πρωτεΐνη G τελεστής)

εύτεροι αγγελιοφόροι και τελεστές αδενυλική κυκλάση γουανυλική κυκλάση φωσφολιπάση C φωσφοϊνοσιτιδίων πρωτεϊνική κινάση Α PKA πρωτεϊνική κινάση G PKG πρωτεϊνική κινάση C PKC υποδοχέας IP 3 - δίαυλος Ca 2+ IP3Rs-Ca 2+

Πρωτεΐνες G «Βιολογικές δράσεις» 20 α-subunits 6 β-subunits 11 γ-subunits 7 families: α s, α q, α 11, α ο, α i, α 12, α 13 4 functional groups: α s, α q/11, α i/o, α 12/13 Γεύση και οσµή (~1000) Όραση Νευροδιαβίβαση Λειτουργία ενδοκρινών και εξωκρινών αδένων Χηµειοταξία Εξωκύττωση Έλεγχος πίεσης αίµατος Ανοσολογική αντίδραση Εµβρυογένεση Ανάπτυξη Κυτταρικός πολλαπλασιασµός και διαφοροποίηση Ογκογένεση

Η αντίδραση GTPάσης GDP GTP Τριµερικές πρωτεΐνες G (Gα υποµονάδες) GTPάσες µικρού µοριακού βάρους (Ras, Rac, Rho, Ran, Rab, Rheb, κτλ)

Τελεστές των α και βγ υποµονάδων

Παράδειγµα 1: camp Ενεργοποίηση/αναστολή αδενυλικής κυκλάσης από τις πρωτεΐνες Gs και Gi/o, αύξηση/µείωση camp

Σηµατοδότηση ενός β-αδρενεργικού υποδοχέα (βar1,2) µέσω Gs PDE

Παράδειγµα 2: τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και διακυλογλυκερόλη (DAG) Ενεργοποίηση PLCβ, υδρόλυση PIP 2 και σύνθεση IP 3 και DAG από τις πρωτεΐνες G q/11

Υδρόλυση PIP 2 στην πλασµατική µεµβράνη και απελευθέρωση IP 3 στο κυτόπλασµα δείγµα ελέγχου αγωνιστής, 5 min

PLC και ρύθµιση ενδοκυτταρικού ασβεστίου και πρωτεϊνικής φωσφορυλίωσης

Παράδειγµα 3: µονοξείδιο του αζώτου NO ως δεύτερος αγγελιοφόρος

Σηµατοδότηση µέσω GPCR: γενική επισκόπηση

Σηµατοδότηση µέσω GPCR και µηχανισµοί ελέγχου απενεργοποίηση 2ων µηνυµάτων εσωτερίκευση υποδοχέων