(παρακρινής δράση της ΝΑ). Η διχογνωµία αυτή οφείλεται κυρίως σε παρατηρήσεις που έγιναν µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο. Υπάρχουν, πράγµατι,

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο εγκέφαλος σχηµατίζεται από διαδοχικές διεργασίες όπως είναι η γέννηση, ο πολλαπλασιασµός, η µετανάστευση και η διαφοροποίηση των νευρικών κυττάρων, και τέλος, ο σχηµατισµός λειτουργικών κυκλωµάτων. Ο φλοιός των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων εµφανίζει πολύπλοκη κατασκευή, από επαναλαµβανόµενες, όµως, µορφολογικές και λειτουργικές µονάδες, και ιδιαιτερότητα στον τρόπο που αναπτύσσεται, γεγονότα που τον έχουν αναδείξει ως πρότυπη περιοχή για τη µελέτη των διεργασιών αυτών. Η ανάπτυξη του φλοιού ελέγχεται ή επηρεάζεται από ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. Μεταξύ των εξωγενών παραγόντων, ιδιαίτερη σηµασία αποδίδεται στον ρόλο που διαδραµατίζουν τα µονοαµινεργικά συστήµατα. Σε ό,τι αφορά το νοραδρενεργικό σύστηµα, ειδικότερα, διάφορα πειραµατικά δεδοµένα δείχνουν αρκετά πειστικά, χωρίς όµως να εξαντλούν το θέµα, ότι η νοραδρεναλίνη (ΝΑ) ασκεί αναπτυξιακή δράση. Έχει διαπιστωθεί ότι στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης οι νοραδρενεργικές ίνες διανέµονται στις στιβάδες του φλοιού που δηµιουργούνται πρώτες και σχηµατίζουν συνάψεις µε τους νευρώνες τους. Με τον τρόπο αυτό οι νοραδρενεργικές ίνες επηρεάζουν άµεσα τις διεργασίες εκείνες που έχουν ως αποτέλεσµα τον σχηµατισµό του εξάστιβου φλοιού και των συνδέσεών του µε φλοιικές και υποφλοιικές περιοχές. Η λειτουργική δράση της ΝΑ είναι ιδιαίτερα σηµαντική. Οι νοραδρενεργικές ίνες εκφύονται από νευρώνες του στελέχους του εγκεφάλου και διανέµονται σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου µυελού, ασκώντας διεγερτική ή ανασταλτική δράση. Ειδικότερα, οι ίνες που διανέµονται στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων εκφύονται από τους νευρώνες του υποµέλανα τόπου. Ο τρόπος µε τον οποίο διανέµονται οι νοραδρενεργικές ίνες στον φλοιό επιτρέπει στην ΝΑ να επηρεάζει τη λειτουργία όλων των νευρώνων του που έχουν τους κατάλληλους υποδοχείς. ιχογνωµία υπάρχει µεταξύ των ερευνητών για το αν η ΝΑ ασκεί τη δράση της σε συναπτικές ή σε εξωσυναπτικές θέσεις 1

(παρακρινής δράση της ΝΑ). Η διχογνωµία αυτή οφείλεται κυρίως σε παρατηρήσεις που έγιναν µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο. Υπάρχουν, πράγµατι, διαφορετικές εκτιµήσεις σε ό,τι αφορά το ποσοστό των διογκώσεων των νοραδρενεργικών ινών που σχηµατίζουν συνάψεις. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιµη η διεξοδική µελέτη της ανάπτυξης του νοραδρενεργικού συστήµατος στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων σε µικροσκοπικό και σε υπερµικροσκοπικό επίπεδο. Στο πεδίο αυτό υπάρχουν λίγες µελέτες, στις οποίες χρησιµοποιήθηκαν παλαιότερες µέθοδοι, που αντιµετωπίζουν το θέµα αποσπασµατικά. Στην εργασία αυτή µελετήθηκαν συγκριτικά δύο περιοχές του φλοιού των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων, ο οπτικός και ο κινητικός φλοιός, και έγιναν συγκρίσεις µε µια υποφλοιική περιοχή, τον ραχιαίο έξω γονατώδη πυρήνα του µεταθαλάµου, που στέλνει ίνες στον οπτικό φλοιό και δέχεται ίνες από αυτόν. Για τον σκοπό αυτό χρησιµοποιήθηκε η εξαιρετικά ευαίσθητη µέθοδος της αβιδίνης-βιοτίνης µε αντισώµατα εναντίον της υδροξυλάσης β της ντοπαµίνης (του βιοσυνθετικού ενζύµου της ΝΑ) και επιλέχθηκε ως πειραµατόζωο ο επίµυς που έχει σηµαντικά πλεονεκτήµατα για τέτοιου είδους µελέτες. Πιο συγκεκριµένα, οι στόχοι της µελέτης αυτής ήταν οι εξής: 1) να περιγραφεί ο τρόπος µε τον οποίο εγκαθίσταται η νοραδρενεργική εννεύρωση κατά τη διάρκεια της µεταγεννητικής ανάπτυξης και να προσδιοριστεί η ηλικία κατά την οποία παρατηρείται για πρώτη φορά το πρότυπο κατανοµής των νοραδρενεργικών ινών που υπάρχει στον ενήλικο επίµυ, 2) να περιγραφούν τα υπερµικροσκοπικά µορφολογικά χαρακτηριστικά των νοραδρενεργικών συνάψεων και να διαπιστωθεί αν αυτά µεταβάλλονται µε την πάροδο της ηλικίας, 3) να διαπιστωθεί αν τα χαρακτηριστικά των νοραδρενεργικών συνάψεων διαφέρουν µεταξύ των δύο φλοιικών περιοχών ή µεταξύ των περιοχών αυτών και του ραχιαίου έξω γονατώδη πυρήνα του µεταθαλάµου, 4) να ελεγχθεί µε βάση τα ανατοµικά δεδοµένα η ενδεχόµενη συµµετοχή της ΝΑ σε αναπτυξιακές διεργασίες και 5) να διερευνηθεί αν υπάρχουν διαφορές µεταξύ του νοραδρενεργικού και του σεροτονινεργικού 2

συστήµατος, κάτι που θα µπορούσε να οδηγήσει στη διατύπωση γενικότερων συµπερασµάτων για τον τρόπο ανάπτυξης και λειτουργίας των µονοαµινεργικών συστηµάτων. Τέλος, θα ήταν χρήσιµο να επισηµανθεί ο διαρκώς αυξανόµενος αριθµός ασθενειών του ΝΣ που, σήµερα τουλάχιστον, πιστεύεται ότι οφείλονται σε ανωµαλίες κατά τη διάπλαση του φλοιού των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων. Είναι, εποµένως, επιτακτική η ανάγκη λεπτοµερούς περιγραφής του τρόπου µε τον οποίο αναπτύσσονται οι διάφορες περιοχές του φλοιού και τα διάφορα χηµικά συστήµατα που ελέγχουν τη λειτουργία του. Η παρούσα εργασία χωρίζεται σε τρία κύρια µέρη. Στο πρώτο µέρος γίνεται η βιβλιογραφική ανασκόπηση των δεδοµένων που υπάρχουν για την κυτταροαρχιτεκτονική του φλοιού, για τις συνδέσεις του οπτικού και του κινητικού φλοιού, για τον τρόπο που αναπτύσσεται ο φλοιός των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων, για το νοραδρενεργικό σύστηµα και για τον τρόπο µε τον οποίο το σύστηµα αυτό αναπτύσσεται στον φλοιό τέλος, περιγράφεται ο ραχιαίος έξω γονατώδης πυρήνας του µεταθαλάµου και ό,τι είναι γνωστό για το νοραδρενεργικό σύστηµα στην περιοχή αυτή. Στο δεύτερο µέρος περιγράφεται σύντοµα η «λογική» της µεθόδου, το πειραµατικό υλικό και η τεχνική και ο τρόπος που έγινε η επεξεργασία και η ανάλυση των αποτελεσµάτων. Τέλος, στο τρίτο µέρος περιγράφονται τα αποτελέσµατα των παρατηρήσεών µας µε το οπτικό και το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο από τον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων και τον ραχιαίο έξω γονατώδη πυρήνα του µεταθαλάµου και ακολουθεί η συζήτηση µε τα συµπεράσµατα. 3

