Δ. ΠΕΚΤΑΣΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

ΝΕΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΙΣ ΗΠΑ 2016

ΘΑΝΑΤΟΙ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΣΤΙΣ ΗΠΑ-2016

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) είναι η 3η συχνότερη κακοήθεια και η 3η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο σε άνδρες και γυναίκες Ο δια βίου κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ είναι περίπου 5.5% Το 2015 παγκοσμίως καταγράφηκαν 1.023.152 νέες περιπτώσεις και 528.978 θάνατοι Το 2016, στις ΗΠΑ αναμένονται 134.490 νέες περιπτώσεις καρκίνου παχέος εντέρου και 49.190 θάνατοι

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Στη Μ. Βρετανία η επίπτωση είναι 50-60/100.000 κατοίκους που ισοδυναμεί με 30.000 νέες περιπτώσεις ετησίως Τα τελευταία 25 χρόνια, η συχνότητα και θνησιμότητα του ΚΠΕ έχει μειωθεί γύρω στο 20-25%, λόγω Πρωϊμότερης διάγνωσης Καλύτερων θεραπειών

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του ΚΠΕ φαίνεται ότι παίζουν: Περιβαλλοντικοί παράγοντες Διαιτητικοί παράγοντες Αδενωματώδεις πολύποδες Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

ΤΡΟΠΟΣ ΖΩΗΣ Αύξηση κινδύνου σχετίζεται με: Μειωμένη φυσική δραστηριότητα Μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ συγχρόνως με δίαιτα πτωχή σε φυλλικό οξύ 2-5 φορές τον κίνδυνο (το αλκοόλ δρα ανταγωνιστικά στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος) Κάπνισμα > 20 πακέτα/έτος συνδυάζεται με κίνδυνο ανάπτυξης μεγάλων αδενωμάτων και κάπνισμα > 35 πακέτα/έτος με κίνδυνο ανάπτυξης ΚΠΕ Η παχυσαρκία και η αυξημένη λήψη θερμίδων αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΚΠΕ

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ-ΤΡΟΠΟΣ ΖΩΗΣ Μείωση κινδύνου σχετίζεται με: Κατανάλωση φρούτων, λαχανικών και δημητριακών Δίαιτα πλούσια σε φυτικές ίνες και λυκοπένιο Δίαιτα υψηλή σε ασβέστιο ( 14%) Χρήση ασπιρίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων Οι στατίνες: σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης αδενωμάτων και καρκίνου στο δεξιό κόλον

ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΝΟΣΟΙ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Οι φλεγμονώδεις νόσοι Ελκώδης κολίτιδα Νόσος Crohn Ευθύνονται για την ανάπτυξη ΚΠΕ σε ποσοστό >10%

ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΝΟΣΟΙ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Ελκώδης κολίτιδα: Σημασία έχει η έκταση και η διάρκεια της νόσου Ασθενείς με πανκολίτιδα έχουν 5-15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΚΠΕ, ενώ 3πλασιο κίνδυνο έχουν οι ασθενείς με κολίτιδα του αριστερού κόλου Ασθενείς με εκτεταμένη κολίτιδα και διάρκεια νόσου > 8 χρόνια: Προτείνεται κάθε χρόνο κολονοσκόπηση και λήψη πολλών βιοψιών από όλα τα τμήματα του φλεγμαίνοντος εντέρου Από πολλούς προτείνεται η ολική κολεκτομή μετά από ανεύρεση επιθηλιακής δυσπλασίας, ακόμη και χαμηλού βαθμού

ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΝΟΣΟΙ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Ασθενείς με νόσο του Crohn: 4-7 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος από το γενικό πληθυσμό ανάπτυξης ΚΠΕ Ο κίνδυνος είναι μικρότερος από ότι στην ελκώδη κολίτιδα Σημασία έχουν: η διάρκεια της νόσου η παρουσία συριγγίων

ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΔΕΝΩΜΑΤΟΣ Η ΚΠΕ Πιστεύεται ότι όλοι σχεδόν οι ΚΠΕ αναπτύσσονται σε έδαφος προϋπάρχοντος αδενώματος Προηγούμενο ιστορικό κολο-ορθικής νεοπλασίας (αδένωμα η καρκίνος): μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης μετάχρονου ΚΠΕ Σημαντικά στοιχεία των αδενωμάτων είναι: Το μέγεθος τους (>1cm) Ο αριθμός τους Η ιστοπαθολογία των λαχνών Η σοβαρού βαθμού δυσπλασία

ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΔΕΝΩΜΑΤΟΣ Η ΚΠΕ Τα μικρά σωληνώδη αδενώματα φαίνεται ότι αυξάνουν σε μέγεθος πολύ αργά και σπανιότατα εξελίσσονται σε καρκίνο Ο κίνδυνος εμφανίζεται σε ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών, αυξάνει πολύ στην ηλικία των 50-65 ετών και κορυφώνεται στην ηλικία των 75 ετών Οι ασθενείς με ΚΠΕ έχουν αυξημένο κίνδυνο να έχουν δεύτερο σύγχρονο καρκίνο ΚΠΕ (2-6%) η να αναπτύξουν στο μέλλον μετάχρονο ΚΠΕ 6% και μετάχρονο αδένωμα 25%

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (ΟΑΠ) Σύνδρομο Gardner Σύνδρομο Turcot Κληρονομικός μη πολυποδιασικός ΚΠΕ (HNPCC-ΚΜΠ-ΚΠΕ) Νεανική πολυποδίαση Σύνδρομο Peutz-Jeghers

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ (ΟΑΠ-FAP) Είναι διάχυτη νόσος και αφορά σε όλο το παχύ έντερο (έως και αρκετές χιλιάδες πολύποδες) Κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα Ο ΚΠΕ αναπτύσσεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ΟΑΠ έως την ηλικία των 40 ετών (συχνότητα ΚΠΕ: 7% μέχρι τα 20 έτη, 50% μέχρι τα 40 έτη, 90% μέχρι τα 45 έτη) Λόγω της σημαντικής αύξησης της επίπτωσης καρκίνου σε αυτούς τους ασθενείς, στην 3η δεκαετία της ζωής τους, συνιστάται προφυλακτική πρωκτοκολεκτομή στη 2η δεκαετία της ζωής

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΜΗ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΙΚΟΣ ΚΠΕ (HNPCC-ΚΜΠ-ΚΠΕ) Κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και Οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA (hmsh2, το hmsh6, το hmlh1, το hmlh3, το hpms1, το hpms2) Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ κατά τη διάρκεια της ζωής είναι περίπου 80% Η μέση ηλικία ανάπτυξης είναι τα 45 έτη και τα 2/3 των όγκων αναπτύσσονται στο εγγύς κόλον [(Δ) Κόλον)] σε αντίθεση με το σποραδικό ΚΠΕ

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Μακροσκοπικά ο ΚΠΕ διακρίνεται κυρίως σε τρεις τύπους: τον ανθοκραμβοειδή [(Δ) κόλον)] το διηθητικό δακτυλιοειδή [(Α) κόλον)] τον ελκωτικό [(Α) κόλον)]

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Περίπου 65-75% των καρκίνων εντοπίζονται στο αριστερό κόλον (κατιόν, σιγμοειδές, ορθό) 10-15% στο εγκάρσιο 15-20% στο ανιόν και το τυφλό Σε 6% των ασθενών μπορεί να υπάρχουν 2 η περισσότεροι καρκίνοι στο παχύ έντερο Ο διηθητικός τύπος μπορεί να προκαλέσει στένωση του αυλού η διάτρηση

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Εξαρτάται από το μέγεθος και την εντόπιση του όγκου, καθώς και την παρουσία μεταστάσεων Τα κυριότερα συμπτώματα είναι η αναιμία, η αιμορραγία από το ορθό, η αιματηρή πρόσμειξη κοπράνων και η αλλαγή των συνηθειών του εντέρου (διάρροια η δυσκοιλιότητα η/και εναλλαγή διάρροιας/δυσκοιλιότητας) Ασθενείς με καρκίνο στο δεξιό κόλον μπορεί να προβάλλουν με συμπτώματα υπόχρωμης μικροκυτταρικής αναιμίας (εύκολη κόπωση, δύσπνοια, στηθάγχη), λόγω χρόνιας λανθάνουσας-μικροσκοπικής αιμορραγίας

