ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Transcript

1 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΗΜΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ (ΕΝΕΡΓΕΙΑ) ΠΙΘΑΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ (ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ) Φαρμακολογική ενέργεια: αναγνώριση μόνο ως μεταβολή σε κάποια φυσιολογική λειτουργία ενός ζωντανού οργανισμού (επίταση ή καταστολή) (ποσοτική και όχι ποιοτική επίδραση)

2 ΣΧΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ - ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Για τα περισσότερα φάρμακα, ισχύει το αξίωμα: Η συγκέντρωσή στο πλάσμα καθορίζει τόσο το θεραπευτικό αποτέλεσμα όσο και την εμφάνιση παρενεργειών

3

4 Δευτερεύουσες ενέργειες (π.χ. μη-επιδιωκόμενο βιολογικό αποτέλεσμα, ανεπιθύμητες ενέργειες, παρενέργειες) Κύρια ενέργεια (επιθυμητή) ΕΝΔΕΙΞΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΔΕΙΚΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

5 ΑΡΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Η συγκέντρωση στο πλάσμα καθορίζει το φαρμακολογικό αποτέλεσμα και δίνει χρήσιμες πληροφορίες για την: α. Αποτελεσματικότητα β. Ισχύ γ. Ασφάλεια

6 Ισχύς Potency (μέγιστη) Αποτελεσματικότητα (maximal) Efficacy

7 Η ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΩΣ ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ Βαθμιαία απάντηση (ένα όργανο ή ένα άτομο) Καμπύλη απάντησης Σύσπαση αναρτημένου τμήματος εντέρου πειραματοζώου ως συνάρτηση της συγκέντρωσης χολινεργικών ουσιών

8 Κατανομή συχνοτήτων Ποσοστιαία απάντηση (πληθυσμός) - Καμπύλη Gauss: Ελάχιστη δόση, Διάμεση δόση, Μέγιστη δόση

9 Κατανομή αθροιστικών (πληθυσμιακών) συχνοτήτων Κατανομή συχνοτήτων

10 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Διάμεση αποτελεσματική ή δραστική δόση (ED 50, median effective dose) Διάμεση θανατηφόρα δόση (LD 50, median lethal dose) Διάμεση τοξική δόση (TD 50 median toxic dose). Δείκτης ασφαλείας: LD 50 / ED 50 Θεραπευτικός δείκτης: TD 50 / ED 50 Θεραπευτικό εύρος (ή παράθυρο): TD 0.1 / ED 99.9 Κλινικός δείκτης ασφαλείας

11 ED 50, median effective dose LD 50, median lethal dose TD 50 median toxic dose Δείκτης ασφαλείας: LD 50 / ED 50 Θεραπευτικός δείκτης: TD 50 / ED 50 Θεραπευτικό εύρος (ή παράθυρο): TD 0.1 / ED 99.9

12 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΙΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 1. Χημική δομή (qsar, structure-activity relationship, L-μορφές>D-μορφές) 2. Οδός χορήγησης και φαρμακοτεχνική μορφή (PK: βιοδιαθεσιμότητα, σημεία δράσης, ταχύτητα/διάρκεια) 3. Βάρος του σώματος Τύπος του Clark για τα παιδιά:» βάρος σε Kg Παιδική δόση = x δόση ενήλικα 70 [Μέση επιφάνεια σώματος: 1.85 m 2 ] 4. Ηλικία (νεογνά, ηλικιωμένα άτομα: ηπατική και νεφρική λειτουργία) 5. Ατομική ευαισθησία (βιολογικό υπόστρωμα/γενετικό υπόβαθρο: αντιδράσεις ιδιοσυγκρασίας, αλλεργία)

13 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΙΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 6. Ανάπτυξη αντοχής στο φάρμακο (αντοχή/ταχυφυλαξία: φάρμακο, διασταυρούμενη αντοχή, χρόνια εξάρτηση) Χρόνια χρήση και διακοπή φαρμάκου: στερητικά σύνδρομα, β-blockers, γλυκοκορτικοειδή) 7. Ανάπτυξη αντίστασης (αντιμικροβιακά/αντικαρκινικά φάρμακα) 8. Ψυχολογικοί παράγοντες (εικονικό φάρμακο, φαινόμενο placebo) 9. Παθολογικές καταστάσεις (π.χ. αντιπυρετικά, βρογχόσπασμος και ατροπίνη, χρόνια εξάρτηση και ναλοξόνη) 10. Παρουσία άλλων φαρμάκων (αλληλεπιδράσεις φαρμάκων)