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η εργασία αυτή εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Ανατοµικής και Ιστολογίας του Τµήµατος Κτηνιατρικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης. Οφείλω ένα θερµό ευχαριστώ στον επιβλέποντά µου, Καθηγητή Αθανάσιο Ντινόπουλο, όχι µόνο για την άγρυπνη καθοδήγηση και τη γόνιµη κριτική του σε επιστηµονικά θέµατα, αλλά και διότι µου δίδαξε ήθος και συνέπεια. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τον Καθηγητή Ιωάννη Παρναβέλα και την Επίκ. Καθηγήτρια Ιωάννα ωρή, µέλη της συµβουλευτικής επιτροπής, για τη συνεχή παρακολούθηση και ενθάρρυνση της ερευνητικής µου προσπάθειας. Ευχαριστώ, επίσης, τον Οµότιµο Καθηγητή Αζαρία Καραµανλίδη, µέλος της συµβουλευτικής επιτροπής επί µεγάλο χρονικό διάστηµα, για τις εύστοχες παρατηρήσεις του και τον Αναπλ. Καθηγητή Ιωάννη Αντωνόπουλο, µέλος της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής για τις πολύτιµες υποδείξεις του. Οµοίως, ευχαριστώ, τα υπόλοιπα µέλη της εξεταστικής επιτροπής, Καθηγητές Στέφανο Λέκκα, Ιωάννη Μάγρα, Αναστάσιο Μάνθο και την Αναπλ. Καθηγήτρια Αντωνία Σιόγκα για τις συµβουλές και τις παρατηρήσεις τους στη διόρθωση των χειρογράφων. Θερµά ευχαριστώ τα µέλη του εργαστηρίου Ανατοµικής και Ιστολογίας, Χρήστο ρόσο, Θεοδόση Ζλάτη, Άννα Τσιπηνιά, Πολυχρόνη Τσουµπελίδη, Γιώργο Φαρδέλα, Στέλιο Χριστοδούλου και κυρίως την Μαρία Χιωτέλη για τη βοήθεια που µου προσέφεραν σε τεχνικά και άλλα θέµατα. Θερµές ευχαριστίες εκφράζω στον Αναπλ. Καθηγητή Χρήστο Μπάτζιο για τη συµβολή του στην στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων. Ένα µεγάλο ευχαριστώ στις φίλες και συνεργάτιδές µου Βιβή Σοφού και Θέτιδα Ζαχαράκη για τη συµπαράσταση και την υποµονή που µου έδειξαν και διότι ήταν πάντα εκεί όταν τις χρειαζόµουν. Ευχαριστώ, επίσης, το Ίδρυµα Κρατικών Υποτροφιών για την υποτροφία που µου χορήγησε ώστε να ολοκληρώσω τη διδακτορική διατριβή µου. Τέλος, ευχαριστώ την οικογένεια µου και αυτούς που στάθηκαν δίπλα µου για την κατανόηση, την υποστήριξη και τη φροντίδα που µου προσέφεραν. 4

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 1. Ο φλοιός των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων Ο φλοιός των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων αποτελείται από νευρικά και νευρογλοιακά κύτταρα, τα οποία στο νεοχιτώνιο οργανώνονται σε έξι στιβάδες. Η διαµόρφωση των στιβάδων αυτών, που αριθµούνται µε τους λατινικούς αριθµούς Ι-VI, οφείλεται κυρίως σε διαφορές στα µορφολογικά χαρακτηριστικά, την πυκνότητα και τις συνδέσεις των κυττάρων που τις αποτελούν. Τα κύτταρα που βρίσκονται στην ίδια στιβάδα γεννιούνται ταυτόχρονα (Angevine και Sidman, 1961 Berry και Εayrs, 1963) και έχουν κοινά µορφολογικά χαρακτηριστικά και τις ίδιες φυσιολογικές ιδιότητες (Parnavelas και συν., 1988). Υπάρχουν δύο βασικοί τύποι νευρικών κυττάρων στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων, οι πυραµιδοειδείς και οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες (Peters και Jones, 1984). Οι νευράξονες των πυραµιδοειδών νευρώνων κατευθύνονται σε άλλες περιοχές του φλοιού, σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου καθώς και στον νωτιαίο µυελό. Οι δενδρίτες των νευρώνων αυτών καλύπτονται από πολυάριθµες ακανθοειδείς προεξοχές. Aπό την κορυφή του σώµατος εκφύεται ο κορυφαίος δενδρίτης που εκτείνεται προς την επιφάνεια του φλοιού και από τη βάση του σώµατος εκφύονται δύο ή περισσότεροι βασικοί δενδρίτες οι οποίοι διακλαδίζονται στην παρακείµενη περιοχή. Μελέτες µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο έδειξαν ότι οι πυραµιδοειδείς νευρώνες δέχονται στο σώµα τους αποκλειστικά συµµετρικές συνάψεις (τύπου ΙΙ κατά Gray) (Gray, 1959), στους δενδρίτες τους συµµετρικές και ασύµµετρες συνάψεις (τύπου Ι κατά Gray) (Gray, 1959) και στις ακανθοειδείς προεξοχές των δενδριτών ασύµµετρες συνάψεις (Parnavelas και συν., 1977β Peters και Kara, 1985α). 5

Οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες είναι διάµεσοι νευρώνες, ο νευράξονας των οποίων εξαντλείται κοντά στο σώµα του κυττάρου (Parnavelas και συν., 1977α). Οι νευρώνες αυτοί αποτελούν µια ετερογενή οµάδα κυττάρων και διαφέρουν ως προς τη µορφολογία και τη χηµική τους ταυτότητα. Με µορφολογικά κριτήρια οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες διακρίνονται στους δίπολους, στους πολύπολους, που αποτελούν την πλειονότητα, και στους διθυσανωτούς νευρώνες (Feldman και Peters, 1978). Οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες δέχονται συµµετρικές και ασύµµετρες νευραξονοσωµατικές και νευραξονοδενδριτικές συνάψεις (Peters και Fairén, 1978 Peters και Κara, 1985β). Οι πυραµιδοειδείς και οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες δεν διαφέρουν µεταξύ τους µόνο ως προς τα µορφολογικά χαρακτηριστικά, αλλά και ως προς τη νευροχηµική τους ταυτότητα. Πράγµατι, οι πυραµιδοειδείς νευρώνες χρησιµοποιούν ως νευροδιαβιβαστές τα διεγερτικά αµινοξέα L- γλουταµινικό οξύ και L-ασπαραγινικό οξύ (Glu και Asp) (Storm-Mathisen και συν., 1983 Dinopoulos και συν., 1989 Dori και συν., 1989), ενώ οι περισσότεροι διάµεσοι νευρώνες περιέχουν τον ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή γ-αµινοβουτυρικό οξύ (GABA) (McDonald και συν., 1981 Βeaulieu, 1993). Σε πολλά κύτταρα τo GABA συνυπάρχει µε κάποιον άλλον νευροδιαβιβαστή. Μεταξύ των νευροδιαβιβαστών αυτών είναι η ακετυλοχολίνη (ACh), οι πρωτεΐνες δέσµευσης του ασβεστίου παρβαλβουµίνη, καλρετινίνη και καλβιδίνη καθώς και πολλά νευροπεπτίδια όπως είναι η χοληκυστοκινίνη, το νευροπεπτίδιο Υ, το αγγειοκινητικό πολυπεπτίδιο του εντέρου (VIP) και η σωµατοστατίνη (Parnavelas, 1986 Rogers και συν., 1990 Kawaguchi και Κubota, 1998). Οι πυραµιδοειδείς νευρώνες αποτελούν περίπου τα 2/3 των νευρώνων του φλοιού και εντοπίζονται σε όλες τις στιβάδες, µε εξαίρεση τις στιβάδες Ι και ΙV στις οποίες είτε δεν υπάρχουν είτε ο αριθµός τους είναι περιορισµένος. Οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες εντοπίζονται σε όλες τις 6

στιβάδες του φλοιού και αποτελούν το 1/3 του συνόλου των νευρώνων του (Winfield και συν., 1980 Peters και Kara, 1985α). Τα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι οι δύο κύριοι τύποι νευρογλοιακών κυττάρων του φλοιού και απαντούν σε όλες τις στιβάδες του. Η στιβάδα Ι (µοριώδης στιβάδα) είναι η επιπολής στιβάδα του φλοιού και περιέχει µικρό αριθµό νευρικών κυττάρων αποτελείται, κυρίως, από νευρογλοιακά κύτταρα και από οριζόντιες νευρικές ίνες, οι οποίες συνάπτονται µε τους κορυφαίους δενδρίτες κυττάρων των υποκείµενων στιβάδων. Οι στιβάδες ΙΙ και ΙΙΙ (εξωτερική κοκκώδης στιβάδα και εξωτερική στιβάδα των πυραµιδοειδών κυττάρων, αντίστοιχα), µεταξύ των οποίων δεν υπάρχει σαφές όριο (Schober και Winkelmann, 1975), αποτελούνται κυρίως από πυραµιδοειδείς νευρώνες µικρού και µεσαίου µεγέθους. Οι νευράξονες των κυττάρων των στιβάδων αυτών αποτελούν τις συνδετικές ίνες, δηλαδή τις ίνες που συνδέουν περιοχές του φλοιού του ίδιου εγκεφαλικού ηµισφαιρίου µεταξύ τους. Η στιβάδα IV (εσωτερική κοκκώδης στιβάδα) διακρίνεται εύκολα από τις υπερκείµενες και τις υποκείµενες στιβάδες λόγω των πυκνά διατεταγµένων, µικρού µεγέθους, µη πυραµιδοειδών νευρώνων. Στη στιβάδα αυτή καταλήγουν οι περισσότερες θαλαµοφλοιικές ίνες. Η στιβάδα V (εσωτερική στιβάδα των πυραµιδοειδών κυττάρων ή στιβάδα των γαγγλιακών κυττάρων) περιέχει νευρώνες µεσαίου ή µεγάλου µεγέθους, µε αραιή διάταξη. Ειδικότερα, στο εν τω βάθει τµήµα της στιβάδας V υπάρχουν µεγάλοι πυραµιδοειδείς νευρώνες, οι νευράξονες των οποίων καταλήγουν στο νεοραβδωτό σώµα, στο στέλεχος του εγκεφάλου και στον νωτιαίο µυελό. Η στιβάδα VI (στιβάδα των πολύµορφων κυττάρων) χωρίζεται σε δύο υποστιβάδες, την επιπολής (VΙα) και την εν τω βάθει (VΙβ), και περιέχει νευρώνες που προβάλλουν στον θάλαµο. Η υποστιβάδα VΙα περιέχει πυκνά διατεταγµένους, µικρού µεγέθους νευρώνες και η υποστιβάδα VΙβ περιέχει 7