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Μπορεί να υπάρχουν συμπτώματα από τις μεταστάσεις Ασκίτης, περιτοναϊκές εμφυτεύσεις Αποφρακτικά φαινόμενα λεπτού η παχέος εντέρου Άλγος δεξιού υποχόνδριου λόγω διήθησης η διάτασης της κάψας του ήπατος Ανορεξία, απώλεια βάρους, καχεξία Πυρετό η ίκτερο λόγω ηπατικών μεταστάσεων Κυστικές διαταραχές Αιμορραγία από τον κόλπο η άλγος στο περίνεο και την ιερή χώρα λόγω εξάπλωσης της νόσου στην πύελο)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η διάγνωση τίθεται από το ιστορικό, την κλινική εξέταση, τις εργαστηριακές εξετάσεις και τις απεικονιστικές μεθόδους Αναιμία (υπόχρωμη, μικροκυτταρική) λόγω απώλειας αίματος Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της γgt σε περιπτώσεις ηπατικών μεταστάσεων Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA): είναι δείκτης με χαμηλή ευαισθησία, ειδικότητα και προγνωστική αξία. Τα επίπεδα του CEA είναι χρήσιμα στην παρακολούθηση της νόσου και στην πρώιμη ανίχνευση της υποτροπής Ανίχνευση αιμοσφαιρίνης στα κόπρανα (Faecal occult blood test- FOBT): Ο ασθενής συλλέγει 2 δείγματα κοπράνων, ενώ πριν το test- FOBT συνιστάται ειδική δίαιτα χωρίς κόκκινο κρέας, ασπιρίνη η μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και λαχανικά (μπρόκολο, ραπανάκια)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Ορθοσιγμοειδοσκόπηση Κολονοσκόπηση: επιτρέπει την αποκάλυψη μικρών νεοπλασμάτων, τη λήψη βιοψίας από ύποπτη μάζα στο έντερο η την αφαίρεση αδενωμάτων Βαριούχος υποκλυσμός, κατά προτίμηση διπλής σκιαγράφησης με εμφύσηση αέρα (η μόνη αδυναμία η λήψη βιοψίας) Εικονική κολονοσκόπηση: στηρίζεται στην απεικόνιση του αυλού του παχέος εντέρου με αξονική η μαγνητική τομογραφία μετά από ανασύνθεση των εικόνων με ειδικά προγράμματα λογισμικού

Υπερηχογράφημα ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Αξονική τομογραφία Μαγνητική Τομογραφία Παραμετρική μαγνητική τομογραφία και διορθικό υπερηχογράφημα Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET CT SCAN)

ΔΕΞΙΟ ΚΟΛΟΝ (ΧΕΙΡΟΤΕΡΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ) Πιο συχνό στις γυναίκες Συχνή η μικροδορυφορική αστάθεια Συχνότερα μετάλλαξη του BRAF MAPK σηματοδότηση, Μεταλλαξιογόνοι μεταβολίτες του CYP450 HNPCC ΑΡΙΣΤΕΡΟ ΚΟΛΟΝ Συχνότερο στους άνδρες Χρωμοσωματική αστάθεια APC, K-ras, DCC, μεταλλάξεις του p53 Σηματοδότηση του EGFR, σηματοδότηση Wnt HER1, HER2 ενίσχυση FAP

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χειρουργική: Εκτομή του προσβληθέντος τμήματος του παχέος εντέρου και τελικοτελική αναστόμωση Δεξιά κολεκτομή: ενδείκνυται σε ασθενείς με καρκινώματα του τυφλού, ανιόντος και ηπατικής καμπής Αριστερή ημικολεκτομή: ενδείκνυται σε καρκινώματα που εντοπίζονται στο περιφερικό εγκάρσιο κόλον, τη σπληνική καμπή και το κατιόν κόλον

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χειρουργική θεραπεία της απόφραξης: Εντόπιση στο δεξιό κόλον: περιλαμβάνει την τυπική δεξιά κολεκτομή με ειλεοεγκαρσία αναστόμωση Εντόπιση στο άνω τριτημόριο του ορθού: εκτελείται χαμηλή πρόσθια εκτομή Σε καρκινώματα που απέχουν 2cm από το δακτύλιο: εκτελείται κοιλιοπερινεϊκή εκτομή και μόνιμη κολοστομία Η ολική εκτομή του μεσοορθού είναι πολύ σημαντική γιατί μειώνει το ποσοστό υποτροπής και αυξάνει την επιβίωση στον καρκίνο του ορθού