14 ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΛΛΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ: ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ - ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ Ανταγωνισμός: 1. Φαρμακολογικός (ή Βιολογικός) α. συναγωνιστικός β. μη συναγωνιστικός 2. Χημικός 3. Φυσιολογικός 4. Βιοχημικός (ή Έμμεσος) (PK) Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

15 ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΑΛΛΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ: ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ - ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ Συνέργεια: 1. Αθροιστική: ΕΑΒ = ΕΑ + ΕΒ = 2 2. Δυναμική: ΕΑΒ > ΕΑ + ΕΒ > 2 3. Ενισχυτική: ΕΑΒ > ΕΑ + ΕΒ > 1 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων - υπνωτικά/κατασταλτικά φάρμακα - τριμεθοπρίμη+σουλφοναμίδιο - κωδεΐνη+παρακεταμόλη - αμοξυκιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ

16 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΗΜΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ (ΕΝΕΡΓΕΙΑ) ΠΙΘΑΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ (ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ) Ερμηνεία των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, σχεδιασμός νέων φαρμάκων, ερμηνεία φαινομένων όπως αντίσταση, αντοχή, ερμηνεία αθροιστικών / συνεργιστικών δράσεων ΘΕΩΡΙΑ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

17 Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Drug receptors Drug - receptor interactions Ορισμός: Λειτουργικά ενδογενή μεγαλομόρια που αποτελούν εκλεκτικά σημεία δράσης των φαρμάκων α. Υψηλή χημική συγγένεια (συγκεντρώσεις του φαρμάκου μικρότερες του 10-6 Μ) β. Νόμος δράσης των μαζών (επίταση με την αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου) γ. Μέγιστο σημείο κορεσμού Μέγιστο αποτέλεσμα δ. Σταθερή βιολογική απάντηση

18 Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ορισμός: Λειτουργικά ενδογενή μεγαλομόρια που αποτελούν εκλεκτικά σημεία δράσης των φαρμάκων 1. Μεγαλομόρια : πρωτεΐνες, DNA/RNA,? 2. Όλα τα φάρμακα δρουν μέσω υποδοχέων? 3. Ποιοτική και ποσοτική ανάλυση υποδοχέων των φαρμάκων?

19 21.000, φαρμακευτικά προϊόντα 1.357, μοναδικά φάρμακα 1.204, μικρά μόρια 166, βιοτεχνολογικά

20 324 υποδοχείς φαρμάκων ( ) υποδοχείς GPCR τύπου ροδοψίνης πυρηνικοί υποδοχείς ιοντικοί δίαυλοι ελεγχόμενοι από πρόσδεμα τασοελεγχόμενοι ιοντικοί δίαυλοι πρωτεΐνες σύνδεσης πενικιλλίνης Γνώση της επίδρασης φαρμάκων σε αυτούς τους υποδοχείς Γνώση της λειτουργίας των υποδοχέων στη ρύθμιση ενδογενών πορειών και κυτταρικών λειτουργιών

21 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Είδη υποδοχέων (R): 1. Ενεργοί (Διεγερτικοί, Ανασταλτικοί) - Ra (active) 2. Αδρανείς - Ri (inactive) R a R i ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ

22 Η έννοια του αγωνιστή R a R i ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Ι. Δράση αγωνιστή Μεγάλη χημική συγγένεια προς το ενεργό κέντρο των υποδοχέων Ενδογενής δραστικότητα: σταδιακή ενεργοποίηση όλων των υποδοχέων (μετάπτωση των Ri σε Ra) ΙΙ. Δράση ατελούς (ή μερικού) αγωνιστή Χημική συγγένεια με μικρή ενδογενή δραστικότητα: περιορισμένη μετάπτωση των Ri σε Ra

23

24 Συγγένεια Υποδοχέα-Αγωνιστή Χημική συγγένεια Δυνάμεις Στερεοϊσομέρεια (L-ισομερή > D-ισομερή)

25 Σχέση σύνδεσης (συγγένειας) και αποτελέσματος (ενέργειας)