νευρώνες µε επιµήκη σώµατα που διατάσσονται παράλληλα προς τη λευκή ουσία (Peters και Kara, 1985β). H εξάστιβη αυτή δοµή του νεοχιτωνίου δεν είναι πανοµοιότυπη σε όλες τις περιοχές του. Οι ανατοµικές διαφορές που παρατηρούνται έχουν σχέση µε τη λειτουργία των διάφορων περιοχών. Παραδείγµατος χάριν, στις πρωτοταγείς αισθητικές περιοχές, στις οποίες καταλήγουν πολλές θαλαµοφλοιικές ίνες, η στιβάδα IV παρουσιάζει µεγάλη ανάπτυξη διότι περιέχει µεγάλο αριθµό µη πυραµιδοειδών κυττάρων, που είναι οι αρχικοί δέκτες των σηµάτων από τον θάλαµο. Αντίθετα, στις κινητικές περιοχές, από τις οποίες ξεκινούν κατιούσες οδοί, η στιβάδα V, που περιέχει τα µεγάλα πυραµιδοειδή κύτταρα, παρουσιάζει µεγάλη ανάπτυξη ενώ το πάχος της στιβάδας ΙV µειώνεται σηµαντικά. 2. Ο οπτικός φλοιός Ο οπτικός φλοιός βρίσκεται στον ινιακό πόλο του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου και αποτελείται από τρεις κυτταροαρχιτεκτονικά διακριτές περιοχές, τις περιοχές 17, 18 και 18α (Κrieg, 1946). Η περιοχή 17 ή πρωτοταγής οπτικός φλοιός καταλαµβάνει µεγαλύτερη έκταση από τις άλλες δύο και αφορίζεται εσωτερικά από την περιοχή 18 και εξωτερικά από την περιοχή 18α. Οι περιοχές 18 και 18α συνιστούν τον δευτεροταγή οπτικό φλοιό. Για λόγους απλoύστευσης, στο υπόλοιπο κείµενο ο όρος οπτικός φλοιός (VC) θα χρησιµοποιείται για την περιοχή 17. 2.1. Συνδέσεις του οπτικού φλοιού 2.1.1. Συνδέσεις µε άλλες περιοχές του φλοιού Οι περιοχές 17, 18 και 18α συνδέονται µεταξύ τους (Montero και συν., 1973 Olavarria και Montero, 1981 Miller και Vogt, 1984α) καθώς και µε οµοπλάγιες αισθητικές, κινητικές και συνειρµικές περιοχές (Miller 8

και Vogt, 1984α) συνδέονται επίσης µε τις οµώνυµες περιοχές του ετεροπλάγιου ηµισφαιρίου µέσω του µεσολοβίου (Nauta και Bucher, 1954 Jacobson, 1970 Miller και Vogt, 1984β). 2.1.2. Συνδέσεις µε υποφλοιικές περιοχές Προσαγωγοί ίνες Οι προσαγωγοί ίνες του VC προέρχονται κυρίως από πυρήνες του θαλάµου. Νευρώνες του ραχιαίου έξω γονατώδους πυρήνα (dlgn) προβάλλουν στον VC του οµοπλάγιου εγκεφαλικού ηµισφαιρίου. Oι νευράξονες των κυττάρων αυτών καταλήγουν κυρίως στη στιβάδα ΙV και στο εν τω βάθει τµήµα της στιβάδας ΙΙΙ (Ribak και Peters, 1975 Peters και Feldman, 1976 Hughes, 1977 Parnavelas και συν., 1981). Άλλοι πυρήνες του θαλάµου που προβάλλουν στον VC είναι ο οπίσθιος έξω πυρήνας, η οµάδα των οπίσθιων πυρήνων, ο έσω κοιλιακός πυρήνας, ο έξω-πρόσθιος κοιλιακός πυρήνας και ο έσω κεντρικός πυρήνας (Hughes, 1977 Olavarria, 1979 Coleman και Clerici, 1980 Herkenham, 1980 Parnavelas και συν., 1981). Στον VC προβάλλουν, επίσης, διάφοροι πυρήνες του βασικού πρόσθιου εγκεφάλου όπως είναι o πυρήνας της διαγώνιας ταινίας του Broca, ο πυρήνας του διαφράγµατος, η έξω προοπτική περιοχή, ο βασικός πυρήνας, η ανώνυµη ουσία καθώς και το προτείχισµα (Divac, 1975 Lehmann και συν., 1980 Henderson, 1981 Bigl και συν., 1982 Shameem και συν., 1984 Dinopoulos και συν., 1989). Περιοχές του µέσου εγκεφάλου όπως είναι ο ραχιαίος και ο µέσος πυρήνας της ραφής (DRN και MRN) και το κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο χορηγούν, επίσης, ίνες στoν VC (Azmitia και Segal, 1978 Parent και συν., 1981 Waterhouse και συν., 1986, 1993). Tέλος, στoν VC προβάλλουν και οι νευρώνες του υποµέλανα τόπου (LC), που βρίσκεται στη γέφυρα (Ungerstedt, 1971 Lindvall και 9

Björklund, 1974 Jones και Moore, 1977 Waterhouse και συν., 1983, 1993). Απαγωγοί ίνες Οι φλοιόφυγες ίνες του VC διανέµονται στον dlgn, στον κοιλιακό έξω γονατώδη πυρήνα (vlgn), στον έξω οπίσθιο πυρήνα του θαλάµου, στον δικτυωτό πυρήνα του θαλάµου, στο πρόσθιο διδύµιο, στην αβέβαιη ζώνη, στην προτετραδυµική περιοχή, στον πυρήνα της οπτικής ταινίας, στους γεφυρικούς πυρήνες και στο νεοραβδωτό σώµα (Nauta και Bucher, 1954 Webster, 1961 Lund, 1966 Lieberman και Webster, 1974 Jacobson και Trojanowski, 1975 Ribak, 1977 Mason και Gross, 1981 Mihailoff και συν., 1981 Sefton και συν., 1981 Olavarria και van Sluyters, 1982 Takahashi, 1985). 3. Ο κινητικός φλοιός Ο κινητικός φλοιός βρίσκεται στον µετωπιαίο λοβό του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου (Krieg, 1946 Zilles και συν., 1980 Donoghue και Wise, 1982) και διαιρείται στον έσω άκοκκο και στον έξω άκοκκο φλοιό (Donoghue και Wise, 1982). Ηλεκτροφυσιολογικά δεδοµένα και µελέτες καθορισµού των συνδέσεων (Donoghue και Wise, 1982 Neafsey και συν., 1986 Neafsey, 1990 Nudo και Masterton, 1990) έδειξαν ότι ο έξω άκοκκος φλοιός αντιστοιχεί λειτουργικά στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό που οριοθετήθηκε στον επίµυ από τον Woolsey και τους συνεργάτες του (για βιβλιογραφικές αναφορές βλ. Wise και Donoghue, 1986). Ο έξω άκοκκος φλοιός συνορεύει προς τα έξω και οπισθίως µε τον πρωτοταγή σωµατοαισθητικό φλοιό στο µεταξύ τους όριο υπάρχει µία µεταβατική ζώνη στην οποία η στιβάδα ΙV µειώνεται σταδιακά. Στον κινητικό φλοιό, επιπλέον, οι στιβάδες ΙΙ, ΙΙΙ και IV είναι οµοιογενείς κυτταροαρχιτεκτονικά και δεν είναι εύκολο να καθοριστούν τα όρια µεταξύ τους. Αντίθετα, το 10

όριο µεταξύ της στιβάδας IV και της στιβάδας V είναι σαφές, αφού οι µεγάλου µεγέθους πυραµιδοειδείς νευρώνες που υπάρχουν στη στιβάδα V απουσιάζουν από τη στιβάδα IV. Η στιβάδα V είναι ευρεία και µε µεγάλη πυκνότητα νευρώνων. Για λόγους απλoύστευσης στο υπόλοιπο κείµενο ο όρος κινητικός φλοιός (ΜC) θα χρησιµοποιείται για τον έξω άκοκκο φλοιό. 3.1. Συνδέσεις του κινητικού φλοιού 3.1.1. Συνδέσεις µε άλλες περιοχές του φλοιού Ο MC έχει αµοιβαίες συνδέσεις µε τον έσω άκοκκο φλοιό καθώς και µε τον πρωτοταγή και δευτεροταγή σωµατοαισθητικό φλοιό του ίδιου ηµισφαιρίου (Akers και Killackey, 1978 Ivy και Killackey, 1982 Donoghue και Parham, 1983 Fabri και Burton, 1991α, 1991β Paperna και Malach, 1991). Επίσης, πολλοί νευρώνες του ΜC του ενός ηµισφαιρίου προβάλλουν στην οµώνυµη ετεροπλάγια περιοχή µέσω του µεσολοβίου (Donoghue και Parham, 1983). 3.1.2. Συνδέσεις µε υποφλοιικές περιοχές Προσαγωγοί ίνες Στον ΜC καταλήγουν ίνες που εκφύονται από πυρήνες του θαλάµου. Οι περισσότερες θαλαµοφλοιικές ίνες προέρχονται από τους νευρώνες του έξω κοιλιακού πυρήνα (VL) και καταλήγουν κυρίως στη στιβάδα IV και στο εν τω βάθει τµήµα της στιβάδας ΙΙΙ (Herkenham, 1980 Donoghue και Parham, 1983 Sharp και Gonzalez, 1986 Sawyer και συν., 1989). Ο VL αποτελεί ενδιάµεσο σταθµό µέσω του οποίου πυρήνες της παρεγκεφαλίδας και των βασικών γαγγλίων, που παίζουν ρόλο στον έλεγχο των κινήσεων, συνδέονται µε τον MC. Άλλοι πυρήνες του θαλάµου που προβάλλουν στον MC είναι οι ενδοπετάλιοι πυρήνες, κυρίως ο έξω κεντρικός πυρήνας (Jones 11