Advances in the Treatment of Colorectal Cancer 2000 2005 2008 2012 2014? Targeted therapies 5-FU Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab Panitumumab Ziv-aflibercept KRAS Regorafanib

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΣΙΜΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Upfront resectable (10%) Sufficient remnant liver (30% of healthy liver volume) Possibility of upfront R0 resection ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΚΤΟΜΗ + ΠΕΡΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ή ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

> 70%: Relapse approx. 30%: Cure Tomlinson et al., J Clin Oncol 2007

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΡΙΑΚΑ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Στην οριακά μη χειρουργήσιμη νόσο (κυρίως σε ήπαρ ή/και πνεύμονες), χρησιμοποιούμε χημειοθεραπεία με σκοπό: α) Να μετατρέψει την ανεγχείρητη νόσο σε χειρουργήσιμη, αυξάνοντας έτσι το ποσοστό των ασθενών που θα υποβληθούν σε R0 μεταστασεκτομή. Borderline resectable (20%) Requirement of tumour downsizing to achieve resectability Invasion or contact of metastases with preservable vascular structures β) Να ελαττώσει το ποσοστό των υποτροπών μετά τις μεταστασεκτομές αυξάνοντας έτσι τις μακροχρόνιες επιβιώσεις.

Survival (%) Survival after liver resection of colorectal metastases Paul Brousse Hospital - 473 patients (Apr. 88 - Jul. 99) 100 80 60 91% Resectable: 335 Initially non resectable: 138 No surgery 66% p=0.01 48% 40 52% 30% 20 33% 23% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644 658

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΗΣ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Στην περίπτωση αυτή σκοπός της θεραπείας είναι η αύξηση της επιβίωσης με τη μικρότερη δυνατή τοξικότητα Ετσι μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μονοθεραπεία ή διπλέττες φαρμάκων με ή χωρίς βιολογικό στοχευτικό παράγοντα, γνωρίζοντας ότι η επιβίωση αυξάνει όταν χρησιμοποιηθούν διαδοχικά όλα τα διαθέσιμα φάρμακα Unresectable (70%) Multiple disease sites All liver segments infiltrated by metastases Poor patient performance status

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 1 ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΗ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ

1ST LINE TREATMENT IMPACTS PATIENT OUTCOMES Parameter* 1st line 2nd line Later lines Response rate 38 64% 1,2 10 35% 5,6 1 13% 8,9 Progressionfree survival 8 11 months 3,4 4 7 months 5,7 2 3 months 8,10 *Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials) Conclusion: 1st line therapy is a critical determinant of overall survival 1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103 2114; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013 2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535 1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335 2342; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706 4713; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539 1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303 312; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757 1765; 10. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626 1634

SUMMARY: GOOD PS PATIENTS In previously untreated patients, oxaliplatin-based regimens are equivalent to irinotecan-based regimens FOLFOX XELOX FOLFIRI XELIRI FOLFOXIRI

PHASE III TRIAL OF FOLFOXIRI VS FOLFIRI AS FIRST- LINE THERAPY OF ADVANCED CRC FOLFIRI (n = 122) FOLFOXIRI (n = 122) P Value RR, % 34 60 <.0001 CR + PR + SD, % 68 81 R0 resection (all patients), % 6 15.033 R0 resection (liver limited), % 12 36.017 PFS, mos 6.9 9.8.0006 OS, mos 16.7 22.6.032 Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.

Η προσθήκη των Αnti-VEGF και Anti-EGFR μονοκλωνικών αντισωμάτων στη χημειοθεραπεία αυξάνει τα ποσοστά ανταπόκρισης, το χρόνο μέχρι την επιδείνωση της νόσου καθώς και τη συνολική επιβίωση των ασθενών Τα Αnti-VEGF μονοκλωνικά αντισώματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε όλους τους ασθενείς, ενώ τα Anti-EGFR μόνον σε ασθενείς με φυσιολογικό Ras