26 Πλήρεις και μερικοί αγωνιστές

27 Η έννοια του ανταγωνιστή ΙΙΙ. Δράση ανταγωνιστή R a ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Μεγάλη ή μικρή χημική συγγένεια προς τους υποδοχείς: σύνδεση στο ενεργό κέντρο R a Ασήμαντη ή μηδενική ενδογενής δραστικότητα: αδυναμία μετάπτωσης των υποδοχέων Ri σε Ra R i Χ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ Χ R i IV. Δράση μη συναγωνιστικού ανταγωνιστή Αλλοστερική επίδραση στον υποδοχέα, με σύνδεση του ανταγωνιστή σε άλλο σημείο από το ενεργό κέντρο

28

29 Μη-συναγωνιστικοί ανταγωνιστές (αλλοστερισμός) Μη-αντιστρεπτοί ανταγωνιστές

30 R a R i ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ V. Η έννοια του αντίστροφου αγωνιστή Χημική συγγένεια προς τονικούς υποδοχείς Ri (πρόσδεση εκτός ενεργού κέντρου) Οι τονικοί υποδοχείς Ri υπάρχουν σε φυσιολογικά και σε νεοπλασματικά κύτταρα και εμφανίζουν αυτοματία διεγερσιμότητας χωρίς την παρουσία κάποιου αγωνιστή Για τους τονικούς υποδοχείς, είναι δύσκολη η διάκριση μεταξύ ενός ανταγωνιστή και ενός αντίστροφου αγωνιστή

31

32 R a R i ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ VI. Η έννοια του άτυπου αγωνιστή ή biased agonist Μεγάλη χημική συγγένεια προς το ενεργό κέντρο των υποδοχέων (όπως τυπικός αγωνιστής) Ενδογενής δραστικότητα: σταδιακή ενεργοποίηση όλων των υποδοχέων Ri σε μία εναλλακτική μορφή Ra Εμφάνιση ενός υποσυνόλου του αποτελέσματος της ενεργοποίησης του υποδοχέα σε σύγκριση με τυπικούς αγωνιστές (βλ. GPCR) και πάλι, δύσκολη η διάκριση μεταξύ ενός ανταγωνιστή και ενός biased αγωνιστή

33 Πλήρεις μερικοί vs αντίστροφοι αγωνιστές

34 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΗΜΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ (ΕΝΕΡΓΕΙΑ) ΠΙΘΑΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ (ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ) Ερμηνεία των θεραπευτικών και ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, σχεδιασμός νέων φαρμάκων, ερμηνεία φαινομένων όπως αντίσταση, αντοχή, ερμηνεία ανταγωνιστικών / συνεργιστικών δράσεων ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΓΩΓΗ ΣΗΜΑΤΟΣ

35 Κατηγορίες Υποδοχέων Ενδοκυττάρια Μεταγωγή Σήματος

36

37 ΝAChR ΝAChR GABA A GABA A ΑCh α Na + Na + δ γ α αγ β δ ΑCh α β GABA GABA Cl - Cl - ΑCh β α α β β α γ γ GABA β α GABA BDZ BDZ Πλασματική μεμβράνη Στεροειδής ορμόνη HSP90 ΝR Πυρήνας ΝR HSP90 ΝR ΝR προαγωγέας μεταγραφή γονίδιο

38 Φαρμακολογικά σημαντικά χαρακτηριστικά συστημάτων μεταγωγής σήματος συστήματα δεύτερων αγγελιοφόρων (camp, cgmp, IP 3, DAG, Ca 2+, NO, PIP 3 ) και φωσφορυλίωση πρωτεϊνών/ενζύμων, ρύθμιση διαύλων, γονιδιακή ρύθμιση αλληλεπίδραση των ενδοκυττάριων συστημάτων μεταγωγής σήματος από διαφορετικούς υποδοχείς, ολοκλήρωση σηματοδότησης από δεύτερους αγγελιοφόρους aυξομείωση αριθμού υποδοχέων, συνήθως μέσω εσωτερίκευσης/ενδοκύτωσης υποδοχέων (συνήθως GPCR) ή/και μεταγραφικής ρύθμισης ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ νευροδιαβίβαση (ΚΝΣ, ΠΝΣ, ΑΝΣ) μεταβολισμός μυϊκή συστολή και χάλαση (λείες μυϊκές ίνες, αγγεία, τοιχώματα, σφιγκτήρες, καρδιακές ίνες) βρογχοδιαστολή/συστολή εκκρίσεις (ενδοκρινείς και εξωκρινείς αδένες)