και Leavitt, 1974 Berendse και Groenewegen, 1991), η οµάδα των οπίσθιων πυρήνων (Jones και Leavitt, 1974 Beckstead, 1976 Herkenham, 1978 Ciricata και συν., 1986), ο συνδετικός, ο ροµβοειδής, ο έσω κοιλιακός και ο ραχιαίος-έσω πυρήνας (Ciricata και συν., 1986). Ορισµένοι πυρήνες του βασικού πρόσθιου εγκεφάλου χορηγούν ίνες στον MC. Στους πυρήνες αυτούς συµπεριλαµβάνονται ο βασικός πυρήνας, η ανώνυµη ουσία, ο πυρήνας της διαγώνιας ταινίας του Broca και η προοπτική περιοχή (Divac, 1975 Lehman και συν., 1980 Wenk και συν., 1980 Donoghue και Parham, 1983). Από τους DRN και MRN και από τον LC επίσης εκφύονται ίνες που καταλήγουν στον MC (Ungerstedt, 1971 Donoghue και Parham, 1983). Απαγωγοί ίνες Οι φλοιόφυγες ίνες του MC διανέµονται στον VL, στον έσω κοιλιακό, στον οπίσθιο έξω και στον έξω κεντρικό πυρήνα του θαλάµου (Price και Webster, 1972 Jacobson και Trojanowski, 1975 Donoghue και Parham, 1983). Ο MC προβάλλει, επίσης, στο νεοραβδωτό σώµα (Porter και White, 1983 McGeorge και Faull, 1989), στον υποθαλάµιο πυρήνα (Kitai και Deniau, 1981), στον ερυθρό πυρήνα (Brown, 1974 Gwyn και Flumerfelt, 1974), στον δικτυωτό σχηµατισµό του στελέχους του εγκεφάλου (Zimmerman και συν., 1964 Catsman-Berrevoets και Kuypers, 1981), στον νωτιαίο µυελό (Wise και συν., 1979 Li και συν., 1990) και σε γεφυρικούς πυρήνες (Wiesendanger και Wiesendanger, 1982α, 1982β Lee και Mihailoff, 1990). Μέσω των τελευταίων αυτών πυρήνων ο MC συνδέεται µε την παρεγκεφαλίδα. 4. Ανάπτυξη του φλοιού των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων Η πολύπλοκη οργάνωση και η λειτουργική εξειδίκευση του φλοιού των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων στον ενήλικο επίµυ απορρέουν από 12

διαδοχικές αναπτυξιακές διεργασίες που περιλαµβάνουν τη γέννηση και τον πολλαπλασιασµό των πρόδροµων κυττάρων, τη µετανάστευση των µεταµιτωτικών κυττάρων στην τελική τους θέση, τη διαφοροποίησή τους και την εδραίωση των λειτουργικών τους συνδέσεων. Κατά τα αρχικά στάδια της ανάπτυξης του εγκεφάλου, ο άωρος φλοιός αποτελείται από ένα ψευδοπολύστιβο επιθήλιο που περιβάλλει τις πλάγιες κοιλίες του εγκεφάλου και ονοµάζεται κοιλιακή ζώνη (Boulder Committee, 1970). Από τις νευροβλάστες (άωρους νευρώνες) της κοιλιακής ζώνης παράγονται τα νευρικά και από τις σπογγιοβλάστες τα νευρογλοιακά κύτταρα που, τελικά, σχηµατίζουν τις στιβάδες του φλοιού (Levitt και συν., 1981 McConnell, 1988). Μετά το τέλος της µιτωτικής δραστηριότητας, από τη ζώνη αυτή θα σχηµατιστεί το επένδυµα των κοιλιών του εγκεφάλου. Ο χρόνος γέννησης των νευρώνων, εκτός από την έναρξη της µετανάστευσής τους, καθορίζει και τη θέση τους στις στιβάδες του φλοιού καθώς και τις συνδέσεις τους µε άλλες περιοχές του εγκεφάλου (McConnell, 1995). Ο χρόνος γέννησης των νευρώνων προσδιορίστηκε µε πειράµατα ανίχνευσης στα οποία χρησιµοποιήθηκαν η [ 3 Η]θυµιδίνη και η βρωµοδεοξυουριδίνη, ουσίες που ενσωµατώνονται στις νευροβλάστες κατά τη µίτωση και ανιχνεύονται, στη συνέχεια, στα θυγατρικά κύτταρα. Στον επίµυ, οι νευρώνες του φλοιού γεννιούνται από την εµβρυϊκή ηµέρα (Ε) 13 έως την Ε21 (Valverde και συν., 1989 Bayer και Altman, 1990 Uylings και συν., 1990). Η γέννηση των νευρογλοιακών κυττάρων ξεκινά επίσης κατά την προγεννητική περίοδο, ταυτόχρονα σχεδόν µε τη γέννηση των νευρώνων. Στην πλειονότητά τους, όµως, τα νευρογλοιακά κύτταρα παράγονται κυρίως µεταγεννητικά, δηλαδή µετά το τέλος της παραγωγής των νευρικών κυττάρων. Ειδικά τα ακτινωτά νευρογλοιακά κύτταρα γεννιούνται από την Ε13 έως την Ε15 (Gadisseux και Evrard, 1985) και παραµένουν στον φλοιό µέχρι τη µεταγεννητική ηµέρα (Μ) 8. Έχει αναφερθεί ότι τα ακτινωτά νευρογλοιακά κύτταρα, ίσως, καταστρέφονται από τα ανώριµα 13

µικρογλοιακά κύτταρα. Τα τελευταία είναι ένας άλλος τύπος νευρογλοιακών κυττάρων, τα οποία εµφανίζουν µεγάλη φαγοκυτταρική δραστηριότητα από τη Μ6 έως τη Μ8 (Parnavelas και συν., 1983). Λίγο µετά την παραγωγή των ακτινωτών νευρογλοιακών κυττάρων αρχίζει η παραγωγή των αστροκυττάρων (Gadisseux και Evrard, 1985). Τα ολιγοδενδροκύτταρα εµφανίζονται τελευταία και ο αριθµός τους αυξάνεται στο µεσολόβιο κατά τη Μ12, δηλαδή λίγο πριν από την έναρξη της µυελινοποίησης (Valentino και Jones, 1982). Μελέτες κυτταρικών σειρών έδειξαν ότι οι πυραµιδοειδείς και οι µη πυραµιδοειδείς νευρώνες παράγονται από διαφορετικά πρόδροµα κύτταρα της κοιλιακής ζώνης (Price και Thurlow, 1988 Walsh και Cepko, 1988). Πιο πρόσφατα ο Lavdas και οι συνεργάτες του (1996) µελέτησαν τον φαινότυπο νευρώνων που ανήκουν στον ίδιο κλώνο µε ενέσεις ρετροϊών που φέρουν το γονίδιο της γαλακτοσιδάσης β στις κοιλίες του τελικού εγκεφάλου επίµυων την Ε16. Οι κλώνοι αυτοί ανιχνεύθηκαν κατά τη µεταγεννητική ανάπτυξη µε ειδική χρώση για τη γαλακτοσιδάση β και διαπιστώθηκε ότι οι περισσότεροι αποτελούνταν είτε από πυραµιδοειδείς είτε από µη πυραµιδοειδείς νευρώνες σε µερικές, όµως, περιπτώσεις οι κλώνοι ήταν µικτοί. Αντίστοιχες µελέτες στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων ενήλικων επίµυων έδειξαν ότι κύτταρα του ίδιου κλώνου εµφάνιζαν οµοιογένεια και ήταν είτε αποκλειστικά πυραµιδοειδείς είτε αποκλειστικά µη πυραµιδοειδείς νευρώνες (Parnavelas και συν., 1991 Luskin και συν., 1993 Mione και συν., 1994). Οι διαφορές που παρατηρούνται µε την πάροδο της ηλικίας και αφορούν τη σύνθεση των κλώνων είναι δυνατόν να οφείλονται είτε σε µεταβολή του φαινοτύπου των νευρώνων είτε στον επιλεκτικό θάνατό τους κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ή και στα δύο. Εξωτερικά της κοιλιακής ζώνης σχηµατίζεται, στη συνέχεια, η προφλοιική πλάκα ή πρωτογενής πλεγµατοειδής στιβάδα (Marín-Padilla, 14