FIRST-LINE CHEMOTHERAPY ± BEVACIZUMAB IN MCRC: EFFICACY Author Comparative Regimens PFS, Mos HR (P Value) OS, Mos HR (P Value) Hurwitz [1] IFL/Bev vs IFL 10.6 vs 6.2 0.54 (<.001) 20.3 vs 15.6 0.66 (<.001) Saltz [2] FOLFOX4/XELOX/Bev vs FOLFOX4/XELOX 9.4 vs 8.0 0.83 (.0023) 21.3 vs 19.9 0.89 (.077) Bendell [3] FOLFOX/Bev vs FOLFIRI/Bev 9.7 vs 9.3 NR 23.5 vs 26.3 NR Loupakis [4] FOLFIRI/Bev vs FOLFOXIRI/Bev 9.7 vs 12.2 0.73 (.0012) NR NR 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. 3. Bendell JC, et al. ASCO GI 2011. Abstract 480. 4.Loupakis, et al. 14 th World Congress on Gastr.Cancer,2013(abstr.)

EGFR-TARGETED AGENTS AS FIRST-LINE THERAPY IN KRAS WT MCRC: EFFICACY Trial Comparative Regimens PFS, Mos HR (P Value) OS, Mos HR (P Value) CRYSTAL [1] FOLFIRI/Cetux vs FOLFIRI 9.9 vs 8.4 0.696 (.0012) 23.5 vs 20.0 0.796 (.0093) COIN [2] FOLFOX/XELOX/Cetux vs FOLFOX/XELOX 8.6 vs 8.6 0.96 (.60) 17.0 vs 17.9 1.04 (.67) OPUS [3] FOLFOX4/Cetux vs FOLFOX4 8.3 vs 7.2 0.567 (.0064) 22.8 vs 18.5 0.855.3854 PRIME [4] FOLFOX4/Pmab vs FOLFOX4 9.6 vs 8.0 0.80 (.02) 23.9 vs 19.7 0.83 (.072) 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019. 2. Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377:2103-2114. 3. Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009. 4. Douillard JY, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΑNTI-VEGF ΚΑΙ ANTI-EGFR ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία τα Anti-EGFR αντισώματα φαίνεται να υπερτερούν των Αnti-VEGF σαν 1 ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με φυσιολογικό Ras (μη μεταλλαγμένο), όσον αφορά τα ποσοστά ανταπόκρισης, το βάθος και την ταχύτητα των ανταποκρίσεων και ίσως και τη συνολική επιβίωση Οι Anti-EGFR παράγοντες προτιμώνται σε ασθενείς με φυσιολογικό Ras, ιδιαίτερα όταν επιδιώκεται μεγάλη και ταχεία ανταπόκριση των ηπατικών κυρίως μεταστάσεων, προκειμένου να υποβληθούν σε μεταστασεκτομή Στους ασθενείς με μεταλλαγμένο Ras μπορεί να χορηγηθεί Anti-VEGF αντίσωμα

ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΗ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΟ RAS Ασθενείς με καρκίνο του (Α) κόλου έχουν καλύτερη πρόγνωση από ότι ασθενείς με καρκίνο του (Δ) κόλου Προσθέτοντας CETUXIMAB στην 1 ης γραμμής ΧΜΘ με FOLFIRI ωφελούνται πολύ οι ασθενείς με καρκίνο του (Α) κόλου Ασθενείς με καρκίνο του (Δ) κόλου ωφελούνται λιγότερο από την προσθήκη CETUXIMAB στο FOLFIRI σε σύγκριση με τους ασθενείς του (Α) κόλου

ESMO CONSENSUS-RECΟMMENDATIOΝS Goal/Condition Molecular Preferred 1stline regimen Cytoreduction All WT Doublet plus EGFR (FOLFOXIRI plus BEV) RAS mutant BRAF mutant Doublet or triplet + BEV FOLFOXIRI + BEV Disease stabilization All WT Doublet plus EGFR or Doublet plus BEV Frail or chosen sequential treatment RAS mutant BRAF mutant No BRAF Doublet plus BEV FOLFOXIRI +/- BEV Cape or 5-FU + BEV