1971). Η πλάκα αυτή αποτελείται από ίνες και κύτταρα που διατάσσονται οριζόντια κάτω από την επιφάνεια του φλοιού. Τα κύτταρα της προφλοιικής πλάκας συνιστούν έναν ετερογενή πληθυσµό και είναι τα πρώτα από τα κύτταρα του αναπτυσσόµενου φλοιού που διαφοροποιούνται, ωριµάζουν και δέχονται συνάψεις. Θεωρείται ότι η προφλοιική πλάκα αποτελεί έναν πρωτογενή φλοιό που είναι λειτουργικά ενεργός κατά την εµβρυϊκή ζωή (Supèr και συν., 1998). Στη συνέχεια, µεταξύ της κοιλιακής ζώνης και της προφλοιικής πλάκας παρεµβάλλεται µια ζώνη µε µικρό αριθµό κυττάρων που ονοµάζεται διάµεση ζώνη (Boulder Committee, 1970). Tα κύτταρα της διάµεσης ζώνης είναι κυρίως νευρώνες που µεταναστεύουν προς τη φλοιική πλάκα, η οποία σχηµατίζεται αργότερα. Εκτός από τους νευράξονες των άωρων αυτών κυττάρων, η διάµεση ζώνη διατρέχεται και από προσαγωγούς ίνες. Με την ολοκλήρωση του σχηµατισµού του εξάστιβου φλοιού, η διάµεση ζώνη µετατρέπεται στη λευκή ουσία. Η λευκή ουσία αποτελείται κυρίως από εµµύελους νευράξονες και νευρογλοιακά κύτταρα. Οι αλλεπάλληλες κυτταροδιαιρέσεις που λαµβάνουν χώρα στην κοιλιακή ζώνη οδηγούν στον σχηµατισµό µιας δεύτερης ζώνης πολλαπλασιαζόµενων κυττάρων. Η ζώνη αυτή παρεµβάλλεται µεταξύ της κοιλιακής και της διάµεσης ζώνης και ονοµάζεται υποκοιλιακή ζώνη (Boulder Committee, 1970). Η τελευταία ζώνη παραµένει σε όλη τη διάρκεια της ζωής του επίµυος και υπάρχουν ενδείξεις ότι διατηρεί την ικανότητά της να παράγει νευρικά και νευρογλοιακά κύτταρα (García-Verdugo και συν., 1998). Οι νέοι νευρώνες που παράγονται στην κοιλιακή και στην υποκοιλιακή ζώνη µεταναστεύουν µέσω της διάµεσης ζώνης και σχηµατίζουν τη φλοιική πλάκα, από την οποία θα σχηµατιστούν αργότερα οι στιβάδες II-VΙ του φλοιού. Η φλοιική πλάκα χωρίζει την προφλοιική πλάκα σε µια επιπολής ζώνη, την επιχείλια ζώνη, και σε µια εν τω βάθει ζώνη, την υποφλοιική πλάκα (Marín-Padilla, 1978 Wolff, 1978 Raedler και συν., 1980). H επιχείλια ζώνη είναι ένα 15

σύνθετο δίκτυο από σώµατα, νευράξονες και δενδρίτες τοπικών νευρώνων καθώς και από κορυφαίους δενδρίτες πυραµιδοειδών νευρώνων που βρίσκονται σε άλλες στιβάδες. Στον σχηµατισµό του δικτύου αυτού συµβάλλουν και προσαγωγοί ίνες από άλλες φλοιικές και υποφλοιικές περιοχές (Marín-Padilla, 1998). Μεταξύ των κεντροµόλων ινών που φτάνουν πρώτες στην επιχείλια ζώνη και στην υποφλοιική πλάκα είναι οι µονοαµινεργικές που προέρχονται από το στέλεχος του εγκεφάλου (Olson και Seiger, 1972 Schlumpf και συν., 1980 Zecevic και Verney, 1995). Στην επιχείλια ζώνη επικρατούν τα κύτταρα Cajal-Retzius. Τα κύτταρα αυτά γεννιούνται στην κοιλιακή ζώνη από την Ε13 έως την Ε15 (Bayer και Altman, 1991). Τα κύτταρα Cajal-Retzius είναι πολύπολα, µε οριζόντιους δενδρίτες που εκφύονται ακτινωτά από το σώµα του κυττάρου και έναν µακρύ νευράξονα που διακλαδίζεται πολλαπλώς στο εν τω βάθει τµήµα της επιχείλιας ζώνης. Είναι πιθανόν ο νευράξονας αυτός να διατρέχει µεγάλες αποστάσεις καλύπτοντας διάφορες φλοιικές περιοχές (Μarín Padilla, 1998). Σύµφωνα µε τους Parnavelas και Edmunds (1983), ορισµένα από τα κύτταρα Cajal-Retzius µεταµορφώνονται στον φλοιό των ενήλικων επίµυων σε µη πυραµιδοειδείς νευρώνες. Σε µια πιο πρόσφατη µελέτη αναφέρεται ότι τα κύτταρα Cajal-Retzius παραµένουν στον φλοιό µέχρι το τέλος της πρώτης µεταγεννητικής εβδοµάδας και στη συνέχεια πεθαίνουν (Meyer και συν., 1998). Τα κύτταρα Cajal-Retzius εκφράζουν ποικιλία µορίων όπως είναι η ρελίνη, το GABA, η καλβιδίνη, η καλρετινίνη, η παρβαλβουµίνη και η Ach. Η παρουσία της ρελίνης προσδίδει στα κύτταρα Cajal-Retzius αναπτυξιακό ρόλο. Η ρελίνη είναι µια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην εξωκυττάρια ουσία και παίζει σηµαντικό ρόλο στην επικοινωνία µεταξύ των νευρώνων του φλοιού και στην οργάνωσή τους σε στιβάδες. Η απουσία της πρωτεΐνης αυτής κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης οδηγεί σε ανώµαλο σχηµατισµό των στιβάδων του φλοιού, οι οποίες εµφανίζονται ανεστραµµένες, όπως παρατηρήθηκε στους 16

µεταλλαγµένους µυς reeler (Caviness, 1982 Pearlman και Sheppard, 1996 Meyer και συν., 1998). Η υποφλοιική πλάκα είναι µια στιβάδα πολύµορφων κυττάρων που γεννιούνται από την Ε14 έως την Ε15 και παίζουν ουσιώδη ρόλο στη µορφογένεση της φλοιικής πλάκας και στον σχηµατισµό των συνδέσεων του φλοιού. Πράγµατι, έχει υποστηριχθεί ότι οι νευρώνες της υποφλοιικής πλάκας καθοδηγούν τις θαλαµοφλοιικές και τις φλοιόφυγες ίνες στον προορισµό τους (Shatz και Luskin, 1986, Supér και συν., 1998). Οι θαλαµοφλοιικές ίνες εντοπίζονται στην υποφλοιική πλάκα την Ε18 (Kageyama και Robertson, 1993) και η αλληλεπίδρασή τους µε τα κύτταρά της πιστεύεται ότι παίζει σηµαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του φλοιού (Shatz και Stryker, 1988 Uylings και συν., 1990). Παραδείγµατος χάριν, νευράξονες του dlgn κατά την πορεία τους προς τον VC διακλαδίζονται στην υποφλοιική πλάκα (Ghosh και Shatz, 1992) και σχηµατίζουν λειτουργικές συνάψεις µε τους νευρώνες της (Mooney και συν., 1996). Στους µεταλλαγµένους µυς Coup-tfI, οι οποίοι εµφανίζουν ατελή διαφοροποίηση και πρόωρο κυτταρικό θάνατο, παρατηρήθηκε ότι ανωµαλίες στην υποφλοιική πλάκα, που οφείλονται σε λανθασµένη καθοδήγηση των θαλαµοφλοιικών ινών, παρεµποδίζουν τον σχηµατισµό της στιβάδας IV (Zhou και συν., 1999). Τέλος, τα κύτταρα της υποφλοιικής πλάκας, ρυθµίζοντας την έκφραση νευροτροφικών παραγόντων, επηρεάζουν τον σχηµατισµό των στηλών οφθαλµικής επικράτησης στον οπτικό φλοιό (Lein και συν., 1999). Η τύχη των κυττάρων της υποφλοιικής πλάκας στα τρωκτικά είναι αµφιλεγόµενο θέµα. Σε ορισµένες µελέτες αναφέρεται ότι το ποσοστό του προγραµµατισµένου κυτταρικού θανάτου στην υποφλοιική πλάκα είναι 40-50% (Woo και συν., 1991 Del Rio και συν., 1995), ενώ σε άλλες υποστηρίζεται ότι το ποσοστό αυτό είναι πολύ µικρό για να θεωρηθεί σηµαντικό (Valverde και συν., 1989, 1995 Bayer και Altman, 1990, 17

1991). Ο Valverde και οι συνεργάτες του (1989) αναφέρουν ότι η υποφλοιική πλάκα µεταπίπτει στη στιβάδα VΙb στον φλοιό του ενήλικου επίµυος και ότι συµβάλλει στον σχηµατισµό της λευκής ουσίας (Valverde και συν., 1989). Οι µεταµιτωτικοί νευρώνες της κοιλιακής και της υποκοιλιακής ζώνης µεταναστεύουν, όπως αναφέρθηκε προηγουµένως, στη φλοιική πλάκα. Η µετανάστευση γίνεται µε τέτοιο τρόπο ώστε οι νευρώνες που γεννιούνται πρώτα καταλήγουν στις εν τω βάθει στιβάδες, ενώ νευρώνες που γεννιούνται αργότερα καταλήγουν στις πιο επιπολής στιβάδες, αφού περάσουν διαµέσου των ήδη διαµορφωµένων εν τω βάθει στιβάδων. Αυτό σηµαίνει ότι σχηµατίζεται πρώτα η στιβάδα VI και τελευταία η στιβάδα ΙΙ. Αυτοραδιογραφικές µελέτες µε [ 3 Η]θυµιδίνη καθώς και µελέτες µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο έδειξαν ότι οι µεταµιτωτικοί νευρώνες, για να µεταναστεύσουν από την κοιλιακή και την υποκοιλιακή ζώνη στη φλοιική πλάκα, χρησιµοποιούν ως οδηγό τα ακτινωτά νευρογλοιακά κύτταρα (Rakic, 1974, 1988). Στο τέλος της πρώτης µεταγεννητικής εβδοµάδας έχει ολοκληρωθεί η µετανάστευση των νευρώνων και η επιχείλια ζώνη µετατρέπεται στη στιβάδα Ι (Kageyama και Robertson, 1993). Τις επόµενες ηµέρες το πάχος των στιβάδων αυξάνεται διότι οι νευρώνες µεγαλώνουν, διαφοροποιούνται και αναπτύσσουν τις προβολές που χαρακτηρίζουν την κάθε στιβάδα. Η περίοδος της ταχύτερης αύξησης των δενδριτών στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων του επίµυος παρατηρείται τη δεύτερη µεταγεννητική εβδοµάδα, αφού έχει προηγηθεί η άφιξη θαλαµικών και άλλων προσαγωγών ινών και η αλληλεπίδρασή τους µε τους νευρώνες του φλοιού. Οι τελευταίοι εµφανίζουν µορφολογικά χαρακτηριστικά παρόµοια µε αυτά του ενήλικου επίµυος την τέταρτη µεταγεννητική εβδοµάδα (Parnavelas και Uylings, 1980 Uylings και συν., 1994). 18

Πρόσφατες µελέτες έδωσαν νέα στοιχεία σχετικά µε τη γέννηση και τη µετανάστευση των νευρώνων του φλοιού (Anderson και συν., 1997 Parnavelas και συν., 2000). Πειράµατα ανίχνευσης, µε τη χρησιµοποίηση της φθορίζουσας ουσίας DiI, έδειξαν ότι ορισµένοι νευρώνες του φλοιού παράγονται στην έσω γαγγλιακή προεξοχή του αναπτυσσόµενου τελικού εγκεφάλου (Lavdas και συν., 1999). Οι νευρώνες αυτοί είναι µη πυραµιδοειδείς και εντοπίζονται, στη συνέχεια, στην επιχείλια ζώνη (κάποιοι από τους νευρώνες αυτούς εµφανίζουν τα µορφολογικά χαρακτηριστικά των κυττάρων Cajal-Retzius), στην υποφλοιική πλάκα, στο κατώτερο τµήµα της διάµεσης ζώνης και στη φλοιική πλάκα. Επίσης, πειράµατα µε ανασυνδυασµένους ρετροϊούς (Walsh και Cepco, 1992 Mione και συν., 1997) και µε χιµαιρικούς και διαγονιδιακούς µυς (Soriano και συν., 1995 Tan και συν., 1995, 1998) έδειξαν ότι πολλοί νευρώνες του φλοιού δεν µεταναστεύουν κατά µήκος των ακτινωτών νευρογλοιακών κυττάρων αλλά ακολουθούν οριζόντια πορεία. Πιστεύεται, παραδείγµατος χάριν, ότι οι νευρώνες που προέρχονται από την έσω γαγγλιακή προεξοχή µεταναστεύουν στον φλοιό κατά µήκος δεσµίδων φλοιόφυγων ινών. Οι νευρώνες αυτοί εµφανίζονται πρώτα στην επιχείλια ζώνη µε τη µορφή των κυττάρων Cajal-Retzius και λίγο αργότερα εντοπίζονται στο κατώτερο τµήµα της διάµεσης ζώνης και στη φλοιική πλάκα (Anderson και συν., 1999 Lavdas και συν., 1999). Έρευνες έχουν δείξει, επιπλέον, ότι προηγείται η ανάπτυξη των περιοχών του µετωπιαίου πόλου και έπεται η ανάπτυξη των περιοχών του ινιακού πόλου του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι προηγείται η ανάπτυξη των περιοχών της έξω επιφάνειας του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου και έπεται η ανάπτυξη των περιοχών της έσω επιφάνειάς του (Uylings και συν., 1990 Bayer και Altman, 1991 Ignacio και συν., 1995). Η συναπτογένεση στον φλοιό του επίµυος ξεκινά την Ε16 (Κönig και συν., 1975 Wolff, 1978), ο σχηµατισµός, όµως, του µεγαλύτερου αριθµού 19

των συνάψεων καθώς και η ωρίµασή τους γίνεται µετά τη γέννηση. Στον νεογέννητο επίµυ παρατηρούνται συνάψεις στην επιχείλια ζώνη και στην υποφλοιική πλάκα, οι περισσότερες από τις οποίες είναι ασύµµετρες (Blue και Parnavelas, 1983α, β). Οι ασύµµετρες συνάψεις αποτελούν την πλειονότητα των συνάψεων σε όλη τη διάρκεια της ζωής του επίµυος (Uylings και συν., 1990). Στην ηλικία αυτή, η προσυναπτική και η µετασυναπτική µεµβράνη δεν έχουν διαµορφωθεί πλήρως και υπάρχουν µόνο λίγα συναπτικά κυστίδια στα προσυναπτικά κοµβία. Στο τέλος της πρώτης µεταγεννητικής εβδοµάδας, παρατηρούνται περισσότερες συνάψεις, ασύµµετρες και συµµετρικές, οι οποίες κατανέµονται σε όλο τον φλοιό, κυρίως, όµως, στις στιβάδες I, IV και V. Η συχνότητα των ασύµµετρων συνάψεων αυξάνεται τις επόµενες εβδοµάδες και παρατηρείται παρόµοια κατανοµή µε εκείνη του ενήλικου επίµυος στην αρχή της τέταρτης µεταγεννητικής εβδοµάδας. Η συχνότητα των συµµετρικών συνάψεων αυξάνεται επίσης κατά τη δεύτερη και την τρίτη µεταγεννητική εβδοµάδα, στη συνέχεια, όµως, µειώνεται σταθερά µέχρι την ενηλικίωση του ζώου (Blue και Parnavelas, 1983β). Ασύµµετρες συνάψεις στον φλοιό σχηµατίζουν οι νευράξονες των πυραµιδοειδών νευρώνων (Parnavelas και συν., 1977) καθώς και οι συνδετικές (Miller και Vogt, 1984) και οι θαλαµοφλοιικές ίνες (Lund και Mustari, 1977 Wise και Jones, 1978 Parnavelas και συν., 1981). Συµµετρικές συνάψεις σχηµατίζουν οι νευράξονες των µη πυραµιδοειδών νευρώνων (Peters και Fairén, 1978 Ribak, 1978 Somogyi και συν., 1981). Τα µορφολογικά χαρακτηριστικά των συνάψεων είναι µια ένδειξη για το είδος του σήµατος που µεταβιβάζεται στο µετασυναπτικό κύτταρο. Πράγµατι, συχνά, οι ασύµµετρες συνάψεις είναι διεγερτικές και οι συµµετρικές συνάψεις ανασταλτικές. 20

5. Μονοαµίνες ιάφοροι ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες ελέγχουν την ανάπτυξη του φλοιού. Παραδείγµατος χάριν, το γονίδιο Pax6 ελέγχει την ανάπτυξη των ακτινωτών νευρογλοιακών κυττάρων και τη µετανάστευση των νευρώνων και τα γονίδια Dlx-1/2 και Otx1 είναι υπεύθυνα για τον καθορισµό του φαινοτύπου των νευρώνων του φλοιού (για βιβλιογραφικές αναφορές βλ. Hatanaka και Jones, 1999). Στους εξωγενείς παράγοντες συµπεριλαµβάνονται ουσίες οι οποίες µεταφέρονται στον φλοιό είτε αντίδροµα από τις περιοχές στις οποίες προβάλλουν οι νευρώνες του είτε ορθόδροµα µε προσαγωγά συστήµατα ινών. Μεταξύ των τελευταίων, ιδιαίτερη σηµασία έχει δοθεί στα µονοαµινεργικά συστήµατα. Τα µονοαµινεργικά συστήµατα αποτελούνται από έναν µικρό αριθµό νευρώνων που βρίσκονται σε πυρήνες του στελέχους του εγκεφάλου. Από τους πυρήνες αυτούς ξεκινούν ίνες που διανέµονται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Οι µονοαµινεργικοί νευρώνες περιέχουν ως νευροδιαβιβαστές τις κατεχολαµίνες ΝΑ (βλ. Κεφ. 5.1. της Βιβλιογραφικής Ανασκόπησης) και ντοπαµίνη (DA) και την ινδολαµίνη σεροτονίνη (5-ΗΤ). Οι µονοαµίνες ανήκουν στους νευροδιαβιβαστές που ασκούν µακράς διάρκειας ρυθµιστικές δράσεις στα κύτταρα-στόχους και χαρακτηρίζονται ως νευροτροποποιητές (Nicholls και συν., 1992), σε αντίθεση µε άλλους νευροδιαβιβαστές που συµµετέχουν σε µια σηµείο προς σηµείο µετάδοση των πληροφοριών (για τον ρόλο του νοραδρενεργικού συστήµατος στην ανάπτυξη του φλοιού βλ. Κεφ. 2 της Συζήτησης). Τις τελευταίες δεκαετίες έχει υποστηριχθεί η άποψη ότι η επικοινωνία των νευρώνων δεν πραγµατοποιείται µόνο µέσω των συνάψεων, αλλά και µε έναν διαφορετικό τρόπο που χαρακτηρίζεται ως παρακρινής διαβίβαση (Fuxe και Agnati, 1991). H άποψη αυτή βασίστηκε κυρίως σε παρατηρήσεις που έγιναν µε το ηλεκτρονικό µικροσκόπιο και αφορούσαν 21