(Δ) ΚΟΛΟΝ-ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Πιο συχνό στις γυναίκες Συχνή η μικροδορυφορική αστάθεια Συχνότερα μετάλλαξη του BRAF (Α) ΚΟΛΟΝ-ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Συχνότερο στους άνδρες Χρωμοσωματική αστάθεια APC, K-ras, DCC, μεταλλάξεις του p53 MAPK σηματοδότηση Μεταλλαξιογόνοι μεταβολίτες του CYP450 HNPCC Διαφορετική εμβρυολογική προέλευση Χειρότερη πρόγνωση Σηματοδότηση του EGFR, σηματοδότηση Wnt HER1, HER2 ενίσχυση FAP Διαφορετική εμβρυολογική προέλευση Καλύτερη πρόγνωση

LEFT SIDED TUMORS-RECΟMMENDATIOΝS Goal/Condition Molecular Preferred 1stline regimen Cytoreduction All WT Doublet plus EGFR FOLFOXIRI plus BEV RAS mutant BRAF mutant Doublet or triplet + BEV FOLFOXIRI + BEV Disease stabilization All WT Doublet plus EGFR or Doublet plus BEV Frail or chosen sequential treatment RAS mutant BRAF mutant No BRAF Doublet plus BEV FOLFOXIRI +/- BEV Cape or 5-FU + BEV

RIGHT SIDED TUMORS-RECΟMMENDATIOΝS Goal/Condition Molecular Preferred 1stline regimen Cytoreduction All WT Doublet plus EGFR FOLFOXIRI plus BEV RAS mutant BRAF mutant Doublet or triplet + BEV FOLFOXIRI + BEV Disease stabilization All WT Doublet plus EGFR or Doublet plus BEV Frail or chosen sequential treatment RAS mutant BRAF mutant No BRAF Doublet plus BEV FOLFOXIRI +/- BEV Cape or 5-FU + BEV

RIGHT SIDED TUMORS-RECΟMMENDATIOΝS Goal/Condition Molecular Preferred 1stline regimen Cytoreduction All WT Left: Doublet plus EGFR Right: FOLFOXIRI plus BEV RAS mutant BRAF mutant FOLFOXIRI plus BEV FOLFOXIRI + BEV Disease stabilization All WT Left: Doublet plus EGFR Right: FOLFOXIRI (Doublet) + BEV Frail or chosen sequential treatment RAS mutant BRAF mutant No BRAF FOLFOXIRI (Doublet) + BEV FOLFOXIRI (Doublet) + BEV Cape or 5-FU + BEV

COLON CANCER SIDENESS-PROGNOSIS Οι διαφορές (Δ)-(Α) κόλου αντανακλούν διαφορές στην επιδημιολογία, αιτιολογικούς παράγοντες, παθογένεση, μοριακές αλλαγές, εμβρυολογία, κλινική εικόνα και την έκβαση Τα (Δ) κόλον έχει χειρότερη πρόγνωση για τα στάδια ΙΙΙΒ και IV, αλλά η πρόγνωση είναι παρόμοια σε ασθενείς σταδίων Ι-ΙΙΙΒ Όγκοι με μεταλλαγμένο BRAF κατανέμονται άνισα μεταξύ των 2 πλευρών [(Δ) κόλον 30% έναντι 2% στο (Α) κόλον) MSI είναι πιο συχνό στο (Δ) κόλον σε ασθενείς σταδίου ΙΙ (18% έναντι 3%) έχοντας καλύτερη πρόγνωση στους ασθενείς αυτούς Ασθενείς με μεταστατικό MSI (+) καρκίνο παχέος δεν απαντούν στη ΧΜΘ και η πρόγνωση τους είναι πτωχή

COLON CANCER SIDENESS-RAS WT Ασθενείς με όγκους στο (Α) κόλον ωφελούνται σημαντικά από ANTI-EGFR θεραπείες Ασθενείς με όγκους στο (Δ) κόλον ωφελούνται πολύ λίγο η καθόλου με ANTI-EGFR θεραπείες Το BEVACIZUMAB ωφελεί ασθενείς με όγκους στο (Δ) κόλον

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Η κλινική συμπεριφορά και οι μοριακές αλλαγές δείχνουν σημαντικές διαφορές μεταξύ (Δ) και (Α) κόλου, αλλά δεν είναι μόνο αυτή η πολυπλοκότητα Προγνωστική επίδραση: (Δ) κόλον χειρότερο από (Α) κόλον (OS, PFS, ORR) Προβλεπτική επίδραση: ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ PFS: CT or CT+BEV > CT+ EGFR PFS: CT+ EGFR > CT or CT+BEV RIGHT OS: CT or CT+BEV > CT+ EGFR LEFT OS:CT+ EGFR > CT or CT+BEV ORR:CT+ EGFR > CT or CT+BEV ORR:OS:CT+ EGFR > CT or CT+BEV