τα µορφολογικά χαρακτηριστικά του σεροτονινεργικού και του νοραδρενεργικού συστήµατος στον φλοιό του ενήλικου επίµυος. Πράγµατι, σε πολλές θέσεις επαφής των διογκώσεων των σεροτονινεργικών και των νοραδρενεργικών ινών µε άλλα στοιχεία του ιστού δεν σχηµατίζονταν συνάψεις. Με βάση τις παρατηρήσεις αυτές διατυπώθηκε η άποψη ότι ο νευροδιαβιβαστής είναι δυνατόν να διαχυθεί σε σηµαντική απόσταση από τη θέση απελευθέρωσής του πριν συνδεθεί στους κατάλληλους υποδοχείς. Σε µερικές περιπτώσεις η απόσταση αυτή µπορεί να είναι µεγαλύτερη και από 1 µm (Vizi, 1991). Οι ντοπαµινεργικές ίνες που διανέµονται στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων εκφύονται από νευρώνες του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου και της µέλαινας ουσίας του µέσου εγκεφάλου (Törk και Τurner, 1981). Παλαιότερα είχε επικρατήσει η άποψη ότι οι ντοπαµινεργικές ίνες διανέµονται σχεδόν αποκλειστικά στον προµετωπιαίο φλοιό και σε περιοχές του στεφανιαίου συστήµατος (Lindvall και συν., 1978). Αργότερα, η εφαρµογή ευαίσθητων αυτοραδιογραφικών και ιδιαίτερα ανοσοκυτταροχηµικών µεθόδων αποκάλυψε την παρουσία ντοπαµινεργικών ινών και στον βρεγµατικό, στον κροταφικό και στον ινιακό φλοιό (Berger και συν., 1985 Descarries και συν., 1987 Papadopoulos και συν., 1989α). Οι ντοπαµινεργικές ίνες φθάνουν στον αναπτυσσόµενο φλοιό του επίµυος την Ε16 (Verney και συν., 1982) και οι περισσότερες διανέµονται στη στιβάδα VI (Descarries και συν., 1987 Papadopoulos και συν., 1989α). Οι σεροτονινεργικοί νευρώνες του MRN και του DRN στέλνουν τους νευράξονές τους στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων (Dahlstrom και Fuxe, 1964). Από τους πυρήνες αυτούς εκφύονται δύο ανεξάρτητα συστήµατα ινών τα οποία διαφοροποιούνται µορφολογικά (Κosofsky και Molliver, 1987) και βιοχηµικά (Mamounas και συν., 1991). Oι σεροτονινεργικές ίνες φθάνουν στον αναπτυσσόµενο φλοιό την Ε17 (Lidov 22

και Molliver, 1982 Wallace και Lauder, 1983 Blue και Μolliver, 1985) και στους ενήλικους επίµυς εµφανίζουν ευρύτατη κατανοµή σε όλες τις περιοχές και τις στιβάδες του φλοιού (Lidov και συν., 1980). 5.1. Το νοραδρενεργικό σύστηµα H βιοσύνθεση της ΝΑ αρχίζει µε τη µετατροπή της L-τυροσίνης σε L- διυδροξυφαινυλαλανίνη (L-DOPA) µε τη δράση του ενζύµου υδροξυλάση της τυροσίνης. Στη συνέχεια, η L-DOPA αποκαρβοξυλιώνεται και παράγεται η DA. Τελικά, η DA µετατρέπεται σε ΝΑ από την υδροξυλάση β της ντοπαµίνης (DBH), ένζυµο που εντοπίζεται στα σώµατα των νοραδρενεργικών νευρώνων καθώς και στους νευράξονες και στις διογκώσεις τους (van Dongen, 1981). Οι νευρώνες που συνθέτουν τη ΝΑ βρίσκονται στην καλύπτρα της γέφυρας και στον προµήκη µυελό. Στα τρωκτικά έχουν περιγραφεί επτά οµάδες νοραδρενεργικών νευρώνων που χαρακτηρίζονται ως Α1-Α7 (Dahlström και Fuxe, 1964). Οι νευρώνες των οµάδων αυτών χορηγούν ανιούσες και κατιούσες ίνες οι οποίες διατρέχουν τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο µυελό και έχουν πολλά παράπλευρα κλωνία. Ο µισός, σχεδόν, αριθµός των νευρώνων που παράγουν ΝΑ βρίσκεται στον LC (οµάδα Α6), που στον επίµυ αποτελείται από 1500 νευρώνες (Swanson, 1976). Ορισµένες απαγωγοί ίνες του LC σχηµατίζουν τη ραχιαία νοραδρενεργική δεσµίδα, οι ίνες της οποίας χορηγούν στην πορεία τους παράπλευρα κλωνία που καταλήγουν σε περιοχές του µέσου, του διάµεσου και του τελικού εγκεφάλου (Jones και Μoore, 1977 Moore και Card, 1984 Loughlin και συν., 1986). Οι ίνες της ραχιαίας νοραδρενεργικής δεσµίδας που έχουν ως τελικό προορισµό τον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων έχουν κοινή πορεία µε την έσω τηλεγκεφαλική δεσµίδα στον διάµεσο εγκέφαλο, στη συνέχεια, όµως, ακολουθούν διαφορετική πορεία. Πολλές ίνες της ραχιαίας 23

νοραδρενεργικής δεσµίδας φθάνουν στον µετωπιαίο πόλο και διανέµονται σε περιοχές της έξω επιφάνειας του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου. Οι υπόλοιπες ίνες της ραχιαίας νοραδρενεργικής δεσµίδας διέρχονται από τον πυρήνα του διαφράγµατος, κάµπτονται γύρω από το γόνυ του µεσολοβίου και διανέµονται σε περιοχές της έσω επιφάνειας του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου (Morrison και συν., 1981). 5.1.1. Το νοραδρενεργικό σύστηµα στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων του ενήλικου επίµυος Οι νοραδρενεργικές ίνες εισέρχονται στον φλοιό από τον µετωπιαίο πόλο του εγκεφαλικού ηµισφαιρίου και στην πορεία τους προς τον ινιακό πόλο χορηγούν παράπλευρα κλωνία που σχηµατίζουν ένα εκτεταµένο δίκτυο σε όλη την έκταση του φλοιού (Molliver και συν., 1982). Το δίκτυο αυτό δεν είναι πανοµοιότυπο στις διάφορες στιβάδες του φλοιού. Μετρήσεις της συγκέντρωσης της ΝΑ στον VC µε υγρή χρωµατογραφία υψηλής πίεσης έδειξαν ότι η στιβάδα Ι περιέχει τη µεγαλύτερη συγκέντρωση ΝΑ και η στιβάδα V τη µικρότερη (Parnavelas και συν., 1985). Η οργάνωση των νοραδρενεργικών ινών στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων του ενήλικου επίµυος µελετήθηκε µε διάφορες µεθόδους. Η πρώτη περιγραφή της νοραδρενεργικής εννεύρωσης έγινε µε τη µέθοδο φθορισµού Falck-Hillarp (Αndén και συν., 1966 Fuxe και συν., 1968). Η χρησιµοποίηση πιο ευαίσθητων µεθόδων, όπως είναι η ιστοχηµεία γλυοξυλικού οξέος (Levitt και Moore, 1978), ο ανοσοφθορισµός (Morrison και συν., 1978) και η ανοσοκυτταροχηµεία (Papadopoulos και συν., 1989β), οδήγησε σε µια πιο λεπτοµερή περιγραφή της οργάνωσης του νοραδρενεργικού συστήµατος σε περιοχές του φλοιού στον επίµυ και σε άλλα είδη. Οι µελέτες στον επίµυ έδειξαν ότι οι νοραδρενεργικές ίνες, παρά τις µικρές διαφορές στην πυκνότητα της εννεύρωσης, παρουσιάζουν παρόµοιο πρότυπο κατανοµής στις διάφορες 24

περιοχές του φλοιού (Levitt και Moore, 1978 Morrison και συν., 1978 Molliver και συν., 1982β Parnavelas και McDonald, 1983). Στις στιβάδες Ι και VI υπάρχουν πολλές οριζόντιες ίνες, στις στιβάδες ΙΙ-ΙΙΙ ακτινοειδείς ίνες και στις στιβάδες IV και V ίνες που εµφανίζουν ελικοειδή πορεία. Έχουν παρατηρηθεί επίσης ακτινοειδείς ίνες που όταν φθάσουν στις στιβάδες ΙΙ και ΙΙΙ ακολουθούν κυµατοειδή πορεία (Papadopoulos και συν., 1989β Séguéla και συν., 1990). Σε ό,τι αφορά τα υπερµικροσκοπικά µορφολογικά χαρακτηριστικά του νοραδρενεργικού συστήµατος έχουν διατυπωθεί διαφορετικές απόψεις. Ο Descarries και οι συνεργάτες του, χρησιµοποιώντας αρχικά αυτοραδιογραφικές και στη συνέχεια ανοσοκυτταροχηµικές µεθόδους σήµανσης, αναφέρουν ότι το ποσοστό των διογκώσεων των νοραδρενεργικών ινών που σχηµατίζουν συνάψεις δεν υπερβαίνει το 5% όταν µετράται σε µεµονωµένες τοµές και φθάνει το 18-26% όταν υπολογίζεται στο συνολικό όγκο των διογκώσεων (Descarries και Lapierre, 1973 Descarries και συν., 1977 Beaudet και Descarries, 1978 Seguela και συν., 1990). Παρόµοια αποτελέσµατα έχουν αναφερθεί για τον οπτικό φλοιό της γάτας (Itakura και συν., 1981) και τον ραχιαίο φλοιό της χελώνας (Ouimet και συν., 1981). Αντίθετα, ο Olschowka και οι συνεργάτες του (1981) και ο Parnavelas και οι συνεργάτες του (1985), χρησιµοποιώντας ανοσοκυτταροχηµικές, µε αντισώµατα εναντίον της DBH, και αυτοραδιογραφικές µεθόδους, αντίστοιχα, διαπίστωσαν ότι σε µεµονωµένες τοµές οι µισές περίπου διογκώσεις των νοραδρενεργικών ινών σχηµατίζουν συνάψεις. Επίσης, ο Papadopoulos και οι συνεργάτες του (1989β), χρησιµοποιώντας τη µέθοδο της ανοσοκυτταροχηµείας µε αντισώµατα εναντίον της ίδιας της µονοαµίνης, ανέφεραν ότι σε µεµονωµένες τοµές το 20% των διογκώσεων των νοραδρενεργικών ινών σχηµατίζει συνάψεις το ποσοστό, όµως, αυτό αυξήθηκε σε 87,6% όταν οι µετρήσεις έγιναν σε διαδοχικές τοµές. 25