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Η καρκινογένεση στο παχύ έντερο είναι αποτέλεσμα συσσώρευσης πολλαπλών γενετικών μεταλλάξεων που προέρχονται κυρίως από 2 οδούς: την οδό καταστολής του όγκου και χρωμοσωμιακής αστάθειας, τη μικροδορυφορική αστάθεια

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Διαταραχές καταστολής του όγκου και χρωμοσωμική αστάθεια: Περιλαμβάνει μεταλλάξεις η απαλείψεις τμημάτων των χρωμοσωμάτων με απώλεια της ετεροζυγωτίας (LOH) και απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων με αποτέλεσμα εκτροπή των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων του παχέος εντέρου υπερπλαστικό επιθήλιο Οι ίδιες γενετικές βλάβες, αλλά και διαταραχές της μεθυλίωσης του DNA ευθύνονται για τη μετατροπή του υπερπλαστικού επιθηλίου σε αδένωμα που αποτελεί το πρώτο στάδιο νεοπλασματικής εκτροπής

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Ακολούθως μεταλλάξεις στα γονίδια k-ras και DCC ευθύνονται για: την αύξηση του μεγέθους την επιδείνωση της ιστολογίας του αδενώματος την εμφάνιση δυσπλασίας και τέλος μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου k-ras για την καρκινωματώδη εξαλλαγή

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Λάθη σε μία η περισσότερες πρωτεΐνες έχει ως αποτέλεσμα μικροδορυφορική αστάθεια και χαρακτηριστικό κλινικό φαινότυπο, που περιλαμβάνει: πρώιμη ανάπτυξη ΚΠΕ (συνήθως πριν από την ηλικία των 50 χρόνων), κυρίως στο εγγύς κόλον την εμφάνιση λαχνωτού αδενώματος, υψηλής κακοήθειας άλλους όγκους εκτός του εντέρου: ενδομητρίου, ωοθηκών, παγκρέατος, ουρητήρα, νεφρικής πυέλου

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ Μακροσκοπικά ο ΚΠΕ διακρίνεται κυρίως σε τρεις τύπους: τον ανθοκραμβοειδή [(Δ) κόλον)] το διηθητικό δακτυλιοειδή [(Α) κόλον)] τον ελκωτικό [(Α) κόλον)]

ΤΡΟΠΟΣ ΖΩΗΣ Προστατευτική δράση Δίαιτα πλούσια σε φυτικές ίνες (ασκείται είτε διαλύοντας η δεσμεύοντας καρκινογόνες ουσίες στον αυλό του εντέρου, είτε τροποποιώντας τη μικροβιακή χλωρίδα, είτε προκαλώντας όξινο περιβάλλον στον εντερικό αυλό με το σχηματισμό λιπαρών οξέων μικρών αλύσεων) Δίαιτα πλούσια σε φυλλικό οξύ και μεθειονίνη: κίνδυνο 13% τον Κατανάλωση φρούτων, λαχανικών (κυρίως μαρούλι, σέλινο) και δημητριακών: έχουν βρεθεί φυσικές αντικαρκινικές ουσίες (ινδόλες, θειαιθέρες, ρετινοειδή)

Προστατευτική δράση ΤΡΟΠΟΣ ΖΩΗΣ Η λήψη ασβεστίου ελαττώνει κατά 14% τον κίνδυνο ανάπτυξης ΚΠΕ λόγω της ικανότητας του να συνδέεται με τα λιπαρά οξέα και δευτερευόντως με τα χολικά οξέα με αποτέλεσμα να μειώνεται η τοξικότητα στους βλεννογόνους Επίσης ελαττώνει άμεσα τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του βλεννογόνου του εντέρου Η βιταμίνη D ασκεί προστατευτική δράση και μειώνει την ανάπτυξη του ΚΠΕ Η ασπιρίνη, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (αναστολείς COX- 2) και πιθανόν οι στατίνες φαίνεται ότι σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης αδενωμάτων και καρκίνου του δεξιού κόλου

ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΝΟΣΟΙ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Ασθενείς με νόσο του Crohn: 4-7 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος από το γενικό πληθυσμό ανάπτυξης ΚΠΕ Ο κίνδυνος είναι μικρότερος από ότι στην ελκώδη κολίτιδα Σημασία έχουν η διάρκεια της νόσου και η παρουσία συριγγίων που επικοινωνούν με το παχύ έντερο

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ-ΤΡΟΠΟΣ ΖΩΗΣ Μείωση κινδύνου σχετίζεται με: Κατανάλωση αντι-οξειδωτικών βιταμινών Κατανάλωση φρούτων, λαχανικών και δημητριακών Χρήση ασπιρίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων Δίαιτα υψηλή σε ασβέστιο ( 14%) Δίαιτα πλούσια σε φυτικές ίνες Οι στατίνες φαίνεται ότι σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης αδενωμάτων και καρκίνου του δεξιού κόλου

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ (ΟΑΠ) Είναι διάχυτη νόσος και αφορά σε όλο το παχύ έντερο (έως και αρκετές χιλιάδες πολύποδες) Πρόκειται για αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα: Σχετίζεται με απάλειψη του γονίδιου της αδενωματώδους πολυποδίασης του παχέος εντέρου (APC) και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 5q21 Ο ΚΠΕ αναπτύσσεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ΟΑΠ έως την ηλικία των 40 ετών (συχνότητα ΚΠΕ: 7% στα 20 έτη, 50% στα 40 έτη, 90% στα 45 έτη) Λόγω της σημαντικής αύξησης της επίπτωσης καρκίνου σε αυτούς τους ασθενείς στην 3η δεκαετία της ζωής τους, συνιστάται προφυλακτική πρωκτοκολεκτομή στη 2η δεκαετία της ζωής

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Μεγάλη έμφαση έχει δοθεί στη μελέτη ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων Το ογκογονίδιο k-ras: έχουν βρεθεί μεταλλάξεις που φθάνουν στο 47% στους μεγάλους πολύποδες και στο 58% στον ΚΠΕ Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια βρίσκονται στα χρωμοσώματα 5q και 17q Περισσότερο έχουν μελετηθεί το MCC (Mutated in Colon Cancer), το APC (Adenomatous Polyposis Coli), το DCC (Deleted in Colon Cancer) και το p53

ΙΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΝΟΣΟΙ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ Περίπου 1% των ασθενών με ΚΠΕ έχουν ιστορικό φλεγμονώδους νόσου του εντέρου Οι φλεγμονώδεις νόσοι Ελκώδης κολίτιδα Νόσος Crohn Ευθύνονται για την ανάπτυξη ΚΠΕ σε ποσοστό >10%

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Μεγάλη έμφαση έχει δοθεί στη μελέτη ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων Το ογκογονίδιο k-ras: έχουν βρεθεί μεταλλάξεις που φθάνουν στο 47% στους μεγάλους πολύποδες και στο 58% στον ΚΠΕ Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια βρίσκονται στα χρωμοσώματα 5q και 17q Περισσότερο έχουν μελετηθεί το MCC (Mutated in Colon Cancer), το APC (Adenomatous Polyposis Coli), το DCC (Deleted in Colon Cancer) και το p53

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Όταν ο όγκος εντοπίζεται στο αριστερό κόλον μπορεί να υπάρχει αλλαγή στις συνήθειες του εντέρου, δυσκοιλιότητα και/η διάρροιες και αιματοχεσία, ενώ σπάνια το πρώτο σύμπτωμα είναι αποφρακτικός ειλεός Όγκοι του ορθού και του δακτυλίου προκαλούν αιμορραγία, άλγος περιεδρικό, αποβολή βλέννας, τεινεσμό και αίσθημα ατελούς κενώσεως η δυσκοιλιότητα Η διήθηση γειτονικών οργάνων προκαλεί αιματουρία, αποφρακτική νεφροπάθεια και έντερο κολπικά η έντερο κυστικά συρίγγια Στην περίπτωση διάτρησης του εντέρου προκαλούνται σημεία τοπικής η γενικευμένης περιτονίτιδας