ιαφορετικές είναι, επίσης, οι απόψεις µεταξύ των ερευνητών σε ό,τι αφορά τον τύπο των νοραδρενεργικών συνάψεων και τα µετασυναπτικά τους στοιχεία. Ορισµένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι οι διογκώσεις των νοραδρενεργικών ινών σχηµατίζουν κυρίως ασύµµετρες συνάψεις και ότι οι µετασυναπτικοί στόχοι τους είναι δενδρίτες και ακανθοειδείς προεξοχές (Olschowka και συν., 1981 Parnavelas και συν., 1985). Άλλοι ερευνητές, όµως, θεωρούν ότι υπάρχουν συµµετρικές και ασύµµετρες νοραδρενεργικές συνάψεις και ότι τα µετασυναπτικά στοιχεία είναι δενδρίτες, ακανθοειδείς προεξοχές και σώµατα πυραµιδοειδών και µη πυραµιδοειδών νευρώνων (Papadopoulos και συν., 1989). Τέλος, άλλοι πιστεύουν ότι οι διογκώσεις των νοραδρενεργικών ινών σχηµατίζουν, σχεδόν αποκλειστικά, συµµετρικές συνάψεις µε δενδρίτες (Séguéla και συν., 1990). 5.1.2. Η ανάπτυξη του νοραδρενεργικού συστήµατος στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων του επίµυος Οι νευρώνες του LC διαφοροποιούνται µεταξύ της Ε10 και της Ε13 (Lauder και Bloom, 1974) και συνθέτουν ΝΑ, λίγο αργότερα, µεταξύ της Ε13 και της Ε14 (Olson και Seiger, 1972 Specht και συν., 1981). Στον LC δεν παρατηρείται χωρικός διαχωρισµός των νευρώνων που προβάλλουν στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου (Lindvall και Björklund, 1983), ίσως, όµως υπάρχει «χρονοαρχιτεκτονική» διαίρεση του πυρήνα. Πράγµατι, οι Steindle και Trosko (1989), συνδυάζοντας τη µέθοδο της αυτοραδιογραφίας µε [ 3 Η]θυµιδίνη και τη µέθοδο της υπεροξειδάσης, έδειξαν ότι µόνο οι νευρώνες που γεννήθηκαν πρώτοι στον LC, και που, ενδεχοµένως, είναι αυτοί µε τους µακρύτερους νευράξονες, προβάλλουν στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων. Η απόσταση που χωρίζει τον LC από τον φλοιό είναι µεγάλη, εντούτοις οι νοραδρενεργικές ίνες φθάνουν στον φλοιό πολύ νωρίς. 26

Συγκεκριµένα, την Ε17 δύο οµάδες νοραδρενεργικών ινών, η πρώτη στην επιχείλια και η δεύτερη στη διάµεση ζώνη, γίνονται ήδη ορατές στον µετωπιαίο φλοιό. Οι ίνες αυτές συνεχίζουν την πορεία τους προς τα πίσω, παράλληλα προς την επιφάνεια του φλοιού και κατά µήκος του προσθιοπίσθιου άξονα (Levitt και Moore, 1979 Schlumpf και συν., 1980 Verney και συν., 1984) και καταλήγουν στη φλοιική πλάκα, ενώ κατά τη γέννηση έχουν ήδη διανεµηθεί σε όλες τις περιοχές και τις στιβάδες του φλοιού (Levitt και Moore, 1979 Molliver, 1982 Verney και συν., 1984 Parnavelas και συν., 1988). Οι Lidov και συν. (1978) και οι Levitt και Moore (1979), χρησιµοποιώντας τη µέθοδο του ανοσοφθορισµού, παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια της πρώτης µεταγεννητικής εβδοµάδας οι νοραδρενεργικές ίνες εξαπλώνονται σε όλες τις στιβάδες του φλοιού και ότι προς το τέλος της εµφανίζουν την τοπογραφική κατανοµή και πυκνότητα που παρατηρούνται στον ενήλικο επίµυ. Αντίθετα µε την ταχεία ανάπτυξη των νοραδρενεργικών ινών, η συγκέντρωση τόσο του βιοσυνθετικού ενζύµου της ΝΑ όσο και του ίδιου του νευροδιαβιβαστή στον φλοιό φθάνει στο επίπεδο του ενήλικου επίµυος µόνο κατά το τέλος του δεύτερου µήνα. Έχει βρεθεί, όµως, ότι το επίπεδο της ενδογενούς ΝΑ εµφανίζεται πολύ υψηλό κατά τις τρεις πρώτες µέρες µετά τη γέννηση και µειώνεται σηµαντικά τη Μ4. Η αύξηση αυτή των πρώτων ηµερών ίσως οφείλεται σε πρόσληψη ΝΑ, που διαπερνά τον µη αναπτυγµένο αιµατοεγκεφαλικό φραγµό (Levitt και Moore, 1979). Σε ό,τι αφορά την ανάπτυξη των υπερµικροσκοπικών χαρακτηριστικών του νοραδρενεργικού συστήµατος στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων υπάρχουν ελάχιστα δεδοµένα. Στον νεογέννητο επίµυ, ύστερα από συστηµατική χορήγηση 5- υδροξυντοπαµίνης (5- OHDA), που διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και επισηµαίνει τις διογκώσεις των µονοαµινεργικών ινών, παρατηρήθηκε ότι η πλειονότητα των σεσηµασµένων διογκώσεων σχηµατίζει συνάψεις (Molliver και Kristt, 27

1975). Οι Zecevic και Molliver (1978), µετά από πειραµατικές βλάβες στη ραχιαία νοραδρενεργική δεσµίδα στα πρώτα στάδια της µεταγεννητικής ανάπτυξης, διαπίστωσαν ότι οι συνάψεις αυτές είναι νοραδρενεργικές. 5.1.3. Αδρενεργικοί υποδοχείς Η δράση των νευροδιαβιβαστών εξαρτάται από τον τύπο και την κατανοµή των υποδοχέων, οι οποίοι αναγνωρίζουν τους νευροδιαβιβαστές και τους δεσµεύουν. Συγκεκριµένα, η ΝΑ δρα στους στόχους της µέσω υποδοχέων που ελέγχουν έµµεσα τους διαύλους ιόντων. Οι υποδοχείς αυτοί είναι διαµεµβρανικές πρωτεΐνες που συνδέονται µε δεύτερους αγγελιαφόρους και τροποποιούν ενδοκυτταρικούς µηχανισµούς µεταγωγής σήµατος. Αρχικά αναγνωρίστηκαν δύο τύποι αδρενεργικών υποδοχέων, οι α και β και στη συνέχεια οι τύποι αυτοί υποδιαιρέθηκαν, µε φαρµακολογικά και λειτουργικά κριτήρια, στους υποδοχείς α 1 και α 2 και β 1 και β 2 (Palacios και Wamsley, 1984). Στον φλοιό των εγκεφαλικών ηµισφαιρίων υπάρχουν όλοι αυτοί οι τύποι των αδρενεργικών υποδοχέων, η ακριβής τους, όµως, θέση είναι διαφορετική. Οι υποδοχείς αυτοί εντοπίζονται σε συναπτικές και εξωσυναπτικές θέσεις των νευρώνων καθώς και σε νευρογλοιακά κύτταρα. Οι α 1 είναι µετασυναπτικοί ενώ οι α 2 είναι προσυναπτικοί και µετασυναπτικοί υποδοχείς. Οι προσυναπτικοί υποδοχείς α 2 ρυθµίζουν τα επίπεδα της ΝΑ αναστέλλοντας την έκκρισή της (Nakamura και συν., 1981). Από τους υποδοχείς β, οι β 1 είναι οι περισσότεροι και συµµετέχουν ενεργότερα στη λειτουργία των νευρώνων (για αναφορές βλ. Parnavelas και συν., 1988). Οι υποδοχείς β 2 παρατηρούνται συχνά σε αστροκυτταρικές αποφυάδες (Αoki, 1991) και ελέγχουν τη λειτουργία των νευρογλοιακών κυττάρων (Fujita και συν., 1998). Έχει παρατηρηθεί, επίσης, ότι ενώ η συγκέντρωση της ΝΑ µειώνεται από τις πρόσθιες προς τις οπίσθιες περιοχές του φλοιού (Palkovits και συν., 1979 Doucet και συν., 1987, 28